Ondansetron Kern Pharma 2 Mg/Ml Solucion Inyectable Efg
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ondansetrón Kem Pharma 2 mg/ml solución inyectable EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
a 2 mg de ondansetrón
ondansetrón
ondansetrón
Cada ml contiene hidrocloruro de ondansetrón dihidrato equivalente Cada ampolla de polipropileno o de vidrio de 2 ml contiene 4 mg de Cada ampolla de polipropileno o de vidrio de 4 ml contiene 8 mg de
Contiene sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable.
Solución acuosa transparente e incolora.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Adultos:
Ondansetrón está indicado en el control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia, y para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).
Población pediátrica
Ondansetrón está indicado para el control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) en niños mayores de 6 meses, y para la prevención y tratamiento de NVPO en niños mayores a 1 mes.
4.2 Posología y forma de administración
Para inyección intravenosa o intramuscular o para perfusión intravenosa después de su dilución.
Las instrucciones para la dilución del producto antes de su administración se encuentran en la sección 6.6. Los prescriptores que deseen usar ondansetrón para la prevención de las náuseas y vómitos retardados asociados a la quimioterapia y a la radioterapia en adultos, adolescentes o niños deben tener en cuenta la práctica actual y las directrices pertinentes.
La sección siguiente también hace referencia al tratamiento con formas farmacéuticas distintas de la intravenosa o intramuscular.
Quimioterapia y radioterapia
Adultos: El potencial emetógeno del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y combinaciones de los regímenes quimioterápicos y radioterápicos usados. La vía de administración y la dosis de ondansetrón deben ser flexibles, dentro del intervalo de 8-32 mg por día y deben elegirse según se indica más abajo. Las dosis de ondansetrón mayores de 8 mg y hasta 32 mg sólo pueden administrarse por perfusión intravenosa durante un período no inferior a 15 minutos.
Quimioterapia y radioterapia emetógenas: Para pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia o radioterapia, ondansetrón puede administrarse tanto por vía intravenosa como por otras vías. Sin embargo, este producto es sólo para inyección.
La dosis recomendada de ondansetrón es de 8 mg administrados en forma de inyección intravenosa o intramuscular lenta, inmediatamente antes del tratamiento, o en forma de una perfusión de breve duración, durante 15 minutos, seguidas de tratamiento con formas farmacéuticas distintas de la intravenosa o intramuscular. Para proteger frente a la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, se recomienda el tratamiento de hasta 5 días de duración con formas distintas de la intravenosa o intramuscular.
Quimioterapia altamente emetógena: En pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena (por ejemplo, con cisplatino a dosis elevadas), ondansetrón puede administrarse por vía intravenosa o por otras vías distintas; sin embargo, este producto es sólo para inyección.
Se ha demostrado que la eficacia de ondansetrón es la misma en las pautas posológicas siguientes, durante las primeras 24 horas de la quimioterapia:
-Una dosis única de 8 mg mediante inyección intravenosa o intramuscular lenta inmediatamente antes de la quimioterapia.
-Una dosis de 8 mg mediante inyección intravenosa o intramuscular lenta inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida de otras dos dosis intravenosas o intramusculares de 8 mg espaciadas dos horas, o de una perfusión constante de 1 mg/hora durante 24 horas como máximo.
-Una dosis única de 16 mg diluida en 50-100 ml de solución salina u otro fluido para perfusión compatible (ver Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones) y perfundida durante no menos de 15 minutos inmediatamente antes de la quimioterapia. No debe administrarse una dosis mayor de 16 mg debido al aumento del riesgo de prolongación del intervalo QT dosis dependiente (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
La selección de la pauta posológica debe determinarse en función de la severidad del estímulo emetógeno. Puede potenciarse la eficacia de ondansetrón en la quimioterapia altamente emetógena añadiendo una dosis intravenosa única de 20 mg de dexametasona fosfato de sodio, administrada antes de la quimioterapia.
Para proteger contra la emesis retardada o prolongada tras las primeras 24 horas, debe continuarse el tratamiento con ondansetrón oral hasta un máximo de 5 días después de cada ciclo de tratamiento. Después de un ciclo de tratamiento, debe continuarse hasta 5 días el tratamiento con ondansetrón por vías de administración distintas de la intravenosa.
Población pediátrica
NVIQ en niños mayores a 6 meses y adolescentes
La dosis para NVIQ puede calcularse a partir de la superficie corporal (SC) o del peso corporal - ver más abajo. Las dosificaciones basadas en el peso dan lugar a dosis diarias totales más elevadas, comparadas con las dosificaciones basas en la SC (ver secciones 4.4 y 5.1).
Ondansetrón Kern Pharma debe diluirse en dextrosa al 5% o en cloruro de sodio al 0,9%, o en otro líquido para perfusión compatible (ver sección 6.6); la perfusión intravenosa se realizará durante un período no inferior a 15 minutos.
No se dispone de datos de estudios clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón en la prevención de NVIQ retardada o prolongada. Tampoco se dispone de información sobre estudios clínicos controlados con el uso de ondansetrón para la náusea y el vómito inducidos por radioterapia en niños.
Dosificación según la SC
Ondansetrón debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia, como una dosis intravenosa única de 5 mg/m2. La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.
El tratamiento por vía oral puede iniciarse doce horas más tarde y puede continuarse hasta un máximo de 5 días (ver Tabla 1).
La dosis diaria total no debe exceder la dosis en adultos de 32 mg.
Tabla 1: Dosificación basada en la SC para la quimioterapia - Niños de edad >6 meses y adolescentes
|
SC |
Día 1 (ab) |
Días 2-6 (b) |
|
< 0,6 m2 |
5 mg/m2 i.v. más |
2 mg vía oral |
|
2 mg vía oral a las 12 horas |
cada 12 horas | |
|
> 0,6 m2 |
5 mg/m2 i.v. más 4 mg vía oral a las 12 horas |
4 mg vía oral cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg. b La dosis diaria total no debe exceder la dosis en adultos de 32 mg.
La dosis de 2 mg no puede obtenerse con las presentaciones orales de 4 mg ya que éstas no han sido fabricadas para romperse en dos mitades iguales.
Dosificación según el peso corporal
La dosificación basada en el peso da lugar a una dosis diaria total mayor en comparación con la dosificación basada en la SC (secciones 4.4 y 5.1).
Ondansetrón debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia, como una dosis intravenosa única de 0,15 mg/kg. La dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.
Pueden administrarse otras dos dosis intravenosas espaciadas 4 horas. La dosis diaria total no debe exceder la dosis en adultos de 32 mg.
El tratamiento por vía oral puede iniciarse doce horas más tarde y puede continuarse hasta un máximo de 5 días (ver Tabla 2).
Tabla 2: Dosificación basada en el peso corporal para la quimioterapia - Niños de edad >6 meses y adolescentes
|
Peso |
Día 1 (ab) |
Días 2-6 (b) |
|
< 10 kg |
Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg cada 4 horas |
2 mg vía oral cada 12 horas |
|
> 10 kg |
Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg cada 4 horas |
4 mg vía oral cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg. b La dosis diaria total no debe exceder la dosis en adultos de 32 mg.
La dosis de 2 mg no puede obtenerse con las presentaciones orales de 4 mg ya que éstas no han sido fabricadas para romperse en dos mitades iguales.
Pacientes de edad avanzada: Ondansetrón es bien tolerado en pacientes de más de 65 años, sin que se requiera ninguna variación de la dosis, la frecuencia de administración o la vía de administración.
Por favor consulte también “Poblaciones especiales”.
Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO)
Adultos: Para la prevención de los NVPO puede administrarse ondansetrón por vía oral o intravenosa, o por inyección intramuscular.
Puede administrarse una dosis única de 4 mg de ondansetrón mediante inyección intramuscular o intravenosa lenta, en el momento de inducción de la anestesia.
Para el tratamiento de los NVPO establecidos se recomienda administrar una dosis única de 4 mg mediante inyección intramuscular o intravenosa lenta.
Población pediátrica:
NVPO en niños mayores a 1 mes y adolescentes
Para la prevención de los NVPO en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, puede administrarse una dosis única de ondansetrón mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos), a la dosis de 0,1mg/kg hasta un máximo de 4 mg, tanto antes de la inducción de la anestesia como durante o después de la misma.
Para el tratamiento de los NVPO tras la cirugía en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, puede administrarse una dosis única de ondansetrón mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos), a la dosis de 0,1mg/kg hasta un máximo de 4 mg.
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No se dispone de datos suficientes sobre el uso de ondansetrón en el tratamiento de los NVPO en niños menores a 2 años de edad.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada: Hay poca experiencia en el uso de ondansetrón en la prevención y tratamiento de los NVPO en pacientes de edad avanzada; sin embargo, ondansetrón es bien tolerado en pacientes de más de 65 años que reciben quimioterapia.
Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere variar la dosis diaria, la frecuencia de dosis o la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática: El aclaramiento de ondansetrón se reduce significativamente y la semivida sérica se prolonga significativamente en los sujetos con disfunción moderada o severa de la función hepática. En tales pacientes no debería excederse una dosis diaria total de 8 mg.
Pacientes metabolizadores lentos de esparteína/debrisoquina: La semivida de eliminación de ondansetrón no se ve alterada en sujetos clasificados como metabolizadores lentos de la esparteína y debrisoquina. Por consiguiente, los niveles de exposición al fármaco tras administración repetida en estos pacientes no difieren de los alcanzados en la población general. No se requiere modificar la dosis diaria o la frecuencia de administración.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a ondansetrón o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían mostrado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3. Se recomienda un tratamiento sintomático de los acontecimientos respiratorios y el médico debe estar particularmente atento ante su aparición ya que pueden ser precursores de reacciones de hipersensibilidad.
Como se sabe que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito en el intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben someterse a vigilancia después de la administración.
Raramente en pacientes que están siendo tratados con ondansetrón, se han descrito cambios transitorios en el ECG, incluyendo prolongación del intervalo QT. Además, se han descrito casos post-comercialización de Torsade de Pointes en pacientes que estaban usando ondansetrón. Se aconseja precaución en pacientes que tengan o puedan desarrollar el síndrome de QT prolongado. Estos factores incluyen pacientes con alteraciones electrolíticas, con síndrome congénito del intervalo QT prolongado, o pacientes que estén tomando otros medicamentos que puedan conducir a una prolongación del intervalo QT. Por lo tanto, es preciso ser prudentes en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco o de la conducción, en pacientes tratados con fármacos antiarrítmicos o agentes bloqueadores beta-adrenérgicos y en pacientes con alteraciones electrolíticas.
En pacientes sometidos a una cirugía adenoamigdaliana, la prevención de las náuseas y los vómitos con ondansetrón puede enmascarar una hemorragia oculta. Por lo tanto, deberá realizarse un seguimiento cuidadoso de estos pacientes después de administrar ondansetrón.
Este medicamento contiene 2,3 mmol (53,5 mg) de sodio por dosis máxima diaria de 32 mg, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.
Población pediátrica:
Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso de cualquier trastorno de la función hepática en los pacientes pediátricos tratados con ondansetrón y con agentes quimioterápicos hepatotóxicos.
NVIQ
Cuando se calcule la dosis en mg/kg de peso y se administren tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será superior a la de un tratamiento con una dosis única de 5 mg/m2 seguida de una dosis oral.
La eficacia comparada de estas dos pautas posológicas distintas no se ha investigado en estudios clínicos.
ÍTTI
La comparación entre distintos estudios clínicos indica que ambas pautas tendrían una eficacia comparable (ver sección 5.1).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de ondansetrón sobre otros medicamentos
No hay evidencia de que ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos con los que comúnmente se coadministra. Estudios específicos muestran que no existe interacción cuando ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, alfentanilo, tramadol, morfina, lignocaína, propofol o tiopental.
Tramadol
Los datos de estudios de extensión limitada indican que ondansetrón puede reducir el efecto analgésico de tramadol.
El uso de ondansetrón con fármacos que puedan prolongar el intervalo QT puede dar lugar a una prolongación adicional de dicho intervalo QT.
El uso concomitante de ondansetrón con fármacos cardiotóxicos (p. ej. antraciclinas) puede incrementar el riesgo de arritmias (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Efectos de otros medicamentos sobre ondansetrón
Ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas hepáticos del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido al gran número de enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, la inhibición o actividad reducida de un enzima (p. ej. la deficiencia genética de CYP2D6) suele quedar normalmente compensada por otras enzimas y debe dar como resultado un cambio pequeño o no significativo del aclaramiento total de ondansetrón o en las pautas de dosificación.
Fenitoína, carbamazepinay rifampicina:
En aquellos pacientes tratados con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej. fenitoína, carbamazepina y rifampicina) se incrementó el aclaramiento oral y se redujeron las concentraciones en sangre de ondansetrón.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo:
No hay datos sobre la seguridad de ondansetrón durante el embarazo en humanos. La evaluación de los estudios experimentales en animales no indica efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el desarrollo del embrión, o del feto, sobre el desarrollo de la gestación o sobre el desarrollo peri- y postnatal. Sin embargo, puesto que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda el uso de ondansetrón durante el embarazo.
Lactancia:
Los ensayos han demostrado que ondansetrón pasa a la leche en animales en período de lactancia. Se recomienda, por tanto, que las madres no amamanten a sus niños si están tomando ondansetrón.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
En ensayos psicomotores ondansetrón no tuvo efectos sobre la capacidad del individuo ni provocó sedación.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como:
ÍTTI
muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1000) y muy raras (<1/10.000).
En general, las reacciones adversas muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se determinaron a partir de los datos de los estudios clínicos. Se tuvo también en cuenta la incidencia del placebo. Las reacciones raras y muy raras se determinaron generalmente a partir de notificaciones espontáneas postcomercialización.
Las siguientes frecuencias se estiman a las dosis estándares recomendadas de ondansetrón, de acuerdo con la indicación y la formulación.
Trastornos del sistema inmunológico
Raras: reacciones de hipersensibilidad inmediata, algunas veces graves, incluyendo anafilaxia. La anafilaxia puede ser fatal.
Se observaron también reacciones de hipersensibilidad cruzada en pacientes sensibles a otros antagonistas selectivos 5-HT3.
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea.
Poco frecuentes: convulsiones, trastornos del movimiento, incluyendo reacciones extrapiramidales (tales como reacciones distónicas, crisis oculógiras y discinesia), observados sin que hubiera pruebas concluyentes de secuelas clínicas persistentes.
Raras: mareo durante la administración intravenosa rápida.
Muy raras: depresión
Trastornos oculares
Raras: alteraciones visuales transitorias (p. ej. visión borrosa) principalmente durante la administración i.v. Muy raras: ceguera transitoria, principalmente durante la administración intravenosa. La mayoría de los casos notificados se resolvieron en 20 minutos.
La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterápicos, que incluían cisplatino. Algunos de los casos de ceguera transitoria fueron notificados como de origen cortical.
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes: dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, arritmias cardiacas y bradicardia. El dolor torácico y las arritmias cardíacas pueden resultar fatales en casos individuales.
Muy raras: cambios transitorios en el electrocardiograma, incluyendo prolongación del intervalo QT, observados principalmente tras la aplicación intravenosa de ondansetrón.
Trastornos vasculares
Frecuentes: sensación de calor o rubor.
Poco frecuentes: hipotensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: hipo.
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: estreñimiento.
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática. Estas reacciones se observaron frecuentemente en pacientes que recibían quimioterapia con cisplatino.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en la zona de inyección (p. ej. sarpullido, urticaria, picor), en ocasiones extendiéndose a lo largo de la vena de administración.
ÍTTI
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: reacción local en la zona de inyección i.v.
Población pediátrica
Los perfiles de acontecimientos adversos en niños y adolescentes fueron similares a los hallados en adultos.
4.9 Sobredosis
La experiencia acerca de la sobredosificación de ondansetrón es limitada. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron similares a los ya descritos en pacientes tratados con las dosis recomendadas (ver Reacciones adversas).
Las manifestaciones que se han comunicado incluyen trastornos de la visión, estreñimiento severo, hipotensión y un episodio vasovagal con bloqueo AV de segundo grado transitorio. En todos los casos, los acontecimientos se resolvieron completamente.
Tratamiento
No hay un antídoto específico para ondansetrón; por consiguiente, en todos los casos de sospecha de sobredosificación, se proporcionará el tratamiento sintomático y de soporte apropiado.
No se recomienda la administración de ipecacuana para tratar la sobredosis con ondansetrón ya que no es probable que los pacientes respondan, debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos. Antagonistas de receptores de serotonina (5-HT3)
Código ATC: A04AA01
Ondansetrón es un antagonista potente y altamente selectivo de los receptores 5HT3. No se conoce el modo exacto de su acción en el control de las náuseas y vómitos. Los agentes quimioterápicos y la radioterapia pueden causar liberación de 5HT en el intestino delgado, iniciando el reflejo del vómito al activarse los receptores 5HT3 de las vías aferentes vagales. Ondansetrón bloquea el inicio de este reflejo. La activación de las vías aferentes vagales puede causar también una liberación de 5HT en el área postrema, situada sobre el suelo del cuarto ventrículo, y esto puede promover también emesis a través de un mecanismo central.
Así, el efecto de ondansetrón en el control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia se debe probablemente al antagonismo de los receptores 5HT3 en las neuronas situadas tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. No se conocen los mecanismos de acción en náuseas y vómitos postoperatorios, pero es posible que haya vías comunes con las náuseas y los vómitos inducidos por agentes citotóxicos.
Ondansetrón no altera las concentraciones de prolactina en plasma. No se ha establecido aún el papel de ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos.
El efecto de ondansetrón en el intervalo QTc se ha evaluado en un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado y controlado con placebo y control positivo (moxifloxacino) en 58 adultos sanos, hombres y mujeres. Las dosis de ondansetrón incluyeron 8 mg y 32 mg administrados mediante infusión intravenosa durante 15 minutos. Para la dosis más alta estudiada de 32 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en QTcF respecto a placebo después de la corrección basal fue de 19,6 (21,5) mseg. Para la dosis más baja estudiada de 8 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en QTcF respecto a placebo después de la corrección basal fue de 5,8 (7,8) mseg. En este estudio no hubo medidas de QTcF mayores de 480 mseg y las prolongaciones de QTcF no fueron superiores a 60 mseg. No se observaron cambios significativos en las medidas electrocardiografías en PR o en los intervalos QRS.
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Población pediátrica NVIQ
La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y la náusea inducida por la quimioterapia anticancerosa se evaluó en un ensayo aleatorizado en doble ciego que incluyó 415 pacientes de edades comprendidas entre 1 y 18 años (S3AB3006). En los días de tratamiento con quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg/m2 intravenoso + ondansetrón 4 mg por vía oral al cabo de 8-12 horas, o bien ondansetrón 0,45 mg/kg intravenoso + placebo por vía oral al cabo de 8-12 hrs. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe, dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de la quimioterapia se consiguió en un 49% de los pacientes tratados con 5 mg/m2 intravenoso + ondansetrón 4 mg oral, y en un 41% de los tratados con 0,45 mg/kg intravenoso + placebo por vía oral. Después de la quimioterapia ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe, dos veces al día durante 3 días.
Un ensayo en doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (S3AB4003), en 438 pacientes de edades entre 1 y 17 años demostró un control completo de la emesis en el peor día de la quimioterapia en:
• 73% de los pacientes a los que se administró ondansetrón por vía intravenosa a la dosis de 5 mg/m2 junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral
• 71% de los pacientes a los que se administró ondansetrón en forma de jarabe a la dosis de 8 mg + 2- 4 mg de dexametasona por vía oral, en los días de quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe, dos veces al día durante 2 días.
En un estudio abierto, no comparativo, con un solo brazo (S3A40320), se investigó la eficacia de ondansetrón en 75 niños de edades entre 6 y 48 meses. Todos los niños recibieron dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y luego a las cuatro y de ocho horas después de la primera dosis. Se logró un control completo de la emesis en un 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo y con un solo brazo (S3A239) investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguida de dos dosis orales de 4 mg de ondansetrón en niños de menos de 12 años de edad, o de 8 mg en niños de edad > 12 años (número total de niños, n= 28). Se logró un control completo de la emesis en un 42% de los pacientes.
NVPO
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de las náuseas y vómitos postoperatorios se investigó en un estudio aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo, en 670 niños de edades entre 1 y 24 meses (edad post-concepción >44 semanas, peso > 3 kg). Los sujetos incluidos se programaron para cirugía electiva bajo anestesia general y tuvieron una puntuación ASA < III. Se administró una dosis única de 0,1 mg/kg de ondansetrón en los cinco primeros minutos inmediatos a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio de emesis durante el período de evaluación de 24 horas (ITT) fue superior en los pacientes que recibieron placebo que en los tratados con ondansetrón (28% frente a 11%, p <0,0001).
Se han realizado cuatro estudios en doble ciego, controlados con placebo, en 1469 pacientes varones y hembras (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos, uno tratado con dosis únicas intravenosas de ondansetrón (0,1 mg/kg en los pacientes pediátricos de 40 kg de peso o inferior, 4 mg en los pacientes pediátricos de más de 40 kg de peso; número de pacientes = 735), y otro que recibió placebo (número de pacientes = 734). El fármaco en estudio se administró durante un período de al menos 30 segundos, inmediatamente antes o a continuación de la inducción de anestesia. Ondansetrón fue significativamente más eficaz que placebo en la prevención de náuseas y vómitos. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Prevención y tratamiento de NVPO en pacientes pediátricos - Respuesta al tratamiento durante 24 horas
|
Estudio |
Variable |
Ondansetrón % |
Placebo |
Valor de p |
|
S3A380 |
CR |
68 |
39 |
<0,001 |
|
S3GT09 |
CR |
61 |
35 |
<0,001 |
|
S3A381 |
CR |
53 |
17 |
<0,001 |
|
S3GT11 |
Ausencia de náuseas |
64 |
51 |
0,004 |
|
S3GT11 |
Ausencia de emesis |
60 |
47 |
0,004 |
CR = sin episodios eméticos, medicación de rescate o retirada
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración por vía oral, ondansetrón se absorbe de forma pasiva y completa desde el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas, de unos 30 ng/ml, se alcanzan aproximadamente a las 1,5 horas de la administración de una dosis de 8 mg. Con respecto a las dosis superiores a 8 mg, el incremento que se produce en la exposición sistémica del ondansetrón con relación a la dosis supera la proporcionalidad; esto podría reflejar una cierta reducción en el metabolismo de primer paso al administrarse dosis orales más altas. La biodisponibilidad, tras administración oral, se ve ligeramente potenciada por la presencia de alimentos pero no se modifica por los antiácidos. Los estudios en voluntarios sanos de edad avanzada han mostrado un ligero incremento, relacionado con la edad pero carente de significación clínica, de la biodisponibilidad oral (65%) y de la semivida (5 horas) del ondansetrón. Se han observado diferencias debidas al género en la disposición de ondansetrón, de modo que, tras una dosis oral, las mujeres presentan un incremento de la velocidad y extensión de la absorción y una reducción del aclaramiento sistémico y del volumen de distribución (ajustado según el peso).
La disposición de ondansetrón tras su administración por vías oral, intramuscular (IM) e intravenosa (IV) es similar, con una semivida terminal de unas 3 horas y un volumen de distribución en estado de equilibrio de unos 140 litros. La exposición sistémica alcanzada tras la administración de ondansetrón por las vías IM e IV es equivalente.
La perfusión intravenosa de 4 mg de ondansetrón administrada durante 5 minutos da lugar a concentraciones plasmáticas máximas de unos 65 ng/ml. Tras la administración intramuscular de ondansetrón, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de unos 25ng/ml al cabo de 10 minutos de la inyección.
Tras la administración de ondansetrón en supositorio, pueden detectarse concentraciones de ondansetrón en plasma transcurridos de 15 a 60 minutos de la dosificación. Las concentraciones se elevan de manera prácticamente lineal, hasta alcanzar concentraciones máximas de 20-30 ng/ml, normalmente al cabo de 6 horas de la dosificación. Luego las concentraciones en plasma decrecen, pero con una velocidad menor que la observada después de la administración oral, debido a que continúa la absorción de ondansetrón. La biodisponibilidad absoluta de ondansetrón a partir del supositorio es de un 60% aproximadamente, y no se ve afectada por el género. Tras la administración del supositorio, la semivida en la fase de eliminación viene determinada por la velocidad de absorción de ondansetrón, y no por el aclaramiento sistémico, y es aproximadamente de 6 horas. Los sujetos de sexo femenino muestran un pequeño incremento, sin significación clínica, de la semivida, en relación a los varones.
Ondansetrón no se une en gran proporción a proteínas plasmáticas (70-76 %). Ondansetrón se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples rutas enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta en la orina en forma inalterada. La ausencia de la enzima CYP2D6 (polimorfismo de debrisoquina) no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se ven alteradas con la administración repetida.
Poblaciones especiales de pacientes
Niños y adolescentes (entre 1 mes y 17 años de edad)
En pacientes pediátricos de edad entre 1 y 4 meses (n=19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado según el peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de edades comprendidas entre 5 y 24 meses (n=22), pero resultó similar al hallado en pacientes de 3 a 12 años de edad. Se indicó que la semivida en la población de pacientes de 1 a 4 meses era en promedio de 6,7 horas, comparada con 2,9 horas en los pacientes en los intervalos de edad entre 5 y 24 meses y entre 3 y 12 años. Las diferencias de
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los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes entre 1 y 4 meses de edad pueden explicarse en parte por el mayor porcentaje de agua corporal total en los neonatos y niños de corta edad, y por un volumen de distribución superior para los fármacos solubles en agua como el ondansetrón.
En pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 3 y 12 años sometidos a cirugía electiva bajo anestesia general, los valores absolutos tanto del aclaramiento como del volumen de distribución de ondansetrón se redujeron en comparación con los valores hallados en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron linealmente en relación al peso y a los 12 años de edad estos valores se aproximaron a los de los adultos jóvenes. Cuando se normalizaron los valores de aclaramiento y volumen de distribución en función del peso corporal, los valores de estos parámetros fueron similares en las poblaciones de todos los grupos de edad. El uso de la dosificación calculada a partir del peso compensa los cambios relacionados con la edad y resulta eficaz para normalizar la exposición sistémica en pacientes pediátricos.
Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes de cáncer, pacientes sometidos a cirugía y voluntarios sanos), de edades comprendidas entre 1 mes y 44 años, tras la administración intravenosa de ondansetrón. A partir de este análisis se determinó que la exposición sistémica (ABC) de ondansetrón tras administración oral o IV en niños y adolescentes era comparable a la de los adultos, excepto en el caso de niños pequeños, de 1 a 4 meses de edad. El volumen estaba relacionado con la edad y fue inferior en adultos que en niños pequeños y en niños. El aclaramiento estuvo relacionado con el peso pero no con la edad, excepto en el grupo de niños pequeños de 1 a 4 meses de edad. Resulta difícil concluir si hubo o no una reducción adicional del aclaramiento, relacionada con la edad, en niños de 1 a 4 meses de edad, o si simplemente la causa fue la variabilidad intrínseca debida al escaso número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Puesto que los pacientes de edad inferior a 6 meses sólo recibirán dosis únicas en NVPO, no es probable que una reducción del aclaramiento resulte clínicamente relevante.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 15-60 ml/min), tanto el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución están reducidos tras la administración IV de ondansetrón, dando lugar a un ligero, aunque clínicamente insignificante, aumento de la semivida de eliminación (5,4h). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos regularmente a hemodiálisis (estudiados entre las diálisis), mostró que la farmacocinética de ondansetrón, tras administración IV, era esencialmente la misma.
Insuficiencia hepática
Tras el tratamiento oral, intravenoso o intramuscular en pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico de ondansetrón se ve notablemente reducido, con aumento de las semividas de eliminación (15-32 h) y una biodisponibilidad por vía oral cercana al 100% a causa de la reducción en el metabolismo presistémico. No se ha evaluado la farmacocinética de ondansetrón después de la administración de supositorios en pacientes con insuficiencia hepática.
Se han descrito diferencias debidas al género en la disposición de ondansetrón, de modo que, tras una dosis oral, las mujeres presentan un incremento de la velocidad y extensión de la absorción y una reducción del aclaramiento sistémico y del volumen de distribución (ajustado según el peso).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no mostraron ningún riesgo particular en humanos, a partir de los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad en la reproducción.
Ondansetrón y sus metabolitos se acumulan en la leche de la rata, con un cociente leche: plasma de 5,2:1.
Un estudio en canales iónicos cardiacos humanos clonados ha mostrado que ondansetrón tiene el potencial de afectar la repolarización cardíaca a través del bloqueo de los canales de potasio HERG.
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6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Ácido cítrico monohidrato Citrato de sodio dihidrato Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez Antes de abrir el envase: 2 años
Después de la dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas conservado a 25°C y durante 36 horas conservado en nevera (2-8°C). Las diluciones de Ondansetrón Kern Pharma en fluidos para perfusión intravenosa compatibles son estables en las condiciones normales de iluminación de las salas o bajo luz diurna durante al menos 24 horas, por lo que no es necesario protegerlas de la luz mientras se lleva a cabo la perfusión.
Desde un punto de vista microbiológico, y a no ser que el método de apertura o dilución impida el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25°C. Conservar el producto en su embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, véase sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Ampollas de 2 ml o 4ml de polipropileno por soplado-llenado-sellado, con cabezal removible twist-off, o bien ampollas de vidrio transparente e incoloro (Ph. Eur., tipo I).
Las ampollas de plástico se envuelven en blísteres de lámina de aluminio y se embalan en cajas de cartón. Las ampollas de vidrio se colocan en bandejas de plástico, en el embalaje de cartón.
Envases de 5 ampollas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Compatibilidad con fluidos intravenosos
Ondansetrón Kern Pharma sólo debe mezclarse con las soluciones para perfusión recomendadas en la tabla siguiente:__
|
Diluyente |
Concentración de ondansetrón resultante |
|
Cloruro de sodio para perfusión intravenosa 0,9% p/v |
0,16mg/ml |
|
Glucosa para perfusión intravenosa 5% p/v |
0,16mg/ml |
|
Manitol para perfusión intravenosa 10% p/v |
0,16mg/ml |
|
Ringer para perfusión intravenosa |
0,16mg/ml |
|
Cloruro de potasio 0,3% p/v y Cloruro de sodio 0,9% p/v para perfusión intravenosa |
0,16mg/ml |
|
Cloruro de potasio 0,3% p/v y Glucosa 5% p/v para perfusión intravenosa |
0,16mg/ml |
En cumplimiento de las buenas prácticas farmacéuticas, las diluciones de Ondansetrón Kem Phrama en fluidos intravenosos deben prepararse en el momento de la perfusión. No obstante, se ha demostrado que las diluciones de ondansetrón en botellas de polietileno con los siguientes fluidos para perfusión intravenosa permanecen estables durante 24 horas a temperatura ambiente (25±2°C) o durante 36 horas en nevera (2-8°C).
Compatibilidad con otros fármacos
Ondansetrón puede administrarse por perfusión intravenosa a 1 mg/hora, p. ej. desde una bolsa de perfusión o una bomba de jeringa. Los fármacos siguientes pueden administrarse mediante el conector en Y del equipo de perfusión intravenosa, para proporcionar concentraciones de ondansetrón de 16 a 160 microgramos/ml (p. ej. 8 mg/500 ml y 8 mg/50 ml respectivamente):
Cisplatino:
A concentraciones de hasta 0,48 mg/ml (p. ej. 240 mg en 500 ml) administrados durante una a ocho horas.
5 -Fluorouracilo:
A concentraciones de hasta 0,8 mg/ml (p. ej. 2,4 g en 3 litros o 400 mg en 500 ml) administrados a una velocidad de por lo menos 20 ml por hora (500 ml por 24 horas). Concentraciones superiores de 5-fluorouracilo pueden causar la precipitación de ondansetrón.
Carboplatino:
A concentraciones en el intervalo de 0.18 mg/ml a 9,9 mg/ml (p. ej. de 90 mg en 500 ml a 990 mg en 100 ml), administrados durante un periodo de diez minutos a una hora.
Etopósido:
A concentraciones en el intervalo de 0,14 mg/ml a 0,25 mg/ml (p. ej. de 72 mg en 500 ml a 250 mg en 1 litro), administrados durante un período de treinta minutos a una hora.
Ceftazidima:
Dosis en el intervalo de 250 mg a 2000 mg, reconstituidas con agua para preparaciones inyectables siguiendo las instrucciones del fabricante (p. ej. 2,5 ml para 250 mg y 10 ml para 2 g de ceftazidima) y administradas como inyección intravenosa en bolo de unos cinco minutos de duración.
Ciclofosfamida:
Dosis en el intervalo de 100 mg a 1 g, reconstituidas con agua para preparaciones inyectables, 5 ml por cada 100 mg de ciclofosfamida, siguiendo las instrucciones del fabricante, y administrando como inyección intravenosa en bolo de unos cinco minutos de duración.
Doxorrubicina:
Dosis en el intervalo de 10-100 mg reconstituidas con agua para preparaciones inyectables, 5 ml por cada 10 mg de doxorrubicina, siguiendo las instrucciones del fabricante y administrando como inyección intravenosa en bolo de unos cinco minutos de duración.
Dexametasona:
Pueden administrarse 20 mg de dexametasona fosfato de sodio en forma de inyección intravenosa lenta de 2-5 minutos de duración, a través del conector en Y del equipo de perfusión que proporciona 8 o 16 mg de ondansetrón diluidos en 50-100ml de un fluido de perfusión compatible, en unos 15 minutos. Se ha demostrado la compatibilidad entre dexametasona fosfato de sodio y ondansetrón, lo cual apoya la administración de estos fármacos utilizando el mismo equipo de administración, con lo que se logran concentraciones en el fluido administrado de 32 microgramos - 2 mg/ml de dexametasona fosfato de sodio y de 8 microgramos - 1 mg/ml de ondansetrón.
La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales de desecho se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
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Kem Pharma, S.L.
Pol. Ind. Colón II, C/Venus, 72 08228 Terrassa (Barcelona)
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
70.969
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Noviembre 2012
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