FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OLANZAPINA ARROW 5 mg comprimidos bucodispersables EFG OLANZAPINA ARROW 10 mg comprimidos bucodispersables EFG OLANZAPINA ARROW 15 mg comprimidos bucodispersables EFG OLANZAPINA ARROW 20 mg comprimidos bucodispersables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido bucodispersable contiene 5 mg de olanzapina.

Excipientes: 1 mg de aspartamo y 6,25 mg de sorbitol

Cada comprimido bucodispersable contiene 10 mg de olanzapina.

Excipientes: 2 mg de aspartamo y 12,5 mg de sorbitol

Cada comprimido bucodispersable contiene 15 mg de olanzapina.

Excipientes: 3 mg de aspartamo y 18,75 mg de sorbitol

Cada comprimido bucodispersable contiene 20 mg de olanzapina.

Excipientes: 4 mg de aspartamo y 25 mg de sorbitol

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos bucodispersables.

Comprimidos amarillos, redondos con las caras planas y el borde biselado, marcados con “01” en una cara y “>” en la otra.

Comprimidos amarillos, redondos con las caras planas y el borde biselado, marcados con “02” en una cara y “>” en la otra.

Comprimidos amarillos, redondos con las caras planas y el borde biselado, marcados con “03” en una cara y “>” en la otra.

Comprimidos amarillos, redondos con las caras planas y el borde biselado, marcados con “04” en una cara y “>” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos

La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial.

La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a severo.

La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos

Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día.

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto, o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el trastorno bipolar, la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, desde un punto de vista clínico, debiéndose realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas.

Olanzapina puede ser administrada con o sin alimentos, ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

Los comprimidos bucodispersables de Olanzapina Arrow se deben colocar en la boca donde se deshacen rápidamente con la saliva, por lo que se tragan fácilmente. Es difícil sacar intacto el comprimido bucodispersable de la boca. Como los comprimidos bucodispersables son frágiles, deben tomarse inmediatamente después de abrir el blister. También se pueden dispersar, inmediatamente antes de su administración, en un vaso lleno de agua u otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café).

Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes con los comprimidos recubiertos con película, con una tasa y una amplitud de absorción similares. Tienen, por tanto, la misma dosificación y frecuencia de administración que los comprimidos recubiertos con película. Olanzapina Arrow comprimidos bucodispersables puede ser utilizado como una alternativa a Olanzapina Arrow comprimidos recubiertos con película.

Niños y Adolescentes

No se recomienda el uso de olanzapina en niños y adolescentes menores de 18 años ya que no existen datos de seguridad y eficacia para este grupo de edad. En estudios a corto plazo realizados en pacientes adolescentes se ha observado un incremento en la aparición de aumento en la ganancia de peso, alteraciones lipídicas y de la prolactina comparado con los estudios realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8. 5.1 y 5.2)

Ancianos:

Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada como rutina, pero debe ser considerada en personas de 65 o más años cuando los factores clínicos lo requieran (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática:

Debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de comienzo debe ser 5 mg y los incrementos se deben hacer siempre con precaución.

Sexo:

Generalmente, en las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres.

Fumadores:

Generalmente, en los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. Cuando esté presente más de un factor que pueda provocar un enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

En aquellos casos en los que se consideren necesarios incrementos de la dosis de 2,5 mg, se debe utilizar Olanzapina Arrow comprimidos recubiertos con película (ver secciones 4.5 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante este periodo.

Demencia provocada por la psicosis y/o problemas de comportamiento

Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, no recomendándose su uso en este grupo particular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo ( 3,5 % vs. 1,5 % respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvo asociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se comunicaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el numero de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3 % vs. 0,4 % respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo preexistentes. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson

No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha comunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver sección 4.8), y la olanzapina no fue más efectiva que el placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con las misma dosis y medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neurolévtico Maligno (SNM):

El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco).

Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

Hiverglucemia y diabetes

En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal (ver sección 4.8). En algunos casos se había notificado previamente un aumento de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado conforme a las guías de utilización de antipsicóticos. Los pacientes tratados con algún agente antipsicótico, incluida olanzapina, deben ser observados en busca de signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser monitorizados con regularidad respecto a un empeoramiento del control de glucosa. También el peso debe ser controlado regularmente.

Alteraciones de los lívidos

Se han observado alteraciones no deseadas de los lípidos en pacientes tratados con olanzapina en ensayos clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Las alteraciones de lípidos deben ser tratadas de forma clínicamente apropiada, particularmente en pacientes con dislipidemia y en pacientes con factores de riesgo de desarrollo de alteraciones de los lípidos. Los pacientes tratados con agentes antipsicóticos, incluida olanzapina, deben ser monitorizados regularmente para el control de los lípidos de acuerdo con las directrices de utilización de antipsicóticos.

Actividad anticolinérgica:

Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha revelado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, como la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función Hepática

Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas, ALT, AST, especialmente en los tratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepático, colestático o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia

Se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Interrupción del tratamiento

Se han notificado, muy raramente (<0.01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir repentinamente el tratamiento con olanzapina.

Intervalo QT

En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] > 500 milisegundos [mseg] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF<500 msec) fueron poco frecuentes (0.1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipokalemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo

Muy raramente (< 0,01%), se ha comunicado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados por ejemplo, pacientes inmovilizados, y tomar las medidas preventivas.

Actividad General sobre el SNC

Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones

La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en raras ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes convulsivos o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía

En estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento.

Hipotensión postural

Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita cardiaca

Se ha notificado muerte súbita cardiaca en informes post-comercialización en pacientes tratados con olanzapina. En un estudio cohorte observacional, retrospectivo, el riesgo de presunta muerte súbita cardiaca en pacientes tratados con olanzapina fue aproximadamente el doble que el de los pacientes sin tratamiento antipsicótico. En el estudio, el riesgo con olanzapina fue comparable al riesgo con antipisóticos atípicos incluidos en un análisis conjunto.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años

Olanzapina no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes. Los estudios llevados a cado en pacientes con edades entre 13 y 17 años han demostrado la aparición de varios efectos adversos, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos e incrementos en los niveles de prolactina. Los resultados a largo plazo de estos eventos no se han estudiado y por tanto son desconocidos. (ver secciones 4.8 y 5.1).

Fenilalanina:

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartato (E951), que es una fuente de fenilalanina.

Sorbitol

Este medicamento contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Solo se han realizado estudios de interacción en adultos

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina

Dado que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina.

Inducción del CYP1A2

El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina. (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2

Fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la concentración máxima de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad

El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina.

No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos

La olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6 ), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diacepam (CYP3A4 y 2C19).

La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC

Se debe tener precaución en los pacientes que consuman alcohol o medicamentos que puedan causar depresión del sistema nervioso central.

No se recomienda el uso concomitante de olanzapina y medicamentos anti-parkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

Intervalo QTc

Se debe tener precaución cuando se administre olanzapina concomitantemente con medicamentos que incrementen el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6    Embarazo y lactancia

No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La media de exposición en equilibrio (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Los neonatos expuestos durante el tercer trimestre del embarazo a medicamentos antipsicóticos (incluida olanzapina) pueden sufrir tras el parto reacciones adversas que incluyen síntomas extrapiramidales y/o de retirada del fármaco y que pueden ser de distinta gravedad y duración.

Se han notificado agitación, hipertonía, hipotonía, tremor, somnolencia, distrés respiratorio o alteración de la alimentación. En consecuencia, los recién nacidos deben ser vigilados atentamente.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que la olanzapina puede causar somnolencia y mareos, se debe prevenir a los pacientes sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

4.8    Reacciones adversas

Adultos

Las reacciones adversas mas frecuentes ( observadas en > 1% de los pacientes) asociadas con el uso de la olanzapina comunicadas en estudios clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, niveles elevados de prolactina, colesterol, glucosa, y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, parkinsonismo (ver sección 4.4), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, elevaciones transitorias asintomáticas de las transaminasas hepáticas (ver sección 4.4), erupción, astenia, fatiga y edema.

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversos y a las investigaciones de laboratorio comunicadas tanto en notificaciones espontáneas como en ensayos clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia se enumeran las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad. Los términos utilizados para definir las frecuencias se definen a continuación: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Muy Frecuentes	Frecuentes	Poco Frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
	Eosinofilia	Leucopenia Neutropenia	Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
			Reacción alérgica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de peso1	Niveles elevados de colestrol2,3 Niveles elevados de glucosa 4 Niveles elevados de triglicéridos2,5 Glucosuria Aumento del apetito		Desarrollo o exacerbación de la diabetes ocasionalmente asociada con cetoacidosis o coma, incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.4) Hipotermia
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia	Vértigo Acatisia 6 Parkinsonismo6 Discinesia 6		Convulsiones, en la mayoría de los casos existían antecedentes convulsivos o factores de riesgo de convulsiones. Sindrome neuroléptico maligno (ver sección 4.4) Distonia (incluyendo giros del globo ocular) Discinesia tardía Síntomas de interrupción del tratamiento7
Trastornos cardiacos
		Bradicardia	Taquicardia/fibrilación ventricular, muerte súbita (ver sección 4.4)

		Prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.4).
Trastornos vasculares
	Hipotensión ortostática		Tromboembolismo (incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda)
Trastornos gastrointestinales
	Efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca.		Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
	Aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver sección 4.4.).		Hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestático o mixto)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
	Erupción	Reacciones de fotosensibilidad Alopecia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
			Rabdomiólisis
Trastornos renales y urinarios Incontinencia Dificultad para iniciar la urinaria micción.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
			Priapismo
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
			Síndrome neonatal de

			retirada del fármaco (ver 4.6)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
	Astenia Fatiga Edema
Exploraciones complementarias
Aumento de los niveles plasmáticos de prolactina 8		Niveles elevados de creatinfosfoquinasa Aumento de la bilirrubina total	Incremento de la fosfatasa alcalina

1.- Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en todas las categorías basales del índice de masa corporal (IMC). Tras un tratamiento a corto plazo (duración media 47 días), fue muy frecuente (22%) un aumento de peso > 7% respecto al valor basal, fue frecuente (4,2%) un aumento > 15% y poco frecuente (0,8%) un aumento > 25%. Con tratamientos a largo plazo (al menos 48 semanas) los aumentos de peso del > 7%, > 15% y > 25% respecto al peso en el momento basal fueron muy frecuentes (64,4%, 31,7%, y 12,3% respectivamente)

²    Los incrementos medios de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fueron superiores en pacientes sin evidencia de desregulación lipídica en el momento basal.

³    Observados para niveles normales en ayunas en el momento basal (<5.17 mmol/l) que se incrementaban hasta niveles altos (> 6.2 mmol/l). Los cambios en los niveles de colesterol total en ayunas desde valores en el límite en el momento basal (> 5.17 a < 6.2 mmol/l) a valores altos (> 6.2 mmol/l) fueron muy frecuentes.

⁴    Observados para niveles normales en ayunas en el momento basal (< 5.56 mmol/l) que se incrementaban hasta niveles altos (> 7 mmol/l). Los cambios en la glucosa en ayunas desde valores en el límite en el momento basal (> 5.56 a < 7 mmol/l) a valores altos (> 7 mmol/l) fueron muy frecuentes.

⁵    Observados para niveles normales en ayunas en el momento basal (< 1.69 mmol/l) que se incrementaban hasta niveles altos (> 2.26 mmol/l). Los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde valores en el límite en el momento basal (> 1.69 mmol/l a < 2.26 mmol/l) a valores altos (> 2.26 mmol/l) fueron muy frecuentes.

⁶    En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue numéricamente mayor pero sin una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis equivalentes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individuales de alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

⁷Se han comunicado síntomas agudos como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas y vómitos cuando se interrumpe bruscamente la administración de olanzapina.

⁸ En ensayos clínicos de 12 semanas de duración las concentraciones plasmáticas de prolactina excedieron el límite superior del intervalo normal en aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con olanzapina que mostraban un valor normal en el momento basal. En la mayoría de estos pacientes las elevaciones fueron generalmente leves y permanecieron inferiores al doble del límite superior del intervalo normal. . En los pacientes con esquizofrenia, los cambios en los niveles medios de prolactina se redujeron con el tratamiento continuado, mientras que se observaron incrementos medios en pacientes con otros diagnósticos. La media de los cambios fue modesta. Generalmente en los pacientes tratados con olanzapina no fueron muy frecuentes las manifestaciones clínicas potencialmente asociadas a la menstruación o a la mama (e.j. ginecomastia, aumento de pecho, galactorrea en mujeres y galactorrea y agrandamiento de la mama en hombres). Se observaron frecuentemente reacciones adversas potencialmente asociadas a la función sexual (ej: disfunción eréctil en hombres y disminución de la libido en ambos sexos).

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)

La proporción de pacientes que sufrieron efectos adversos clínicamente significativos respecto al aumento de peso, glucosa, colesterol total, colesterol LDL/HDL o triglicéridos se incrementó con el tiempo. En los pacientes adultos que finalizaron un tratamientos de 9 a 12 meses de duración, la proporción de incrementos en el valor medio de la glucosa en sangre se fue reduciendo tras un periodo de aproximadamente 6 meses.

Información adicional para poblaciones especiales

En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina estuvo asociado con una mayor incidencia de muerte y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo (ver también la sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. También se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson, se ha comunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo.

En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, la terapia combinada de valproato con olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un factor de contribución potencial podrían ser los niveles elevados de valproato en plasma. La olanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a unos niveles aumentados (>10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también se observaron de manera frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex se produjo un incremento > 7% del peso corporal desde el momento basal, en el 17,4% de los pacientes, durante el tratamiento agudo (hasta 6 semanas). El tratamiento con olanzapina a largo periodo plazo (hasta12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de > 7% del peso respecto al valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Niños y adolescentes

Olanzapina no está indicada en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Aunque no se han realizado estudios clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, los datos obtenidos de las pruebas realizadas en adolescentes se han comparado con las pruebas realizadas en adultos.

La siguiente tabla resume los efectos adversos observados con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (13 a 17 años) que en pacientes adultos o bien los efectos adversos identificados sólo durante ensayos clínicos de corta duración realizados en pacientes adolescentes. Los aumentos de peso clínicamente significativos (> 7%) parecen ocurrir con mayor frecuencia en la población adolescente en comparación con los adultos, con exposiciones similares al fármaco. La magnitud del aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes que mostraron aumentos de peso clínicamente significativos fue superior con una exposición de larga duración (al menos 24 semanas) que con una exposición a corto plazo.

Dentro de cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Los términos utilizados para definir las frecuencias se definen a continuación: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10)

¹¹    Se observaron frecuentemente cambios en los niveles de colesterol total en ayunas desde un valor normal en el momento basal (< 4.39 mmol/l) hasta un valor elevado (> 5.17 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol total en ayunas desde un nivel basal en el límite (> 4.39 a < 5.17 mmol/l) a valores ellevados (> 5.17 mmol/l).

¹²    Se observaron niveles elevados de prolactina en plasma en el 47.4% de los pacientes adolescentes.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran: taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han comunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamiento de la sobredosis

No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, incluyendo un tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar epinefrina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos, diazepinas, oxacepinas, tiazepinas y oxepinas.

Código ATC: N05A H03.

La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaníaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores.

En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; <100 nM) por los receptores de serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores ai-adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro sobre los receptores de serotonina 5HT2 que sobre los receptores de dopamina D2 y mayor actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”.

En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D2. Además, un estudio de imagen por tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

La olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico (divalproex) a la hora de reducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas de manía que con litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar (olanzapina 30,0 %, litio 38,3%; p = 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio (diagnóstico) sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica

La experiencia en adolescentes (de 13 a 17 años de edad) se limita a estudios de eficacia a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y manía asociada con trastorno bipolar I (3 semanas), realizados en menos de 200 adolescentes. Olanzapina se utilizó con dosis de inicio flexibles comenzando con 2,5 y alcanzando los 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, los adolescentes aumentaron de peso significativamente más que los adultos. La magnitud de los cambios en los niveles en ayunas de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue mayor en adolescentes que en adultos. No se dispone de datos sobre el mantenimiento del efecto y los datos de seguridad a largo plazo son limitados (ver secciones 4.4 y 4.8).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes con los comprimidos recubiertos con película, con una tasa y una amplitud de absorción similares. Olanzapina Arrow comprimidos bucodispersables puede ser utilizado como una alternativa a Olanzapina Arrow comprimidos recubiertos con película.

La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral, alcanzándose la concentración plasmática máxima en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal de eliminación media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 o más años) en comparación con sujetos más jóvenes la vida media de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la vida media de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento estaba reducido (18,9 frente a 27,3 litros/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en el valor medio del tiempo de semivida de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

En fumadores con ligera disfunción hepática, se prolongó la vida media de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 litros/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 litros/hora, respectivamente).

En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongado el valor medio de la vida media de eliminación (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros/hora).

El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la vida media de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

La unión de olanzapina a proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93 %, dentro del intervalo de concentración de siete hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. La olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la a₁-glucoproteína ácida.

Población Pediátrica

Adolescentes (de 13 a 17 años de edad): La farmacocinética de olanzapina es similar entre adolescentes y adultos. En estudios clínicos, el promedio de exposición a olanzapina fue aproximadamente un 27% más alto en los adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluían un menor promedio de peso corporal y una menor cantidad de fumadores entre los adolescentes. Dichos factores posiblemente contribuyan al mayor promedio de exposición observado en los adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad asuda (dosis únicas)

Los signos de toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción de la ganancia de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio, miosis y anorexia. En monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia.

Toxicidad de dosis múltiples

Durante los estudios de hasta tres meses de duración realizados en ratones y de hasta un año en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica:

En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos circulantes en ratas; sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina [área bajo la curva, AUC] es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad sobre la función reproductora

La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de

1,1 mg/kg (tres veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (nueve veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad

La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamíferos.

Carcinogénesis

Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Crospovidona Manitol (E421)

Sorbitol, cristalino (E420) Aspartamo (E951)

Sílice coloidal anhidra Estearil fumarato sódico

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

12 meses.

6.4    Precauciones especiales de almacenamiento

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Envases en blister de Aluminio/PVC/Aluminio/Poliamida conteniendo 28, 30, 35, 56, 70, 84, y 90 comprimidos bucodispersables

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales para disposición y otro manejo

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

Arrow ApSDD Hovedgaden 41,2. SalDD Horsholm DK-2970 Dinamarca

8. NUMERO DE AUTORIZACION

[Para completar a nivel nacional]

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2012

1

Tras un tratamiento de corta duración (duración media 22 días), fue muy frecuente (40.6%) el aumento de peso > 7% respecto al valor basal del peso corporal (kg.), fue frecuente (7.1%) un aumento > 15% respecto al valor basal y también fue frecuente (2.5%) un aumento > 25%. En exposiciones de larga duración (al menos 24 semanas), el 89.4% de los pacientes mostraron un aumento > 7%, un 55.3% aumentó > 15% y un 29.1% de los pacientes aumentó > 25% respecto al valor basal del peso corporal.

2

Observados para niveles normales en ayunas en el momento basal (< 1.016 mmol/l) que se

3

incrementaron hasta niveles altos (> 1.467 mmol/l) y cambios en los triglicéridos en ayunas

4

desde valores en el límite en el momento basal (> 1.016 mmol/l a < 1.467 mmol/l) a valores elevados (> 1.467 mmol/l).