1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ondansetrón Arrow 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG Ondansetrón Arrow 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ondansetrón Arrow 4 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido contiene 5 mg de hidrocloruro de ondansetrón dihidrato equivalentes a 4 mg de Ondansetrón

Excipiente: Cada comprimido contiene 46 mg de lactosa monohidrato.

Ondansetrón Arrow 8 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido contiene 10 mg de hidrocloruro de ondansetrón dihidrato equivalentes a 8 mg de Ondansetrón

Excipiente: Cada comprimido contiene 92 mg de lactosa monohidrato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Ondansetrón Arrow 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos recubiertos, blancos, redondos, biconvexos, impresos con “4” en una cara y con la otra cara plana.

Ondansetrón Arrow 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos recubiertos, blancos, redondos, biconvexos, impresos con “8” en una cara y con una línea central de fractura en la otra cara.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Adultos:

Control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia citotóxicas.

Prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).

Población pediátrica:

Control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia en niños de >6 meses de edad.

Prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios en niños de >1 mes de edad.

4.2    Posología y forma de administración

Vía oral

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia:

Adultos:

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

El potencial emetógeno del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y combinaciones de los regímenes quimioterápicos y radioterápicos utilizados. La vía de administración y dosis de ondansetrón deben ser flexibles en el intervalo de 8 a 32 mg/día y deberán seleccionarse como sigue.

Quimioterapia y radioterapia emetógenas: Ondansetrón puede administrarse por vía rectal, oral (comprimidos o jarabe), intravenosa o intramuscular.

En la mayoría de los pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia o radioterapia emetógenas, ondansetrón 8 mg puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa lenta inmediatamente antes del tratamiento, seguidos por 8 mg por vía oral cada 12 horas.

Para administración oral: una dosis de 8 mg, 1-2 horas antes del tratamiento, seguida de 8 mg, 12 horas más tarde.

Para proteger frente a la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, continuar administrando ondansetrón por vía oral durante 5 días y rectal durante 3 días después de un ciclo de tratamiento.

La dosis recomendada para administración oral es de 8 mg dos veces al día.

Quimioterapia altamente emetógena: En los pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena (por ejemplo, con cisplatino a dosis altas) se recomienda administrar ondansetrón por vía intravenosa.

Para proteger contra la emesis retardada o prolongada tras las primeras 24 horas, deberá continuarse con ondansetrón por vía oral durante 5 días después de un ciclo de tratamiento.

La dosis recomendada para administración oral es de 8 mg dos veces al día.

Población pediátrica:

Nauseas y vómitos inducidos por quimioterapia en niños de > 6 meses y adolescentes:

La dosis en las nauseas y vómitos inducidos por quimioterapia se puede calcular en función del área de superficie corporal (ASC) o del peso- ver a continuación. La dosificación basada en el peso da lugar a dosis diarias totales superiores a las calculadas en función del ASC - ver secciones 4.4 y 5.1.

No se dispone de datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón en la prevención de las nauseas y vómitos retardados o prolongados inducidos por quimioterapia. Tampoco se dispone de datos de ensayos clínicos controlados sobre la utilización de ondansetrón en las nauseas y vómitos inducidos por radioterapia en niños.

Dosificación basada en el ASC:

Ondansetrón se debe administrar inmediatamente antes de la quimioterapia mediante intravenosa única de 5mg/m². La dosis intravenosa no debe superar los 8 mg.

La dosificación por vía oral puede iniciarse 12 horas más tarde y mantenerse durante a continuación

La dosis diaria total no debe exceder la dosis de los adultos de 32 mg.

Tabla 1: Dosis basada en el ASC en quimioterapia - Niños de >6 meses de edad y adolescentes

ASC	Día1a,b	Día 2-6,b
<0.6m2	5 mg/m2 i.v.	2 mg jarabe o comprimidos

Dosificación por peso corporal:

La dosificación basada en el peso corporal da lugar a dosis diarias totales superiores a las obtenidas cuando se calculan en fUnción del ASC - ver secciones 4.4 y 5.1.

Ondansetrón se debe administrar inmediatamente antes de la quimioterapia como una inyección intravenosa única de 0,15mg/kg. La dosis intravenosa no debe superar los 8 mg. Posteriormente se pueden administrar dos dosis intravenosas a intervalos de 4 horas. La dosis diaria total no debe superar la dosis de un adulto de 32 mg.

La dosificación por vía oral puede iniciarse 12 horas más tarde y mantenerse durante 5 días. Ver Tabla 2, a continuación

Tabla 2: Dosificación basada en el peso corporal en quimioterapia - Niños de >6 meses de edad y adolescentes

Peso	Día 1a,b	Día 2-6b
<10 kg	hasta 3 dosis de 0.15mg/kg a intervalos de 4 horas	2 mg jarabe o comprimidos cada 12 horas
>10 kg	hasta 3 dosis de 0.15mg/kg a intervalos de 4 horas	4 mg jarabe o comprimidos cada 12 horas

a -La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg

b- La dosis diaria total no debe exceder la dosis de un adulto de 32 mg

Ancianos:

Ondansetrón es bien tolerado en pacientes de más de 65 años sin variar la dosis, frecuencia de dosificación o vía de administración.

Ver también “Poblaciones especiales”.

Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO):

Adultos

Ondansetrón se puede administrar por vía oral o intravenosa para prevenir las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).

Para administración oral: 16 mg una hora antes de la anestesia. Alternativamente, 8 mg una hora antes de la anestesia seguidos por dos dosis adicionales de 8 mg a intervalos de 8 horas.

Tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios establecidos:

Para el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios establecidos se recomienda la administración intravenosa.

Población pediátrica:

Nauseas y vómitos postoperatorios en niños de > 1 mes y adolescentes

Formulaciones orales:

No se han realizado estudios sobre la utilización por vía oral de ondansetrón en la prevención o tratamiento de las nauseas y vómitos postoperatorios; se recomienda la administración mediante inyección intravenosa lenta.

No se dispone de datos sobre el uso de ondansetrón en el tratamiento de la emesis postoperatoria en niños menores de 2 años de edad.

Ancianos:

Hay poca experiencia en el uso de ondansetrón en la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios en ancianos; no obstante, ondansetrón ha sido bien tolerado en pacientes de más de 65 años que reciben tratamiento quimioterápico.

Ver también “Poblaciones especiales”.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal:

No se requiere variar la dosis diaria, frecuencia de dosis o vía de administración.

Pacientes con insuficiencia hepática:

El aclaramiento de ondansetrón está significativamente reducido y la semivida sérica significativamente prolongada en sujetos con disfunción moderada o grave de la función hepática. En tales pacientes no debe excederse una dosis diaria total de 8 mg.

Pacientes con metabolismo lento de esparteina/debrisoquina:

La semivida de eliminación de ondansetrón no está alterada en los pacientes considerados como metabolizadores lentos de esparteina y debrisoquina. Por tanto en estos pacientes la administración repetida de ondansetrón no conducirá a unos niveles de exposición al fármaco diferentes de los de la población general. No se requiere variar la dosis diaria o la frecuencia de dosis.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al ondansetrón o a alguno de los excipientes.

Hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3 (ej, granisetrón, dolasetrón).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3.

Como se sabe que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito en el intestino grueso, se vigilará a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda después de su administración.

La prevención de náuseas y vómitos con ondansetrón en pacientes sometidos a amigdalectomía pueden enmascarar hemorragias ocultas. Por tanto, tales pacientes deben ser cuidadosamente vigilados después de recibir ondansetrón.

Debido a que hasta la fecha hay poca experiencia sobre el uso de ondansetrón en pacientes cardiacos deberá tenerse precaución si ondansetrón se co-administra con anestésicos a pacientes con arritmias o trastornos de la conducción cardiaca o a pacientes que están siendo tratados con agentes antiarrítmicos o P-bloqueantes.

Se han descrito muy raramente y predominantemente con ondansetrón por vía intravenosa, cambios transitorios en el electrocardiograma incluyendo prolongaciones en el intervalo QT. Se aconseja precaución si los pacientes han recibido agentes cardiotóxicos y en pacientes con un historial de síndrome QT prolongado.

Los episodios respiratorios se deben tratar sintomáticamente y los profesionales clínicos deben prestarles una especial atención ya que pueden ser precursores de reacciones de hipersensibilidad.

Población Pediátrica:

Se debe vigilar cuidadosamente la función hepática de los pacientes pediátricos que reciban ondansetrón con agentes quimioterápicos hepatotóxicos.

Vómitos y nauseas inducidas por quimioterapia: Cuando se calcula la dosis en mg/kg de peso corporal y se administran tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será más alta que si se administra una dosis única de 5 mg/m² seguida de una dosis oral. No se ha investigado en ensayos clínicos la eficacia comparativa de estos dos regímenes posológicos. La comparación entre ensayos indica una eficacia similar de ambos regímenes - ver sección 5.1.

Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay evidencia alguna de que ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos con los que comúnmente se coadministra. Estudios específicos señalan que no existe interacción farmacocinética cuando ondansetrón es administrado con alcohol, temazepam, furosemida, alfentanilo, tramadol, morfina, lidocaina, propofol o tiopental.

Ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas hepáticos del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la gran cantidad de enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, la inhibición o actividad reducida de un enzima (por ejemplo, la deficiencia genética de CYP2D6) es normalmente compensada por otras enzimas y debe dar como resultado un cambio pequeño o no significativo en el aclaramiento global de ondansetrón o en los requisitos de dosificación.

Fenitoina, Carbamazepina y Rifampicina: En pacientes tratados con potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoina, carbamazepina y rifampicina) se incrementó el aclaramiento oral del fármaco y se redujeron las concentraciones plasmáticas de ondansetrón.

Tramadol: Los datos de pequeños estudios indican que ondansetrón puede reducir el efecto analgésico de tramadol.

La administración de ondansetrón junto con fármacos que pueden prolongar el segmento QT puede dar lugar a una prolongación QT adicional. La utilización concomitante de ondansetrón con fármacos cardiotóxicos (ej: antraciclinas) puede incrementar el riesgo de arritmias (ver sección 4.4).

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

No se ha determinado la seguridad del uso de ondansetrón en el embarazo humano. La evaluación de los estudios experimentales realizados con animales no señala efectos perjudiciales directos o indirectos con

respecto al desarrollo del embrión, o para el feto, el ciclo de gestación y el desarrollo peri- y postnatal. No obstante, como los estudios realizados con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, no se recomienda la administración de ondansetrón durante el embarazo.

Lactancia

Se ha demostrado que ondansetrón pasa a la leche en animales en periodo de lactancia (ver sección 5.3.). Se recomienda, por tanto, que las madres en periodo de lactancia no amamanten a sus niños si están tomando ondansetrón.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En ensayos psicomotores, ondansetrón no alteró la capacidad psicomotora ni causó sedación.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por sistema orgánico y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100)

Raras (>1/10,000 a <1/1,000)

Muy raras (<1/10.000),

Frecuencia desconocida (no se puede estimar la frecuencia con los datos disponibles)

Se han utilizado datos de ensayos clínicos para determinar la frecuencia de las reacciones adversas clasificadas de muy frecuentes a poco frecuentes. Se tuvo en cuenta la incidencia en pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas clasificadas como raras y muy raras se determinaron generalmente a partir de datos post-comercialización.

Las siguientes frecuencias se determinan a las dosis recomendadas estándar de ondansetrón, de acuerdo con la indicación y formulación.

Trastornos del sistema inmunológico

Raras: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, algunas veces graves, incluyendo anafilaxia.

Puede producirse sensibilidad cruzada con otros antagonistas selectivos 5-HT3

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea

Poco frecuentes: Reacciones extrapiramidales (tales como crisis oculógiras/reacciones distónicas) sin que hubiera evidencia concluyente de secuelas clínicas persistentes; convulsiones Raras: mareos durante la administración i.v. rápida.

Trastornos oculares

Raras: Alteraciones visuales transitorias (p. ej. visión borrosa) principalmente durante la administración i.v. rápida

Muy raras: ceguera transitoria, principalmente durante la administración i.v.

La mayoría de los casos de ceguera comunicados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterápicos, que incluían cisplatino. Algunos de los casos de ceguera transitoria fueron comunicados como de origen cortical.

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: arritmias, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, bradicardia Muy raras: cambios ECG transitorios incluida prolongación del intervalo QT.

Trastornos vasculares

Frecuentes: Sensación de enrojecimiento o calor.

Poco frecuentes: hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: hipo

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: se sabe que ondansetrón incrementa el tiempo de tránsito por el intestino grueso y puede causar estreñimiento en algunos pacientes.

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática

Estas reacciones se observaron frecuentemente en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino.

Población Pediátrica

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Poco se sabe actualmente acerca de la sobredosificación con ondansetrón; sin embargo, un número limitado de pacientes han recibido sobredosis. En la mayoría de los casos los síntomas fueron similares a los comunicados en los pacientes que reciben las dosis recomendadas (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Se han notificado manifestaciones que incluyen alteraciones visuales, estreñimiento severo, hipotensión y un episodio vasovagal con bloqueo AV transitorio de segundo grado.

Tratamiento

No hay un antídoto específico para ondansetrón; por consiguiente, en caso de sospecha de sobredosificación, se proporcionará el tratamiento sintomático y de soporte que resulte apropiado.

No se recomienda la administración de ipecacuana para tratar la sobredosis con ondansetrón ya que no es probable que los pacientes respondan, debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos, antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT3)

código ATC: A04AA01

Ondansetrón es un antagonista potente y altamente selectivo de los receptores 5HT3.

No se conoce el modo exacto de acción en el control de las náuseas y vómitos. Los agentes quimioterápicos y la radioterapia pueden causar liberación de 5HT en el intestino delgado, iniciando el reflejo del vómito al activarse los receptores 5HT3 de las vías aferentes vagales.

Ondansetrón bloquea el inicio de este reflejo. La activación de las vías aferentes vagales puede causar también una liberación de 5HT en el área postrema, situada sobre el suelo del cuarto ventrículo, pudiendo esto también promover emesis a través de un mecanismo central. Así, el efecto de ondansetrón en el control de náuseas y vómitos inducidos por radioterapia y quimioterapia citotóxicas se debe probablemente al antagonismo de los receptores 5HT3 sobre las neuronas situadas tanto en el Sistema Nervioso Central como en el Periférico. No se conocen los mecanismos de acción de ondansetrón en náuseas y vómitos postoperatorios, pero es posible que haya vías comunes con los vómitos y náuseas inducidos por agentes citotóxicos.

Ondansetrón no ha demostrado efecto sedante en un estudio fármaco-psicológico en voluntarios. Ondansetrón no altera las concentraciones de prolactina plasmática.

No se ha establecido el papel del ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos.

Población pediátrica:

Nauseas y vómitos inducidos por quimioterapia:

La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y las nauseas inducidas por quimioterapia se evaluó en un ensayo aleatorizado doble ciego en 415 pacientes de 1 a 18 años de edad. En el día de la quimioterapia los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg/m2 i.v. + ondansetrón 4 mg p.o de 8 a 12 horas después u ondansetrón 0.45 mg/kg i.v. + placebo p.o. de 8 a 12 horas después. Tras la quimioterapia ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón, dos veces al día durante 3 días. En el peor día de quimioterapia se consiguió el control completo de la emesis en el 49% (5 mg/m2 i.v. + ondansetron 4 mg p.o.) y en el 41% (0.45 mg/kg i.v. + placebo p.o.). Tras la quimioterapia ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días.

Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado frente a placebo en 438 pacientes de 1 a 17 años de edad demostró un control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia en el 73% de los pacientes cuando el ondansetrón se administraba intravenosamente a una dosis de 5 mg/m2 junto con 2-4 mg de dexametasona p.o. y en el 73% de los pacientes cuando ondansetrón se administraba como jarabe a una dosis de 8 mg + 2-4 mg de dexametasona p.o. en los días de la quimioterapia. Ambos grupos recibían post-quimioterapia 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante dos días.

Se investigó la eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses de edad en un estudio abierto, de un solo grupo, no comparativo. Todos los niños recibieron tres dosis de 0.15 mg/kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, y a las 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se consiguió un control completo de la emesis en el 56% de los pacientes.

Otro estudio abierto, de un único grupo, no comparativo investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguida de dos dosis orales de 4 mg en niños menores de 12 años y de 8 mg en niños de 12 años o mayores (n° total de niños n= 28). Se consiguió el control completo de la emesis en el 42% de los pacientes.

Prevención de las nauseas y los vómitos postoperatorios:

Se investigó la eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de las nauseas y vómitos postoperatorios en un ensayo aleatorizado, doble ciego controlado frente a placebo en 670 niños de 1 a 24 meses de edad (edad post-concepcional >44 semanas, peso > 3 kg). Los pacientes incluidos estaban programados para cirugía con anestesia general y tenían un estatus ASA < III. Se administró una dosis única de ondansetrón de 0.1 mg/kg en los 5 minutos previos a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante el periodo de evaluación de 24 horas

(ITT) fue superior en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron ondansetrón (28% vs.

11%, p <0.0001).

Se han realizado 4 estudios doble ciego controlados con placebo en 1469 pacientes mujeres y hombres (de 2 a 12 años) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única intravenosa de ondansetrón (0,1 mg/Kg para pacientes pediátricos que pesaban 40 Kg o menos, 4 mg para pacientes pediátricos que pesaban más de 40 Kg, número de pacientes=735) o placebo (número de pacientes =734). El fármaco en estudio se administró durante al menos 30 segundos inmediatamente antes o después de la inducción de la anestesia. Ondansetrón fue significativamente más efectivo en la prevención de las náuseas y vómitos que el placebo. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. Prevención y tratamiento de PONV en pacientes pediátricos - Respuesta al tratamiento después de 24 horas

Estudio	Variable	Ondansetron %	Placebo %	Valor de p
S3A380	RC	68	39	<0.001
S3GT09	RC	61	35	<0.001
S3A381	RC	53	17	<0.001
S3GT11	sin nauseas	64	51	0.004
S3GT11	sin vómitos	60	47	0.004

RC = sin episodios eméticos, medicación de rescate o retirada

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración por vía oral, ondansetrón se absorbe pasiva y completamente desde el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo de primer paso (biodisponibilidad alrededor del 60%). Las concentraciones plasmáticas máximas de alrededor de 30ng/ml se alcanzan aproximadamente a las 1,5 horas de la administración de una dosis de 8 mg. Con respecto a dosis superiores a 8 mg, el incremento que se produce en la exposición sistémica del ondansetrón con relación a la dosis supera la proporcionalidad; esto puede reflejar una cierta reducción en el metabolismo de primer paso al administrarse dosis orales más altas. La biodisponibilidad se ve ligeramente potenciada por la presencia de alimentos pero no así por los antiácidos. Los estudios en voluntarios sanos ancianos han puesto de manifiesto un ligero, y clínicamente no significativo incremento relacionado con la edad en la biodisponibilidad oral (65%) y en la semivida (5 horas) de ondansetrón.

Se han observado diferencias en función del sexo en la disposición de ondansetrón administrado como una dosis única.

La amplitud y la tasa de la absorción de ondansetrón es superior en las mujeres que en los hombres. En las mujeres el aclaramiento es más lento, el volumen de distribución aparente menor (ajustado al peso) y la biodisponibilidad absoluta más alta lo que conduce a unos niveles plasmáticos de ondansetrón más altos. Estos niveles superiores pueden explicarse en parte por las diferencias en el peso corporal entre hombres y mujeres. No se conoce si estas diferencias en función del sexo son clínicamente importantes.

La disposición de ondansetrón después de ser administrado por vías oral, intramuscular (i.m.) e intravenosa (i.v.) es similar, con una semivida de eliminación de unas 3 horas y un volumen de distribución en equilibrio de unos 140 litros. La exposición sistémica alcanzada tras la administración de ondansetrón por las vías intramuscular e intravenosa es equivalente.

Ondansetrón se une a proteínas plasmáticas en un 70-76 %. No se ha establecido un efecto directo de la concentración plasmática y el efecto anti-emético. Ondansetrón se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples rutas enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta en la orina en forma inalterada. La ausencia de la enzima CYP2D6 no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se ven alteradas con la administración repetida.

Poblaciones especiales de pacientes

Niños y adolescentes (de 1 mes de edad a 17 años)

En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses de edad (n=19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado por peso fue aproximadamente un 30% más lento que en los pacientes de 5 a 24 meses (n= 22) pero similar al de los pacientes de 3 a 12 años de edad. La semivida en la población pediátrica de 1 a 4 meses de edad fue de una media de 6,7 horas, mientras en los pacientes de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años fue de

2,9 horas. Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en la población de 1 a 4 meses de edad se puede explicar en parte por el alto porcentaje de agua corporal total en los neonatos y recién nacidos y el mayor volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles como el ondansetrón.

En los pacientes pediátricos de 3 a 12 años sometidos a cirugía con anestesia general, los valores absolutos del aclaramiento y del volumen de distribución del ondansetrón estaban reducidos en comparación con los valores de la población adulta. Ambos parámetros aumentaron de forma lineal con el peso y a los 12 años de edad se aproximaban a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores del aclaramiento y del volumen de distribución se normalizaron respecto al peso corporal, los valores eran similares en las poblaciones de los diferentes grupos de edad. La utilización de la dosificación basada en el peso corporal compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz para normalizar la exposición sistémica en la población pediátrica.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes de cáncer, pacientes quirúrgicos y voluntarios sanos) con edades comprendidas entre 1 mes y 44 años, tras la administración intravenosa de ondansetrón. Basándose en este análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetrón tras la dosificación oral o intravenosa en niños y adolescentes es comparable a la de los adultos, con excepción de los niños de 1 a 4 meses de edad. El volumen estaba relacionado con la edad y era menor en los adultos que en los niños. El aclaramiento estaba relacionado con el peso, pero no con la edad, a excepción de los niños de entre 1 y 4 meses de edad. Es difícil concluir si se produjo una reducción adicional del aclaramiento relacionada con la edad en los niños de 1 a 4 meses de edad o si se trataba simplemente de la variabilidad inherente debida al escaso número de sujetos estudiados en ese grupo de edad. Dado que los pacientes menores de 6 meses reciben sólo una dosis única en NVPO, no es probable que una reducción del aclaramiento tenga importancia clínica.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 15 - 60 ml/min), tanto el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución están reducidos, causando un ligero, aunque clínicamente poco significativo, aumento de la semivida de eliminación (5,4h). Un estudio llevado a cabo en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos regularmente a hemodiálisis (estudiados entre diálisis), mostró que la farmacocinética de ondansetrón, tras la administración intravenosa, era esencialmente la misma.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico de ondansetrón, administrado oral, intravenoso o intramuscular, se ve notablemente reducido, con aumento de las semividas de eliminación (15-32 horas) y una biodisponibilidad por vía oral cercana al 100% a causa del reducido metabolismo presistémico.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El programa preclínico de estudios convencionales de toxicidad por dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico no reveló ningún riesgo especial para los humanos.

Ondansetrón y sus metabolitos se acumulan en la leche en la rata en una proporción leche:plasma de 5,2 a 1.

Un estudio realizado en canales iónicos cardiacos humanos clonados ha demostrado que ondansetrón puede potencialmente afectar la repolarización cardiaca mediante el bloqueo de los canales HERG de potasio.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Celulosa microcristalina Estearato magnésico

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa Macrogol 400 Dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez 3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVdC con lámina de aluminio Envases de 2, 4, 6, 9, 10, 15, 30, 50, 100 comprimidos Envases clínicos de 100 y 500 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Arrow Generics Limited Unit 2, Eastman Way, Stevenage Hertfordshire SG1 4SZ Reino Unido

Teléfono: +44 1438 737 630 Fax: +44 1438 745 900 e-mail: mail@arrowgenerics.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ondansetrón Arrow 4 mg comprimidos recubiertos con película: 72.638 Ondansetrón Arrow 8 mg comprimidos recubiertos con película: 72639

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización : 02/03 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 04 /07/2011

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios