FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olmesartán Sandoz 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Olmesartán Sandoz 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Olmesartán Sandoz 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Olmesartán Sandoz 10 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de olmesartán medoxomilo.

Excipientes: Contiene 55,525 mg de lactosa monohidrato.

Olmesartán Sandoz 20 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo.

Excipientes: Contiene 47,250 mg de lactosa monohidrato.

Olmesartán Sandoz 40 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo.

Excipientes: Contiene 94,500 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Descripción general

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Olmesartán Sandoz 10 mg comprimidos recubiertos con película:

Comprimido recubierto con película, blanco, redondo, biconvexo, con la inscripción ’10’ en una cara. Olmesartán Sandoz 20 mg comprimidos recubiertos con película:

Comprimido recubierto con película, blanco, redondo, biconvexo, con la inscripción ’20’ en una cara. Olmesartán Sandoz 40 mg comprimidos recubiertos con película:

Comprimido recubierto con película, blanco, ovalado, biconvexo, con la inscripción ’40’ en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos

La dosis inicial recomendada de olmesartán medoxomilo es de 10 mg una vez al día. En pacientes en los que la presión arterial no se controle adecuadamente con la dosis anterior, se podrá incrementar la dosis a 20 mg al día, como dosis óptima. Si se requiere una reducción adicional de la presión arterial, la dosis de olmesartán medoxomilo se puede aumentar hasta un máximo de 40 mg al día o puede añadirse hidroclorotiazida al tratamiento.

El efecto antihipertensivo de olmesartán medoxomilo se evidencia a las 2 semanas de iniciar el tratamiento y es máximo aproximadamente a las 8 semanas. Esto se debe tener en cuenta cuando se plantee un cambio del régimen posológico en cualquier paciente.

Con el fin de facilitar el cumplimiento terapéutico, se recomienda tomar olmesartán aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos, por ejemplo, a la hora del desayuno.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada generalmente no se requiere un ajuste de dosis (ver más adelante la recomendación de dosis en pacientes con insuficiencia renal). Cuando sea necesario realizar un ajuste de la dosis hasta la dosis máxima de 40 mg diarios, se debe monitorizar minuciosamente la presión arterial.

Insuficiencia renal

La dosis máxima en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 20 -60 ml/min) es de 20 mg de olmesartán medoxomilo una vez al día, dada la limitada experiencia con dosis superiores en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), ya que sólo se tiene una experiencia limitada en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de las dosis recomendadas. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, se recomienda una dosis inicial de 10 mg de olmesartán medoxomilo una vez al día y la dosis máxima no debe superar los 20 mg una vez al día. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la presión arterial y de la función renal en pacientes con insuficiencia hepática que estén siendo tratados con diuréticos y/o otros medicamentos antihipertensivos. No se dispone de experiencia con olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2). En pacientes con obstrucción biliar no debe utilizarse olmesartán medoxomilo (ver sección 4.3).

Niños y adolescentes

Olmesartán Sandoz no está recomendado en niños menores de 18 años, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1)

•    Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)

•    Obstrucción biliar (ver sección 5.2)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular

Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con depleción de volumen y/o sodio, debido a un tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estos trastornos se deben corregir antes de administrar olmesartán medoxomilo.

Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda. No se puede excluir la posibilidad de efectos similares con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Hipertensión renovascular

El riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal es mayor cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria renal en caso de riñón único funcionante, son tratados con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Insuficiencia renal y trasplante de riñón

Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y de creatinina en caso de administrar olmesartán medoxomilo a pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) (ver secciones 4.2 y 5.2). No se dispone de experiencia con la administración de olmesartán medoxomilo a pacientes sometidos a un trasplante renal reciente o a pacientes con insuficiencia renal en fase terminal (es decir, aclaramiento de creatinina < 12 ml/min).

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por tanto, el uso de olmesartán medoxomilo no se recomienda en este grupo de pacientes (, ver sección 4.2 para las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada).

Hiperkalemia

El empleo de medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona puede producir hiperkalemia.

El riesgo, que puede ser fatal, está incrementado en pacientes de edad avanzada, en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con diabetes, en pacientes tratados de forma concomitante con otros medicamentos que puedan incrementar los niveles de potasio, y/o en pacientes con procesos intercurrentes.

Antes de considerar el empleo concomitante de los medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, se debe evaluar la relación beneficio riesgo y considerar otras alternativas.

Los principales factores de riesgo que se deben considerar para la hiperkalemia son :

•    Diabetes, insuficiencia renal, edad (> 70 años).

•    Combinación con uno o más medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona y/o suplementos de potasio. Algunos medicamentos o grupos terapéuticos de medicamentos pueden

provocar una hiperkalemia: sustitutos de la sal que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo inhibidores selectivos de COX-2), heparina, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim)

• Procesos intercurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica, empeoramiento de la función renal, empeoramiento repentino de la función renal (ejemplo, enfermedades infecciosas), lisis celular (p.ej., isquemia aguda de las extremidades, rabdomiolisis, traumatismo extenso).

Se recomienda realizar una estrecha monitorización del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver sección 4.5).

Litio

Al igual que con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no se recomienda la combinación de litio y olmesartán medoxomilo (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, por lo general, a los antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en dichos pacientes.

Diferencias étnicas

Al igual que ocurre con todos los demás antagonistas de la angiotensina II, el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo es algo inferior en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Embarazo

No se debe iniciar un tratamiento con antagonistas de la angiotensina II durante el embarazo. Las pacientes que estén planificando un embarazo se les debe cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo, que tenga establecido un perfil de seguridad adecuado para usar durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II y, si es apropiado, se debe iniciar otro tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Otros

Al igual que sucede con cualquier antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un ictus.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio

En base a la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutivos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p.ej., heparina) puede producir un aumento de potasio en plasma (ver sección 4.4). Por lo tanto, no se recomienda dicho uso concomitante.

Otros antihipertensivos

El uso concomitante de otros antihipertensivos puede aumentar el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Los AINES (incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis > 3 g/día y también inhibidores COX-2) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, pueden actuar sinérgicamente disminuyendo la filtración glomerular. El riesgo del uso concomitante de AINES y antagonistas de la angiotensina II es la aparición de fallo renal agudo. Se debe recomendar la monitorización de la función renal al inicio del tratamiento, así como la hidratación regular del paciente. Además, el tratamiento concomitante puede reducir el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, ocasionando pérdida parcial de su eficacia.

Litio

Se ha descrito aumento reversible de la concentración sérica de litio y casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y antagonistas de la angiotensina II. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de olmesartán medoxomilo y litio (ver sección 4.4). Si fuera necesario el uso de esta combinación, se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio.

Otros medicamentos

Los medicamentos investigados en estudios clínicos específicos en voluntarios sanos incluyen warfarina, digoxina, un antiácido (hidróxido de aluminio y magnesio), hidroclorotiazida y pravastatina. No se observaron interacciones clínicamente relevantes y, en particular, olmesartán medoxomilo no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética y farmacodinamia de warfarina ni en la farmacocinética de digoxina.

Olmesartán no tuvo efectos inhibitorios clínicamente relevantes en las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro: 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, y tuvo un mínimo o ningún efecto inductor sobre la actividad del citocromo P450 de rata. Por lo tanto, no se realizaron estudios de interacción in vivo con inhibidores e inductores del enzima citocromo P450 y no es de esperar que se produzcan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 anteriores.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de antagonistas de la angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo (ver

sección 4.4). El uso de los antagonistas de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

Los datos epidemiológicos, respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores del receptor de angiotensina durante el primer trimestre de embarazo, no han sido concluyentes; no obstante, no se puede excluir un pequeño incremento del riesgo. Mientras no haya datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con antagonistas de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. A las pacientes que estén planificando un embarazo se les debe cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo, que tenga establecido un perfil de seguridad adecuado para usar durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con el tratamiento con bloqueantes de los receptores de angiotensina. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II y si es apropiado, se debe iniciar otro tratamiento alternativo.

Es conocido que la exposición al tratamiento con antagonistas de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce toxicidad fetal en el ser humano (descenso de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si se ha producido exposición a antagonistas de la angiotensina II desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los niños cuyas madres han tomado antagonistas de la angiotensina II deben ser cuidadosamente observados por si se presenta hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes, pero se desconoce si olmesartan se excreta en la leche materna. No se recomienda olmesartán durante la lactancia, debido a que no se dispone de información relativa a su uso durante la misma, siendo preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad más adecuados durante la lactancia, especialmente en la lactancia de los recién nacidos o de niños prematuros.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar maquinaria, se debe tener en cuenta que los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar ocasionalmente mareos o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias utilizadas en las tablas de esta sección son:

Muy frecuentes (>1/10);

Frecuentes (>1/100 a <1/10);

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100);

Raras (>1/10.000 a <1/1.000);

Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Experiencia post- comercialización

Organo/Sistema	Muy raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	T rombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperkalemia
Trastornos del sistema nervioso	Mareo, cefalea
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, náuseas, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, exantema, erupción
	Afecciones alérgicas tales como: edema angioneurótico, dermatitis alérgica, edema facial y urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Calambres musculares, mialgia
Trastornos renales y urinarios	Fallo renal agudo e insuficiencia renal (ver también Exploraciones complementarias)
Trastornos generales y alteraciones en el	Condiciones asténicas como astenia, fatiga, letargia,
lugar de administración	malestar general
Exploraciones complementarias	Resultados fuera de lo normal en pruebas de la función renal tales como: aumento de creatinina en sangre, aumento de urea en sangre
	Aumento de enzimas hepáticas

Se han notificado casos aislados de rabdomiolisis en pacientes que están tomando bloqueantes de los receptores de la angiotensina II. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Ensayos clínicos

En los estudios de monoterapia, doble ciego, controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas originadas por el tratamiento fue del 42,4% con olmesartán medoxomilo y del 40,9% con placebo.

En los estudios de monoterapia controlados con placebo, el mareo fue la única reacción adversa relacionada inequívocamente con el tratamiento (incidencia del 2,5% con olmesartán medoxomilo y del 0,9% con placebo).

En el caso de tratamiento prolongado (2 años), la incidencia de abandono debido a reacciones adversas con olmesartán medoxomilo 10 - 20 mg al día fue del 3,7%. Las reacciones adversas siguientes han sido descritas a lo largo de todos los ensayos clínicos realizados con olmesartán medoxomilo (incluyendo tanto los ensayos con controlador activo como los controlados con placebo), independientemente de la causalidad o incidencia relacionada con el placebo. Aparecen enumeradas por sistema corporal según la convención de frecuencias descrita anteriormente.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: mareos.

Poco frecuentes: vértigo.

Trastornos cardiacos

Raros: hipotensión.

Poco frecuentes: angina de pecho.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: bronquitis, tos, faringitis, rinitis.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, gastroenteritis, náuseas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: erupción.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Frecuentes: artritis, dolor de espalda, dolor óseo.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: hematuria, infección del tracto urinario.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: dolor torácico, fatiga, enfermedad pseudogripal, edema periférico, dolor.

Exploraciones complementarias

En los estudios de monoterapia controlados frente a placebo, se observó una incidencia algo mayor de hipertrigliceridemia (2,0% frente a 1,1%) y de creatinfosfoquinasa elevada (1,3% frente a 0,7%) en el grupo de olmesartán medoxomilo comparado con el grupo de placebo.

Las reacciones adversas relacionadas con los parámetros bioquímicos descritos en todos los ensayos clínicos con olmesartán medoxomilo (incluyendo los ensayos no controlados con placebo), independientemente de la causalidad o incidencia relacionada con el placebo, fueron:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: aumento de creatinfosfoquinasa, hipertrigliceridemia, hiperuricemia.

Raros: hiperkalemia.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: aumento de enzimas hepáticas.

Información adicional en poblaciones especiales

En pacientes de edad avanzada, la frecuencia de casos de hipotensión se incrementa ligeramente de rara a poco frecuente.

4.9 Sobredosis

Sólo se dispone de información limitada con respecto a la sobredosificación en seres humanos. El efecto más probable de la sobredosis es la hipotensión. En caso de sobredosis, se debe someter al paciente a una cuidadosa monitorización, instaurándose un tratamiento sintomático y de soporte.

No hay información disponible sobre la dializabilidad de olmesartan.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II solos, código ATC: C09CA08.

Olmesartán medoxomilo es un potente antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II (tipo AT₁) activo por vía oral. Es esperable el bloqueo de todas las acciones de la angiotensina II mediadas por los receptores AT₁ independientemente del origen o la ruta de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (AT₁) produce aumento de los niveles plasmáticos de renina y de las concentraciones de angiotensina I y II, así como disminución de las concentraciones plasmáticas de aldosterona.

La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel fundamental en la fisiopatología de la hipertensión vía receptores de tipo 1 (AT₁).

En hipertensión, olmesartán medoxomilo produce una disminución dosis-dependiente y de larga duración de la presión arterial. No hay indicios de hipotensión tras la primera dosis, ni de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado, ni de efecto hipertensivo de rebote tras la interrupción del tratamiento.

La administración una vez al día de olmesartán medoxomilo proporciona una disminución eficaz y gradual de la presión arterial durante el intervalo de dosis de 24 horas. La administración una vez al día produjo una disminución de la presión arterial similar a la de la administración dos veces al día de la misma dosis total diaria.

Con el tratamiento continuado, las reducciones máximas de la presión arterial se alcanzan a las 8 semanas del inicio del tratamiento, si bien el efecto reductor de la presión arterial ya es evidente después de 2 semanas de tratamiento. En caso de utilización junto con hidroclorotiazida, la disminución de la presión arterial es aditiva y la administración conjunta es bien tolerada.

El efecto de olmesartán sobre la mortalidad y morbilidad no es todavía conocido.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en el metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción por el tracto gastrointestinal.

No se ha detectado olmesartán medoxomilo sin metabolizar, ni ninguna fracción molecular de medoxomilo de cadena lateral sin metabolizar en plasma o en heces. La biodisponibilidad absoluta media de los comprimidos de olmesartán fue del 25,6%.

El promedio de la concentración plasmática máxima (C_max) de olmesartán se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral de olmesartán medoxomilo y las concentraciones plasmáticas de olmesartán aumentan de forma lineal al aumentar las dosis orales únicas hasta aproximadamente 80 mg.

Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartan medoxomilo se puede administrar con o sin alimentos.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olmesartan en función del sexo.

Olmesartán presenta un grado de unión a proteínas plasmáticas elevado (99,7%), sin embargo, hay escasas posibilidades de que se produzcan interacciones clínicamente relevantes por desplazamiento de la fijación a proteínas entre olmesartán y otros medicamentos administrados conjuntamente que presentan una elevada fijación a proteínas (lo cual se confirma por la ausencia de interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarina). El grado de unión de olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa es bajo (16 - 29 L).

Metabolismo y eliminación

El aclaramiento plasmático total fue 1,3 L/h (CV, 19%) y fue relativamente lento comparado con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L/h). Tras una dosis oral única de olmesartán medoxomilo marcado con ¹⁴C, se excretó en orina un 10 - 16% de la radioactividad administrada (en su mayor parte a las 24 horas de la administración de la dosis) y el resto de la radioactividad recuperada se excretó en las heces. A partir de la disponibilidad sistémica del 25,6%, se puede calcular que la cantidad absorbida de olmesartán se elimina tanto por excreción renal (aprox. el 40%) como por excreción hepatobiliar (aprox. el 60%). Toda la radioactividad recuperada se identificó como olmesartán. No se detectó ningún otro metabolito significativo. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Puesto que una gran proporción de olmesartán se excreta por vía biliar, el uso en pacientes con obstrucción biliar está contraindicado (ver sección 4.3).

La semivida de eliminación terminal de olmesartán estuvo comprendida entre 10 y 15 horas tras la administración oral de dosis múltiples. El estado estacionario se alcanzó tras las primeras dosis y no se observó acumulación tras 14 días de administración repetida. El aclaramiento renal fue aproximadamente de 0,5 - 0,7 L/h y fue independiente de la dosis.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes hipertensos, el AUC en el estado estacionario aumentó aproximadamente un 35% en los pacientes de edad avanzada (65 - 75 años) y aproximadamente un 44% en los pacientes muy ancianos (>75 años) en comparación con el grupo de menor edad. Esta diferencia puede estar en parte relacionada con una disminución de la función renal en este grupo de pacientes.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, el AUC en el estado estacionario aumentó un 62%, 82% y 179% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con controles sanos (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Tras la administración oral única, los valores del AUC de olmesartán en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada fueron un 6% y un 65% superiores, respectivamente, a los valores en los pacientes control sanos. La fracción libre de olmesartán a las 2 horas de la administración de la dosis en sujetos sanos, en pacientes con insuficiencia hepática leve y en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue 0,26%, 0,34% y 0,41%, respectivamente. Tras la administración de dosis repetidas en

pacientes con insuficiencia hepática moderada, el valor medio del AUC de olmesartán fue de nuevo un 65% superior al de los pacientes control. Los valores medios de la C_max de olmesartán fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática y en voluntarios sanos. Olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de toxicidad crónica realizados en ratas y perros, olmesartán medoxomilo demostró tener efectos similares a los de otros antagonistas de receptores AT₁ e inhibidores de la ECA: aumento del nitrógeno ureico en sangre (BUN) y de la creatinina (por cambios funcionales en los riñones debidos al bloqueo de los receptores AT₁); disminución del peso del corazón; reducción de los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito); indicios histológicos de daño renal (lesiones regenerativas del epitelio renal, engrosamiento de la membrana basal, dilatación de los túbulos). Estas reacciones adversas provocadas por la acción farmacológica de olmesartán medoxomilo se han producido asimismo en los ensayos preclínicos de otros antagonistas de receptores AT₁ e inhibidores de la ECA y pueden reducirse mediante la administración oral simultánea de cloruro sódico.

En ambas especies, se observó un aumento de la actividad de la renina plasmática e hipertrofia/hiperplasia de las células yuxtaglomerulares del riñón. Estos cambios, que son un efecto típico de clase de los inhibidores de la ECA y de otros antagonistas de receptores AT₁, no parecen tener relevancia clínica.

Como sucede con otros antagonistas de los receptores AT₁, se ha encontrado que olmesartán medoxomilo incrementa la incidencia de rupturas de cromosomas en cultivos celulares in vitro. No se observaron efectos relevantes en varios estudios in vivo empleando olmesartán medoxomilo a dosis orales muy elevadas de hasta 2.000 mg/kg. Los datos globales de un ensayo exhaustivo de genotoxicidad sugieren que es muy improbable que olmesartán produzca efectos genotóxicos en las condiciones de uso clínico.

Olmesartán medoxomilo no fue carcinogénico ni en ratas, tras un estudio de 2 años, ni en ratones, cuando se evaluó en dos estudios de carcinogenicidad de 6 meses, empleando modelos transgénicos.

En los estudios de reproducción en ratas, olmesartán medoxomilo no influyó en la fertilidad y tampoco se observaron indicios de efectos teratogénicos. Al igual que otros antagonistas de la angiotensina II, la supervivencia de las crías disminuyó tras la exposición a olmesartán medoxomilo y se observó una dilatación pélvica renal tras la exposición de las hembras al final del embarazo y durante la lactancia. Como ocurre a su vez con otros antihipertensivos, olmesartán medoxomilo ha demostrado ser más tóxico en hembras gestantes de conejo que en ratas gestantes, aunque no hay indicios de efectos fetotóxicos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución Sílice coloidal anhidra Ácido esteárico

Recubrimiento del comprimido

Hipromelosa

Hidroxipropilcelulosa

Macrogol 400

Dióxido de titanio (E 171)

Talco

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de Al//Al conteniendo 7, 14, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 280 y 500 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2011

12 de 12