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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ondansetrón Amneal 4 mg comprimidos bucodispersables EFG Ondansetrón Amneal 8 mg comprimidos bucodispersables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

4 mg:

Cada comprimido bucodispersable contiene 4 mg de ondansetrón.

Excipientes: cada comprimido orodispersable contiene 10 mg de lactosa monohidrato y 3 mg de aspartamo. También contiene alcohol bencílico, etanol, potasio, propilen glicol, sodio y sulfitos.

8 mg:

Cada comprimido bucodispersable contiene 8 mg de ondansetrón.

Excipientes: cada comprimido orodispersable contiene 20 mg de lactosa monohidrato y 6 mg de aspartamo. También contiene alcohol bencílico, etanol, potasio, propilen glicol, sodio y sulfitos.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido bucodispersable.

4mg:

Comprimidos blancos/blanquecinos, redondos, con “5” grabado en una cara y “E” grabado en la otra cara con un círculo grabado alrededor.

8mg:

Comprimidos blancos/blanquecinos, redondos, con “7” grabado en una cara y “E” grabado en la otra cara con un círculo grabado alrededor.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Adultos:

Ondansetrón está indicado en el control de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia citotóxicas y para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).

Población pediátrica:

Ondansetrón está indicado en el control de las náuseas y vómitos (NVIQ) en niños > 6 meses, y para la prevención y tratamiento de NVPO en niños > 1 mes.

4.2    Posología y forma de administración

Los comprimidos bucodispersables se han de tomar por vía oral. Se colocará el comprimido bucodispersable en la parte superior de la lengua donde se disolverá rápidamente y será posteriormente tragado con agua.

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia

Adultos:

El potencial emetógeno del tratamiento del cáncer, varía de acuerdo con las dosis y combinaciones de los regímenes quimioterápicos y radioterápicos usados. La vía de administración y dosis de ondansetrón deben ser flexibles en un rango de 8-32 mg al día y deberán seleccionarse como sigue:

Quimioterapia y radioterapia emetógenas:

Ondansetrón puede administrarse por vía oral (como comprimido bucodispersable, comprimidos), por vía intravenosa o intramuscular.

Para pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia o radioterapia emetógenas, se deberá administrar 8 mg de ondansetrón como inyección intravenosa o intramuscular lenta justo antes de iniciar el tratamiento, seguido de 8 mg por vía oral 12 horas más tarde.

Para la administración oral: 8 mg 1-2 horas antes del tratamiento, seguida de 8 mg via oral 12 horas más tarde.

Para proteger frente a la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, se deberá continuar la administración de ondansetrón por vía oral durante 5 días, tras un ciclo de tratamiento. La dosis recomendad es de 8 mg dos veces al día por vía oral.

Quimioterapia altamente emetógena:

Se puede administrar ondansetrón por vía intravenosa a los pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena (por ejemplo, cisplatino a dosis altas).

Para proteger frente a la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, se deberá continuar la administración de ondansetrón por vía oral durante 5 días, tras un ciclo de tratamiento. La dosis recomendada es de 8 mg dos veces al día por vía oral.

Población pediátrica:

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia de niños > 6 meses y adolescentes: la dosis a administrar para las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia pueden calcularse en base a la superficie corporal (SC) o al peso - ver tabla inferior. La dosis calculada en base al peso resulta más alta como dosis total, en comparación a la dosis calculada en base a la superficie corporal (ver sección 4.4 y 5.1).

No hay datos de ensayos clínicos controlados, del uso de ondansetrón en la prevención de las náuseas y los vómitos retardados o prolongados, inducidos por quimioterapia. No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre la utilización de ondansetrón en las nauseas y vómitos inducidos por radioterapia en niños.

Calculo de dosis por superficie corporal:

Se ha de administrar ondansetrón inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis única intravenosa de 5 mg/m². La dosis intravenosa no debe ser superior a 8 mg.

La administración oral puede comenzar 12 horas después y puede continuar durante 5 días. Ver tabla 1.

La dosis diaria total no debe ser superior a 32 mg.

Tabla 1: dosis basada en la superficie corporal para quimioterapia - Niños > 6 meses y adolescentes

Calculo de dosis por peso corporal:

La dosis calculada en base al peso resulta más alta como dosis total, en comparación a la dosis calculada en base a la superficie corporal (ver sección 4.4 y 5.1).

Ondansetrón debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia, como una dosis intravenosa única de 0,15 mg/kg. La dosis intravenosa no debe ser superior a 8 mg.

Se podrán administrar dos dosis adicionales por vía intravenosa en un intervalo de 4 horas. La dosis diaria total en adultos no debe ser superior a 32 mg.

Las dosis orales pueden comenzar 12 horas después y puede continuar durante 5 días. Ver tabla 2.

Tabla 2: dosis basada en el peso para quimioterapia - Niños > 6 meses y adolescentes

Peso	Día 1ab	Días 2-6b
< 10 kg	Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg a intervalos de 4 horas	2 mg vía oral cada 12 horas
> 10 kg	Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg a intervalos de 4 horas	4 mg vía oral cada 12 horas

a: La dosis administrada por vía intravenosa no debe ser superior a 8 mg. b: La dosis diaria total no debe exceder la dosis de adulto de 32 mg.

Ancianos

Onsansetrón ha sido bien tolerado en pacientes de más de 65 años y no se ha requerido ajuste de dosis, de la frecuencia de dosis o de la ruta de administración en estos pacientes.

Consultar también el epígrafe “poblaciones especiales”

Tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios establecidos (POVN):

Adultos:

Para la prevención de los PONV se recomienda la administración de ondansetrón por vía oral o por inyección intravenosa.

Para administración oral:

16 mg una hora antes de la anestesia.

Alternativamente, se podrán administrar 8 mg una hora antes de la anestesia, seguido de dos dosis adicionales de 8 mg en un intervalo de 8 horas.

Tratamiento de PONV establecido:

Para el tratamiento de PONV establecido se recomienda la administración intravenosa. Población pediátrica:

Las náuseas y vómitos postoperatorios en niños > 1 mes y en adolescentes:

Formulaciones orales:

No se han realizado estudios del uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención o tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios. En estos casos se recomienda la administración de una inyección intravenosa lenta.

Formulaciones inyectables:

Para la prevención de PONV en pacientes pediátricos que van a tener una cirugía con anestesia general, se puede administrar una dosis única de ondansetrón por inyección intravenosa lenta (en no menos de 30 segundos), de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg, antes o después de la inducción de la anestesia.

Para el tratamiento de PONV después de una cirugía con anestesia general, se puede administrar una dosis única de ondansetrón por inyección intravenosa lenta (en no menos de 30 segundos), de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg.

No hay datos disponibles del uso de ondasentrón en el tratamiento de los vómitos postoperatorios en niños menores a 2 años.

Ancianos:

Hay poca experiencia en el uso de ondansetrón en la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV) en ancianos; no obstante, ondansetrón ha sido bien tolerado en pacientes de más de 65 años que reciben tratamiento quimioterápico.

Consultar también el epígrafe “poblaciones especiales”

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere modificar la dosis diaria, frecuencia de dosis o vía de administración.

Pacientes con insuficiencia hepática:

El aclaramiento de ondansetrón está reducido significativamente y la semivida sérica está prolongada significativamente, en sujetos con alteración moderada o severa de la función hepática. En tales pacientes no deberá excederse una dosis diaria total de 8 mg.

Pacientes metabolizadores lentos de esparteína/debrisoquina

La semivida de eliminación de ondansetrón no se ve alterada en pacientes metabolizadores lentos de esparteína y debrisoquina. Por consiguiente, los niveles de exposición al fármaco en estos pacientes tras administraciones repetidas, no difiere de los alcanzados en la población general.

No se requiere modificar la dosis diaria o la frecuencia de administración.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a ondansetrón o a alguno de los excipientes.

-    Hipersensibilidad a cualquier otro antagonista de los receptores 5-HT3 (ej, granisetrón, dolasetrón)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han notificados casos de reacciones de hipersensibilidad en pacienres que habían presentado hipersensibilidad a otros antagonistas de los receptores selectivos de 5-HT3.

Debido a que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito en el intestino grueso, se monitorizará a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda después de su administración.

La prevención de náuseas y vómitos en pacientes operados de amigdalas, puede enmascarar la hemorragia. Por tanto, estos pacientes deberían ser monitorizados estrechamente tras la administración de ondansetron.

En la actualidad, existe poca experiencia del empleo de ondansetron en pacientes con alteraciones cardíacas; la administración concomitante de ondansetron con anestésicos debe efectuarse con precaución en pacientes con arritmias o trastornos de la conducción cardiaca o en pacientes que estén tratados con agentes antiarrítmicos ó beta-bloqueantes.

Se han notificado en muy raras ocasiones y predominantemente con ondansetrón administrado por vía intravenosa, alteraciones transitorias del ECG, incluyendo prolongaciones del intervalo QT. Se habrá de tener precaución en pacientes que estén en tratamiento con agentes cardiotóxicos y en pacientes con historial de síndrome de QT prolongado.

Se habrán de tratar sintomáticamente los eventos respiratorios y el médico deberá prestar especial atención a estos eventos, como precursores de reacciones de hipersensibilidad.

Población pediátrica:

Los pacientes pediátricos que reciban ondansetrón en combinación con agentes quimioterápicos hepatotóxicos habrán de ser estrechamente monitorizados, debido a la posible alteración de la función hepática.

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia: cuando se calcula la dosis en mg/kg y se administran tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis total diaria será más alta que si se administrara una dosis de 5 mg/m² seguido de una dosis oral. La eficacia comparada de estos dos regimenes de dosis diferentes, no ha sido estudiada en ensayos clínicos. La comparación entre ensayos indica una eficacia similar en ambos regímenes (ver sección 5.1)

Ondansetrón 4 mg y 8 mg comprimidos bucodispersables contiene 10 mg y 20 mg de lactosa monohidato respectivamente. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina.

Este medicamento contiene trazas de etanol (alcohol).

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas graves y broncoespasmo porque contiene sulfitos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay evidencia alguna de que ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos con los que comúnmente se coadministra. Estudios específicos señalan que ondansetron no interacciona con alcohol, temazepam, furosemida, alfentanilo, propofol y tiopental.

Ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas hepáticos del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6, y CYP1A2. Debido a la multiplicidad de los enzimas metabólicos capaces de metabolizar ondansetrón, la inhibición o la actividad reducida de un enzima (por ejemplo, deficiencia genética CYP2D6) está compensada normalmente por otros enzimas y por ello produce normalmente un cambio pequeño o no significativo, en el aclaramiento global ó en la posología de ondansetrón.

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Fenitoína, carbamazepina y rifampicina: En pacientes tratados con potentes inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, y rifampicina), se incrementó el aclaramiento de ondansetrón y disminuyeron las concentraciones plasmáticas.

Tramadol: Datos procedentes de pequeños estudios indican, que ondansetron puede reducir el efecto analgésico del tramadol.

El tratamiento con ondansetrón y otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, puede resultar en un incremento adicional del intervalo QT. La administración concomitante de ondansetrón con otros medicamentos cardiotóxicos (por ejemplo antraciclinas) puede incrementar el riesgo de arritmias (sección 4.4).

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

No se ha determinado la seguridad del uso de ondansetrón en el embarazo. La evaluación de los estudios experimentales realizados con animales no señala efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo del embrión, o para el feto, el ciclo de gestación y el desarrollo peri y postnatal. No obstante, como los estudios realizados con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, no se recomienda la administración de ondansetrón durante el embarazo.

Lactancia

Se ha demostrado que ondansetrón pasa a la leche en animales en periodo de lactancia (ver sección 5.3). Se recomienda, por tanto, que las madres en periodo de lactancia no amamanten a sus niños.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ondansetron no tiene influencia sobre la capacidad para conducir ni para emplear maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas a continuación se han clasificado por órgano, sistemas y frecuencias.

Las frecuencias se han definido de la siguiente forma:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Se han utilizado datos de ensayos clínicos para determinar la frecuencia de las reacciones adversas clasificadas de muy frecuentes a poco frecuentes. Se tuvo en cuenta la incidencia en pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas clasificadas como raras y muy raras se determinaron generalmente a partir de datos post-comercialización.

Muy raramente se han recibido notificaciones de cambios transitorios en el ECG, incluyendo prolongación del intervalo QT.

Las siguientes frecuencias se determinan a las dosis estándar recomendadas de ondansetrón, de acuerdo con la indicación y formulación.

Trastornos del sistema inmunológico

Hiu»?

Raras: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, algunas veces graves, incluyendo anafilaxia.

Puede producirse sensibilidad cruzada con otros antagonistas selectivos 5-HT3.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Cefalea

Poco frecuentes: Reacciones extrapiramidales (tales como crisis oculógiras/reacciones distónicas) sin que hubiera evidencia concluyente de secuelas clínicas persistentes; convulsiones

Trastornos oculares

Raras: Alteraciones visuales transitorias (p. ej. visión borrosa) principalmente durante la administración intravenosa.

Muy raras: ceguera transitoria, principalmente durante la administración intravenosa.

La mayoría de los casos de ceguera notificados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido tratamiento con otros agentes quimioterápicos, que incluían cisplatino.

Algunos de los casos de ceguera transitoria fueron notificados como de origen cortical.

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: arritmias, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, bradicardia.

Trastornos vasculares

Frecuentes: Sensación de enrojecimiento o calor.

Poco frecuentes: hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: hipo

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: se sabe que ondansetron incrementa el tiempo de tránsito en el intestino grueso y puede causar estreñimiento en algunos pacientes.

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática

Estas reacciones se observaron frecuentemente en pacientes que reciben quimioterapia con

cisplatino.

Población pediátrica:

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue comparable al de los adultos.

4.9 Sobredosis

Se dispone de limitada información acerca de la sobredosificación con ondansetrón; sin embargo, un número limitado de pacientes han recibido sobredosis. Las manifestaciones de sobredosificación que se han notificado en la mayoría de los casos, son similares a las comunicadas en pacientes que estaban recibiendo las dosis recomendadas (ver sección 4.8).

No hay un antídoto específico para ondansetrón; por consiguiente, en caso de sospecha de sobredosificación, se proporcionará el tratamiento sintomático y de soporte, que resulte apropiado.

No se recomienda la administración de ipecacuana para tratar la sobredosis con ondansetrón ya que no es probable que los pacientes respondan, debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, antagonistas de receptores de serotonina (5-HT3), código ATC: A04AA01

Ondansetron es un potente antagonista altamente selectivo de los receptores 5-HT3. No se conoce su mecanismo exacto de acción antiemético y anti-nauseosa. Los agentes quimioterápicos y la radioterapia pueden causar la liberación de 5-HT en el intestino delgado, iniciando el reflejo del vómito al activarse los receptores 5HT3 de las vías aferentes vagales.

Ondansetron bloquea el inicio de este reflejo. La activación de las vías aferentes vagales puede causar también una liberación de 5-HT en el área postrema, situada sobre el suelo del cuarto ventrículo, pudiendo esto también promover la emesis a través de un mecanismo central. Así, el efecto de ondansetron en el control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia se debe probablemente al antagonismo de los receptores 5-HT3 sobre las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. No se conocen los mecanismos de acción en náuseas y vómitos postoperatorios, pero pueden existir vías comunes con los vómitos y náuseas inducidos por agentes citotóxicos.

En un estudio fármaco-psicológico en voluntarios sanos, ondansetrón no mostró un efecto sedante.

Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.

No se ha establecido el papel que tiene ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos.

Población pediátrica:

Vómitos inducidos por quimioterapia:

La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y las náuseas inducidas por la quimiterapia para el tratamiento del cáncer, fue evaluada en un estudio doble ciego randomizado de 415 pacientes con edades comprendidas entre 1 y 18 años. En los días de tratamiento quimioterápico, se administraron 5 mg/m² de ondansetrón por vía intravenosa y tras 8-12 horas, 4 mg de ondansetrón por vía oral a un grupo de pacientes y 0,45 mg/kg por vía intravenosa y tras 8-12 horas, placebo por vía oral al otro grupo de pacientes. Tras la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe, dos veces al día durante tres días. El control completo de la emesis el peor día de quimioterapia fue del 49% (5 mg/m² por vía intravenosa administrado junto con 4 mg de ondansetrón por vía oral) y del 41% (0,45 mg/kg de ondansetrón por vía intravenosa administrado junto con placebo por vía oral). Tras la quimioterapia ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe dos veces al día durante 3 días.

En un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de 438 pacientes de entre 1 y 17 años de edad, se demostró un control de la emesis en el peor día de quimioterapia del 73%, en pacientes en los que se administraba una dosis de 5 mg/m² de ondansetrón intravenoso junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral y en un 71% de los pacientes, cuando se administró ondansetrón en jarabe a dosis de 8 mg junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral, en los días de la quimioterapia. Tras la quimioterapia ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe, dos veces al día durante dos días.

En un estudio abierto, no comparativo y de brazo único, se estudió la eficacia de ondansetrón en 75 niños de entre 6 y 48 meses. Todos los niños recibieron 3 dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón por vía intravenosa, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, tras 4 horas y tras 8 horas después de la primera dosis. El control completo de la emesis se alcanzó en el 56% de los pacientes.

Otro estudio abierto, no comparativo y de brazo único, estudió la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguido de dos dosis orales de 4 mg ondansetrón, administradas en niños < 12 años y 8 mg de ondansetrón en niños > 12 años (número total de niños n= 28). El control completo de la emesis se alcanzó en el 42% de los pacientes.

Prevención de náuseas y vómitos post-operatorios:

La eficacia de una dosis única de ondansetrón para la prevención de las náuseas y vómitos postoperatorios, fue inevstigado en un estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo, en 670 niños de 1 a 24 meses (edad postconceptual > 44 semanas, peso > 3 kg). Los individuos incluidos tenían una intervención quirúrgica programada con anestesia general y tenían ASA status < III. Una dosis única de ondansetrón de 0,1 mg/kg fue administrada en los cinco minutos siguientes a la inducción de la anestesia. La proporción de individuos que experimentaron al menos un episodio de emesis durante las 24 horas de periodo de evaluación (ITT), fue mayor en los pacientes que habían recibido placebo que en los que recibieron ondansetrón (28% vs. 11%,

p <0,0001).

Se han realizado cuatro estudios doble ciego, controlados con placebo en 1469 pacientes varones y mujeres (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron randomizados a recibir una dosis única intravenosa de ondansetrón (0,1 mg/kg para pacientes pediatricos con un peso de 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediatricos de más de 40 kg; número de pacientes 735) o a recibir placebo (número de pacientes 734). El medicamento fue administrado durante al menos 30 segundos justo antes, o tras la administración de la inducción a la anestesia. Ondansetrón fue significativamente más eficaz que placebo en la prevención de las nauseas y los vómitos. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3.

Tabla Prevención y tratamiento de PONV en Pacientes Pediátricos - Respuesta al tratamiento tras 24 horas

Estudio	Endpoint	Ondansetrón	Placebo	Valor de p
		%	%
S3A380	CR	68	39	< 0,001
S3GT09	CR	61	35	< 0,001
S3A381	CR	53	17	< 0,001
S3GT11	no nausea	64	51	0,004
S3GT11	no emesis	60	47	0,004

CR = episodios no eméticos, rescate o abandono

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración por vía oral, ondansetrón se absorbe pasiva y completamente desde el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo de primer paso (biodisponibilidad del 60% aproximadamente). Las concentraciones plasmáticas máximas en torno a 30 ng/ml, se alcanzan aproximadamente a las 1,5 horas de la administración de una dosis de 8 mg. Con respecto a dosis superiores a 8 mg, el incremento que se produce en la exposición sistémica del ondansetrón con relación a la dosis, supera la proporcionalidad; esto puede reflejar una cierta reducción en el metabolismo de primer paso al administrarse dosis orales más altas. La biodisponibilidad se ve ligeramente potenciada por la presencia de alimentos pero no así por los antiácidos. Los estudios llevados a cabo con voluntarios sanos ancianos han mostrado una ligero aumento, relacionado con la edad pero de escasa significación clínica, tanto de la biodisponibilidad oral (65%) y de la semivida de eliminación (5 horas) de ondansetrón.

La disposición de ondansetrón varía en función del sexo cuando se administra ondansetrón como dosis única. La tasa y la velocidad de absorción son mayores en mujeres que en hombres. En las mujeres, el aclaramiento sistémico más lento, el volumen de distribución (ajustado al peso) aparentemente reducido y valores absolutos de biodisponibilidad más altos, resultaron en niveles plasmáticos de ondansetrón más elevados. Estos niveles plasmáticos elveados pueden explicarse en parte debido a las diferencias de peso entre hombre y mujeres. Se desconoce si estas diferencias relacionadas con el sexo fueron clinicamente significativas.

La disposición de ondansetrón después de ser administrado por vía oral, intramuscular e intravenosa es similar, con una semivida de eliminación de unas 3 horas y un volumen de distribución en el estado estacionario de unos 140 litros. La exposición sistémica alcanzada tras la administración de ondansetrón por las vía intramuscular e intravenosa, es equivalente.

Ondansetrón se une en un 70-76 % a proteínas plasmáticas. No se ha establecido la relación directa entre la concentración plasmática y el efecto antiemético. Ondansetrón se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples rutas enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta en la orina de forma inalterada. La ausencia de la enzima CYP2D6 no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se ven alteradas con la administración repetida.

En un estudio realizado con 21 pacientes pediátricos, con edades comprendidas entre los 3 y 12 años y sometidos a una intervención quirúrgica programada con anestesia general, se redujeron los valores absolutos del aclaramiento y del volumen de distribución de ondansetrón tras una dosis intravenosa única de 2 mg (3-7 años) ó 4 mg (8-12 años de edad). La magnitud de la variación estuvo relacionada con la edad, disminuyendo el aclaramiento desde 300 ml/min a la edad de 12 años hasta 100 ml/min a los 3 años. El volumen de distribución descendió desde unos 75 litros a los 12 años a 17 litros a los 3 años. El empleo de una dosis en función del peso (0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg) compensa estos cambios y resulta eficaz en la normalización de la exposición sistémica en pacientes pediátricos.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 15 - 60 ml/min), tanto el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución están reducidos tras la administración intravenosa de ondansetrón, causando un ligero, aunque clínicamente poco significativo, aumento de la semivida de eliminación (5,4 h). Un estudio llevado a cabo en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos regularmente a hemodiálisis (estudiados entre diálisis), mostró que la farmacocinética de ondansetrón era esencialmente la misma tras la administración intravenosa.

Tras la administración oral, intravenosa o intramuscular de una dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico de ondansetrón se ve notablemente reducido, con aumento de las semividas de eliminación (15-32 horas) y una biodisponibilidad por vía oral cercana al 100% a causa del reducido metabolismo presistémico.

Poblaciones especiales de pacientes Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años)

En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n=19) sometidos a cirugía y peso normalizado, el aclaramiento fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n=22), pero comparable a pacientes de 3 a 12 años. La semivida en pacientes de 1 a 4 meses fue en promedio de 6,7 horas comparado a las 2,9 horas de los pacientes en el rango de edad, de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. La diferencia en los parámetros farmacocinéticos en los pacientes de 1 a 4 meses, puede explicarse en parte por el elevado porcentaje de agua corporal total en neonatos y bebés y debido a un elevado volumen de distribución para medicamentos hirdosolubles como ondansetrón.

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En pacientes pediátricos de entre 3 y 12 años sometidos a una intervención quirúrgica programada con anestesia general, los valores absolutos tanto de aclaramiento como de volumen de distribución de ondansetrón estaban reducidos en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaban de manera lineal con el peso, y en pacientes de 12 años, los valores obtenidos se acercaban a los valores en adultos. Cuando los valores de aclaramiento y el volumen de distribución normalizados por el peso corporal, los valores de estos parámetros eran similares entre los diferentes grupos de edades de las poblaciones. La dosificación basada en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es efectivo para normalizar la exposición sistémica en pacientes pediátricos.

Se realizó un análisis farmacocinético de una población de 74 pacientes con cáncer de 6 a 48 meses y 41 pacientes con cirugía de 1 a 24 meses, tras la administración intravenosa de ondansetrón. Basado en los parámetros farmacocinéticos de la población de pacientes de 1 a 48 meses, la administración de la dosis de adulto basada en el peso (0,15 mg/kg por vía intravenosa cada 4 horas durante 3 dosis) resultaron en una exposición sistémica (AUC) comparable a la observada en los pacientes pediátricos con cirugía (de 5 a 24 meses), pacientes con cáncer (de 4 a 18 años), pacientes con cirugía (de 3 a 12 años) a dosis similares, tal y como muestra la tabla C.

La exposición (AUC) es consistente con la relación exposición-eficacia descrita previamente en pacientes con cáncer, que mostraron una respuesta del 50% al 90% con valores de AUC de en un rango de 170 a 250 ng.h/ml.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenc’-a es sarioiaóe medicamentos y productos saldaros

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Un estudio en canales iónicos cardíacos humanos clonados ha mostrado que ondansetrón tiene el potencial de afectar la repolarización cardíaca por medio del bloqueo de los canales de potasio HERG.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

-    Manitol (E-421)

-    Crospovidona (tipo A) (E1202)

-    Lactosa monohidrato

-    Celulosa microcristalina (E460)

-    Aspartamo (E951)

-    Sílice anhidrida coloidal

-    Estearato de magnesio (E470b)

-    Sabor fresa guaraná:

-    maltodextrina

-    propilen glicol (E1520)

-    sabores artificiales (conteniendo entre otros alcohol bencílico, etanol, potasio, propilen glicol, sodio, sulfitos)

-    ácido acético (E260)

6.2    Incompatibilidades

No aplica

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister con lámina para despegar (PVC/Poliamida/Aluminio/PVC/Aluminio/Poliester/Papel) Tamaños de envase: 6, 10, 30, 50 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero de 20U

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2013