1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Flas ratiopharm 5 mg comprimidos bucodispersables EFG Olanzapina Flas ratiopharm 10 mg comprimidos bucodispersables EFG Olanzapina Flas ratiopharm 15 mg comprimidos bucodispersables EFG Olanzapina Flas ratiopharm 20 mg comprimidos bucodispersables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Olanzapina Flas ratiopharm 5 mg comprimidos bucodispersables:

Cada comprimido bucodispersable contiene 5 mg de olanzapina.

Excipiente: Aspartamo 0,5 mg

Olanzapina Flas ratiopharm 10 mg comprimidos bucodispersables:

Cada comprimido bucodispersable contiene 10 mg de olanzapina.

Excipiente: Aspartamo 1 mg

Olanzapina Flas ratiopharm 15 mg comprimidos bucodispersables:

Cada comprimido bucodispersable contiene 15 mg de olanzapina.

Excipiente: Aspartamo 1,5 mg

Olanzapina Flas ratiopharm 20 mg comprimidos bucodispersables:

Cada comprimido recubierto contiene 20 mg de olanzapina.

Excipiente: Aspartamo 2 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido bucodispersable.

Olanzapina Flas ratiopharm 5 mg comprimidos bucodispersables: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, amarillo jaspeado con posibles manchas individuales y un diámetro de 5,5 mm.

Olanzapina Flas ratiopharm 10 mg comprimidos bucodispersables: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, amarillo jaspeado con posibles manchas individuales y un diámetro de 7 mm.

Olanzapina Flas ratiopharm 15 mg comprimidos bucodispersables: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, amarillo jaspeado con posibles manchas individuales y un diámetro de 8 mm.

Olanzapina Flas ratiopharm 20 mg comprimidos bucodispersables: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, amarillo jaspeado con posibles manchas individuales y un diámetro de 10 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos

•    Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial.

• Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos

Esquizofrenia

La dosis inicial recomendada de olanzapina es 10 mg/día.

Episodio maníaco

La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar

La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco se debe continuar con la misma dosis en el tratamiento para la prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con un tratamiento complementario para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el trastorno bipolar, la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras una reevaluación clínica adecuada, y se debe realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas.

Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción.

Se debe considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

Los comprimidos bucodispersables se deben colocar en la boca donde se dispersan con la saliva, por lo que se tragan fácilmente. Como el comprimido bucodispersable es frágil, hay que tomarlo inmediatamente después de abrir el blister. También se puede dispersar, inmediatamente antes de su administración, en un vaso lleno de agua u otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café).

Niños y adolescentes

No está recomendado el uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Se han notificado con mayor frecuencia en estudios a corto plazo de pacientes adolescentes que en pacientes adultos, aumento de peso y alteraciones de lípidos y prolactina (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2)

Ancianos

Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada habitualmente, pero debe ser considerada en personas de 65 años o más cuando los factores clínicos lo requieran (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática

Debe considerarse la dosis inicial inferior (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de inicio debe ser 5 mg y solo se debe aumentar con precaución.

Sexo

En las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres.

Fumadores

En los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores.

Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en el enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad avanzada, no fumadores), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

Cuando se considere necesario incrementar la dosis en 2,5 mg se deben utilizar Olanzapina ratiopharm comprimidos EFG.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, una mejoría en la condición clínica del paciente puede llevar de varios días a varias semanas. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia

Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, no recomendándose su uso en este grupo particular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (6-12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5%, respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvo asociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej., neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo, la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej., ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4%, respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson

No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis asociada a agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha notificado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones muy frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver sección 4.8), y se observo que olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con el mismo medicamento antiparkinsoniano y la misma dosis a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador

Síndrome neuroléptico maligno (SNM):

El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con los medicamentos antipsicóticos. En raras ocasiones se han notificado casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, alteración del estado mental y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Los signos adicionales pueden incluir un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes

En muy raras ocasiones se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o empeoramiento de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8). En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de predisposición. Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado de acuerdo a las guías de utilización de medicamentos antipsicóticos. Los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos incluyendo olanzapina, deben estar en observación por la aparición de signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y cansancio) y pacientes con diabetes mellitus o pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser monitorizados regularmente por si empeoran en los controles de glucosa. El peso debe ser controlado regularmente.

Alteraciones lipídicas

En ensayos clínicos placebo controlados se han observado alteraciones lipídicas no deseables en pacientes tratados con olanzapina. Las alteraciones lipídicas deben ser tratadas de una forma clínica apropiada, particularmente en pacientes con dislipidemia y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. Los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina, se les debe monitorizar regularmente los lípidos de acuerdo la las guías de utilización de antipsicóticos.

Actividad anticolinérgica

Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática

Frecuentemente, se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas, alanina transferasa (ALT), aspartamo transferasa (AST), especialmente al inicio del tratamiento. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevadas; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con una enfermedad previa asociada con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia

Se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión/toxicidad medular inducida por medicamentos, en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han notificado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Interrupción del tratamiento

Se han notificado, muy raramente (< 0,01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.

Intervalo QT

En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] > 500 milisegundos [msec] en cualquier tiempo posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe que aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia.

T romboembolismo

Muy raramente (< 0,01%), se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Actividad general del SNC

Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el SNC, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones

Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha notificado que en raras ocasiones aparecen convulsiones en pacientes tratados con olanzapina. En la mayoría de estos casos se notificaron antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía

En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Hipotensión postural

Durante los ensayos clínicos con olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma poco frecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco

En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis agrupado.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años

El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos realizados en niños de edades comprendidas entre los 13 y 17 años han mostrado varias reacciones adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los niveles de prolactina. Las implicaciones a largo plazo relacionadas con estas reacciones adversas no han sido estudiadas y siguen sin conocerse (ver secciones 4.8 y 5.1).

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción sólo se han llevado a cabo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina

• Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina. o Inducción del CYP1A2: el tabaco y carbamazepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina (ver sección 4.2). o Inhibición del CYP1A2: fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como

ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

•    Disminución de la biodisponibilidad: el carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al menos dos horas antes o después de olanzapina.

•    No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de olanzapina con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamento

•    Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

•    Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

•    Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

•    La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC

Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.

No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

Intervalo QTc

Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6    Embarazo y lactancia

No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas.. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, olanzapina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario sólo si el riesgo potencial para el feto justifica los beneficios.

Se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en recién nacidos lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La media de exposición en equilibrio (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que olanzapina puede producir somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Adultos

Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en > 1% de los pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo (ver sección 4.4), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ver sección 4.4), rash, astenia, fatiga y edema.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (>10%), frecuentes (>1% a <10%), poco frecuentes (>0,1% a <1%), raras (>0,01% a <0,1%), muy raras (<0,01%), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
	Eosinofilia	Leucopenia Neutropenia	T rombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
			Reacción alérgica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de peso1	Niveles de colesterol elevados 2,3 Niveles de glucosa elevados 2 Niveles de triglicéridos elevados 2,5 Glucosuria Aumento del apetito		Aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, incluyendo algún caso mortal (ver sección 4.4) Hipotermia
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia	Mareos Acatisia 3 Parkinsonismo 3 Discinesia 3		Convulsiones, en la mayoría de los casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones donde se notificó Síndrome Neuroléptico Maligno (ver sección 4.4) Distonía (incluyendo crisis oculógiras) Discinesia tardía Síntomas de retirada 7
Trastornos cardiacos
		Bradicardia Prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.4)	Taquicardia ventricular/fibrilación, muerte súbita (ver sección 4.4)

Trastornos vasculares
	Hipotensión ortostática		Tromboembolismo (incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda)
Trastornos gastrointestinales
	Efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca		Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
	Aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver sección 4.4.)		Hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
	Rash	Alopecia Reacciones de fotosensibilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
			Rabdomiolisis
Trastornos renales y urinarios
		Incontinencia urinaria	Dificultad para iniciar la micción
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
			Priapismo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar c		e administración
	Astenia Fatiga Edema
Exploraciones complementarias
Aumento de los niveles plasmáticos de prolactina 8		Niveles elevados de creatinfosfoquinasa Aumento de la bilirrubina total	Aumento de la fosfatasa alcalina

²    El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.

³    Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites (> 5,17 - < 6,2 mmol/l) a niveles elevados (> 6,2 mmol/l).

⁴    Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde niveles basales límites (> 5,56 - < 7 mmol/l) a niveles elevados (> 7 mmol/l).

⁵    Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 2,26 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales límites (> 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) a niveles elevados (> 2,26 mmol/l).

⁶    En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue numéricamente mayor pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de Parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

⁷    Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.

⁸    En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el límite superior del rango normal. En pacientes con esquizofrenia, los cambios en el nivel medio de prolactina disminuyeron con tratamiento continuado, mientras que en pacientes con otros diagnósticos, la media de prolactina se incrementó. Los cambios medios fueron moderados. Generalmente en pacientes tratados con olanzapina, se han notificado de forma poco frecuente manifestaciones clínicas relacionadas (y potencialmente asociadas) con la glándula mamaria y el ciclo menstrual (por ejemplo, amenorrea, aumento del tamaño de las mamas, galactorrea en mujeres y ginecomastia/aumento del tamaño de las mamas en hombres). Se observaron de forma frecuente reacciones adversas potencialmente asociadas y relacionadas a la función sexual (por ejemplo, disfunción eréctil en hombres y disminución de la líbido en ambos géneros).

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)

La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo, clínicamente significativo en el aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total /LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales

En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina estuvo asociado con una mayor incidencia de muertes y accidentes cerebrovasculares comparados con placebo (ver también sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron frecuentemente neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson, se ha notificado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo.

En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, el tratamiento combinado de valproato con olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; los niveles plasmáticos elevados de valproato podrían ser un factor potencialmente asociado. Olanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a unos niveles aumentados (>10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados frecuentemente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato se produjo un incremento > 7% de los valores iniciales del peso corporal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento con olanzapina durante un largo periodo de tiempo (más de 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de >7% del peso, desde el valor inicial del peso corporal, en el 39,9% de los pacientes.

Niños y adolescentes

El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece ser que el aumento de peso clínicamente significativo (>7%) ocurre con mayor frecuencia en la población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas) que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (> 10), frecuentes (> 1% a < 10%).

presentaron una ganancia >15% y el 29,1% presentaron una ganancia >25% del nivel basal del peso corporal.

¹⁰    Observados para niveles basales normales en ayunas (<1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (>1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales límites (>1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) a niveles elevados (> 1,467 mmol/l)

¹¹    Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 5,17 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites (> 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (> 5,17 mmol/l).

¹²    El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes adolescentes.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia >10%) se encuentran taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (<2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamiento de la sobredosis

No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar epinefrina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: diazepinas, oxazepinas y tiazepinas.

Código ATC: N05A H03

Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores.

En estudios preclínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; <100 nM) por los receptores de serotonina 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; receptores de dopamina Di, D₂, D₃, D₄ y D₅; receptores muscarínicos colinérgicos (Mi-M₅); receptores ai-adrenérgicos y receptores de histamina Hi. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT₂ que en los receptores de dopamina D₂ y mayor actividad en vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora. Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D₂. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computerizada por Emisión Simple de Fotones (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en la remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p = 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no tuvo superioridad estadísticamente significativa a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico (diagnóstico) de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica

La experiencia a corto plazo en adolescentes (edades de 13 a 17 años) se limita a datos de eficacia en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I (3 semanas) que afectan a menos de 200 pacientes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con 2,5 mg/día y variando hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, los adolescentes sufrieron un aumento de peso significativamente mayor en comparación con los adultos. Las alteraciones en los niveles de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) en ayunas fue mayor en adolescentes que en adultos. No hay datos sobre el mantenimiento en vigor, y los datos sobre seguridad a largo plazo son limitados (ver secciones 4.4 y 4.8).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta de alimentos. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo, ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la media terminal de la semivida de eliminación de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes, la media de la semivida de eliminación estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la media de la semivida de eliminación estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n = 467) como en hombres (n = 869).

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la media de la semivida de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57% de olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

En fumadores con disfunción hepática leve, se prolongó la semivida de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 l/hora, respectivamente).

En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongada la media de la semivida de eliminación (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en ancianos que en sujetos jóvenes, en mujeres que en hombres y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, la magnitud del impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeña en comparación con la variabilidad global inter-individual.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

La unión de olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la ai-glucoproteína ácida.

Población pediátrica

Adolescentes (de 13 a 17 años): La farmacocinética de olanzapina es similar entre adolescentes y adultos. En ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue aproximadamente un 27% mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen un peso medio menor y menos aún en adolescentes fumadores. Dichos factores contribuyeron posiblemente a una mayor exposición media observada en adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)

Los signos de la toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, aumento de la frecuencia cardiaca, respiración lenta , miosis y anorexia. En los monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia.

Toxicidad de las dosis múltiples

Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles consecuentes al aumento de la prolactina en ratas se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica

En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos circulantes en ratas; sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día desarrollaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o células proliferativas de la médula ósea.

Toxicidad sobre la función reproductora

Olanzapina no presenta efectos teratógenos. El estado de sedación modificó la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en ratas se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad

Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamíferos.

Carcinogénesis

Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Celulosa microcristalina Crospovidona

Hidroxipropilcelulosa de baja substitución LH-21

Aspartamo

Silicato de calcio

Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister OPA/aluminio/PVC termosellado y sellado por calor con lámina de aluminio

Cada envase contiene 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60 y 70 comprimidos bucodispersables. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

Avda. de Burgos 16-D,

28036-Madrid

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Olanzapina Flas ratiopharm 5 mg comprimidos bucodispersables EFG N° Registro: 71.389

Olanzapina Flas ratiopharm 10 mg comprimidos bucodispersables EFG N° Registro: 71.397

Olanzapina Flas ratiopharm 15 mg comprimidos bucodispersables EFG N° Registro: 71.396

Olanzapina Flas ratiopharm 20 mg comprimidos bucodispersables EFG N° Registro: 71.391

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2010

1

Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las categorías

2

frecuente (4,2 %) un aumento > 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8 %) > 25%. Se observó de

3

y 12,3 % respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al menos 48 semanas).

4

Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy frecuente

5

(40,6%) un aumento del peso corporal >7% con respecto al valor basal del peso corporal, de forma

6

frecuente (7,1%) un aumento > 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento >25%. Con una

7

exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia >7%, el 55,3%