FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Actavis 5 mg comprimidos bucodispersables EFG Olanzapina Actavis 10 mg comprimidos bucodispersables EFG Olanzapina Actavis 15 mg comprimidos bucodispersables EFG Olanzapina Actavis 20 mg comprimidos bucodispersables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido bucodispersable contiene 5 mg, 10 mg, 15 mg ó 20 mg de olanzapina.

Excipientes: Aspartamo (E951) 2,8 mg, 5,6 mg, 8,4 mg y 11,2 mg, respectivamente Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido bucodispersable.

Olanzapina Actavis 5 mg comprimidos bucodispersables:

Comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, de 6 mm de diámetro y marcados con “O” en una cara, de dispersión rápida que se puede depositar directamente en la boca o dispersarse en agua o cualquier otra bebida adecuada.

Olanzapina Actavis 10 mg comprimidos bucodispersables:

Comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, de 8 mm de diámetro y marcados con “O1” en una cara, de dispersión rápida que se puede depositar directamente en la boca o dispersarse en agua o cualquier otra bebida adecuada.

Olanzapina Actavis 15 mg comprimidos bucodispersables:

Comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, de 9 mm de diámetro y marcados con “O2” en una cara, de dispersión rápida que se puede depositar directamente en la boca o dispersarse en agua o cualquier otra bebida adecuada.

Olanzapina Actavis 20 mg comprimidos bucodispersables:

Comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, de 10 mm de diámetro y marcados con “O3” en una cara, de dispersión rápida que se puede depositar directamente en la boca o dispersarse en agua o cualquier otra bebida adecuada.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos

Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

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En pacientes que han respondido al tratamiento con olanzapina en episodios maníacos, olanzapina está indicada para la prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos

Esquizofrenia:

La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día.

Episodio maníaco:

La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg diarios en el tratamiento combinado (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar:

La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, se debe continuar el tratamiento con la misma dosis que para la prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con optimización de la dosis según sea necesario), con un tratamiento complementario para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y la prevención de recaídas en el trastorno bipolar, la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, en base al estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Sólo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras una reevaluación clínica adecuada, y se debe realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comida, ya que los alimentos no afectan a su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

Población pediátrica

El uso de olanzapina no está recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia. Se ha informado de una mayor cantidad de casos en los estudios a corto plazo con pacientes adolescentes en los que hubo aumento de peso, alteraciones de lípidos y de prolactina, que en los estudios con pacientes adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada habitualmente, pero debe ser considerada en personas de 65 años y de mayor edad cuando los factores clínicos lo requieran (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática

En este tipo de pacientes debe considerarse una dosis inicial inferior (5 mg). En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de inicio debe ser 5 mg y sólo se debe aumentar con precaución.

Género

La dosis inicial y el rango de dosis no necesitan ser modificados de forma rutinaria en pacientes del sexo femenino en comparación con los pacientes del sexo masculino.

Fumadores

En los pacientes no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial, ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores.

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad avanzada, no fumadores), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

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Cuando se considere necesario incrementar la dosis en 2,5 mg, se deben utilizar comprimidos recubiertos de olanzapina (ver secciones 4.5 y 5.2).

Forma de administración

Los comprimidos bucodispersables de Olanzapina Actavis se deben colocar en la boca, donde rápidamente se dispersan con la saliva, por lo que pueden tragarse fácilmente. Es difícil sacar intacto el comprimido bucodispersable de la boca. Como el comprimido bucodispersable es frágil, hay que tomarlo inmediatamente después de abrir el blíster. De forma alternativa, se puede dispersar, inmediatamente antes de su administración, en un vaso lleno de agua u otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana o leche).

Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos convencionales, con una velocidad y grado de absorción similares. Tienen la misma dosis que los comprimidos convencionales de olanzapina y la frecuencia de administración es la misma. Los comprimidos de olanzapina bucodispersables se pueden utilizar como una alternativa a los comprimidos convencionales de olanzapina.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en el estado clínico del paciente puede llevar varios días e incluso semanas. Los pacientes deben ser controlados estrechamente durante este período.

Psicosis relacionada con demencia y/o trastornos del comportamiento

Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis relacionada con demencia y/o trastornos del comportamiento, no recomendándose su uso en este grupo particular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (6-12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis relacionada con demencia y/o trastornos del comportamiento, la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en 2 veces cuando se comparó con pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5%, respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvo asociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej., neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo, la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular (ACVA), por ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en 3 veces el numero de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4%, respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes.

Una edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular/mixta se identificaron como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson

No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis asociada a agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha

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notificado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones muy frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver sección 4.8), y olanzapina no fue más efectiva que el placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con el mismo medicamento antiparkinsoniano y la misma dosis a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento de la dosis hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital asociado a los medicamentos antipsicóticos. En raras ocasiones se han notificado casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, alteración del estado mental y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Los signos adicionales pueden incluir un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) y fallo renal agudo. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluso olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes

De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o desarrollo o empeoramiento de la diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal (ver sección 4.8). En algunos casos se ha notificado un aumento previo del peso, lo que puede ser un factor de predisposición.

Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías utilizadas para los antipsicóticos, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con agentes antipsicóticos, incluyendo Olanzapina comprimidos bucodispersables, deben ser observados por si hay síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. El peso de estos pacientes se debe monitorizar de forma regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después trimestralmente.

Alteraciones de los lípidos

Se han observado alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con olanzapina en ensayos clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Las alteraciones de lípidos deben ser tratadas clínicamente de manera apropiada, particularmente en pacientes dislipidémicos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones de lípidos.

Los pacientes tratados con cualquier agente antipsicótico, incluyendo Olanzapina comprimidos bucodispersables, deben ser monitorizados de forma regular para ver su nivel de lípidos de acuerdo con las guías utilizadas en tratamientos antipsicóticos, por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada 5 años.

Actividad anticolinérgica

Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática

Frecuentemente, se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las aminotransferasas hepáticas, ALT, AST, especialmente al inicio del tratamiento. Se deben tomar precauciones y hacer un seguimiento en pacientes con ALT y/o AST elevadas; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con una enfermedad previa asociada con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente

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hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo lesión hepatocelular, colestásica o mixta) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia

Como con otros neurolépticos, se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hiper-eosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han notificado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Suspensión del tratamiento

Se han notificado, en raras ocasiones (> 0,01% y <0,1%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina.

Intervalo QT

En ensayos clínicos, las prolongaciones del intervalo QTc clínicamente significativas (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] > 500 milisegundos [msec] a cualquier tiempo posterior a la basal en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe que aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome congénito del QT prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia del corazón, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo

Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso de manera poco frecuente (> 0,1% y <1%). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, como los pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso, por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Actividad general sobre SNC

Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el SNC, se recomienda precaución cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones

Olanzapina debe ser administrada con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o que están sometidos a factores que puedan disminuir el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han notificado convulsiones en pacientes tratados con olanzapina. En la mayoría de estos casos se notificaron antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía

En estudios comparativos de un año o de menor duración, olanzapina se asoció con una menor incidencia de discinesia como resultado de un tratamiento, de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

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Hipotensión _ postural

Durante los ensayos clínicos con olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma poco frecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita cardíaca

En informes de post-comercialización con olanzapina, se han notificado casos de muerte súbita cardíaca en pacientes en tratamiento con olanzapina. En un estudio observacional de cohortes retrospectivo, el riesgo de una supuesta muerte súbita cardíaca en pacientes tratados con olanzapina fue, aproximadamente, el doble que en pacientes que no utilizan antipsicóticos. En el estudio, el riesgo de la olanzapina fue comparable con el riesgo de los antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis agrupado.

Población pediátrica

Olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Los estudios en pacientes de 13-17 años mostraron varias reacciones adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y aumentos en los niveles de prolactina. No se han estudiado resultados a largo plazo asociados con estos eventos y siguen sin conocerse (ver sección 4.8 y 5.1).

Fenilalanina

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartato que es una fuente de fenilalanina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Población pediátrica

Los estudios de interacción solamente se han realizado en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina

Como olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir este isoenzima pueden afectar a la farmacocinética de olanzapina.

Inducción del CYP1A2

El tabaco y la carbamazepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina.

Sólo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y se debe considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2

Fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la C_máx de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva (AUC) de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad

El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar, al menos, dos horas antes o después de la olanzapina.

No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina.

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Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos

Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general del SNC

Se debe tener precaución en pacientes que consumen alcohol o reciben medicamentos que pueden producir depresión del sistema nervioso central.

No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos anti-parkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

Intervalo QT

Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto

Los recién nacidos que han estado expuestos a medicamentos antipsicóticos (incluida olanzapina) durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar reacciones adversas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración después del parto, por lo que se aconseja un cuidadoso control. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia dificultad respiratoria y trastornos alimenticios.

Lactancia

En un estudio en mujeres sanas, en periodo de lactancia, la olanzapina se excretó en la leche materna.

La exposición media del lactante (mg/kg) en el estado de equilibrio se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg).

Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres en tratamiento con olanzapina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Puesto que la olanzapina puede producir somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

4.8    Reacciones adversas

Adultos

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (observadas en >1% pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofília, elevación de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del

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apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), disquinesia, hipotensión ortostática, efectos anti-colinérgicos, elevaciones asintomáticas transitorias de las aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, fatiga, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa elevada, ácido úrico elevado, creatinfosfoquinasa alta y edema.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas tanto en ensayos clínicos como recogidas de forma espontánea. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Muy Frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
	Eosinofilia Leucopenia10 Neutropenia10		Trombocitopenia11
Trastornos del sistema inmunológico
		Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de peso1	Niveles de colesterol elevados2,3 Niveles de glucosa elevados 4 Niveles de triglicéridos elevados 2,5 Glucosuria Aumento del apetito	Aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, incluyendo algún caso mortal (ver sección 4.4)11	Hipotermia12
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia	Mareos Acatisia6 Parkinsonismo6 Discinesia6	Convulsiones, en la mayoría de los casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones11 Distonía (incluyendo crisis oculógiras)11 Discinesia tardía11 Amnesia9 Disartria	Síndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.4)12 Síntomas de retirada7,12
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
		Epistaxis9
Trastornos cardiacos
		Bradicardia, Prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.4)	Taquicardia ventricular/fibrilación, Muerte súbita (ver sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión ortostática10		Tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda) (ver sección 4.4)

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¹    Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las categorías de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento > 7% del nivel basal del peso corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento > 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%) >

25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento > 7%, > 15% y > 25% del nivel basal del peso corporal (64,4%, 31,7% y 12,3 % respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al menos 48 semanas).

²    El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.

³    Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites (> 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (> 6,2 mmol/l).

⁴    Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde niveles basales límites (> 5,56 - < 7 mmol/l) a niveles elevados (> 7 mmol/l).

⁵    Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 2,26 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales límites (> 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) a niveles elevados (> 2,26 mmol/l).

⁶    En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue numéricamente mayor pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

⁷    Se han notificado, síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina

⁸- En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el límite superior del rango normal.

⁹    Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina

¹⁰    Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

¹⁴ Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post-comercialización con una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

¹² Reacciones adversas identificada a partir de notificaciones espontáneas post-comercialización con una frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)

La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el

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tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses.

Información adicional sobre poblaciones especiales

En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con placebo (ver la sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1 %; un posible factor asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. La olanzapina administrada junto con litio o valproato, dio lugar a una mayor incidencia (>10 %) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato se produjo un incremento > 7 % del peso corporal con respecto al nivel basal en el 17,4 % de los pacientes, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (más de 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de > 7 % del peso con respecto al valor basal, en el 39,9% de los pacientes

Población pediátrica

El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18años.

Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece ser que el aumento de peso clínicamente significativo (>7%) ocurre con mayor frecuencia en la población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue clínicamente significativa, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas) que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10).

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Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, aumento de GGT, aumento de los niveles plasmáticos de prolactina¹⁶

¹³    Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal > 7% con respecto al valor basal del peso corporal, de forma frecuente (7,1%) un aumento > 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento >

25%. Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia > 7%, el 55,3% presentaron una ganancia > 15% y el 29,1% presentaron una ganancia > 25% del nivel basal del peso corporal.

¹⁴    Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales límites (> 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) a niveles elevados (>1,467 mmol/l).

¹⁵. Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 5,17 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites (>4,39-<5,17 mmol/l) a niveles elevados (>5,17 mmol/l.

¹⁶ El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de consciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina por vía oral.

Tratamiento

No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC: N05A H03 Efectos farmacodinámicos

La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaníaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a través de varios sistemas de receptores.

En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de serotonina 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; receptores de dopamina Di, D₂, D₃, D₄ y D₅; receptores muscarínicos colinérgicos M₁-M₅; receptores a₁-adrenérgicos y receptores de histamina H₁. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT₂ que en los receptores de dopamina D₂ y mayor actividad de 5HT₂ que de D₂ en los modelos in vivo. Estudios electrofisiológicos demostraron que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un ensayo indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de efectos secundarios motores. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un ensayo "ansiolítico".

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) de dosis única (10 mg) por vía oral en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D₂. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computerizada por Emisión Simple de Fotones (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Eficacia clínica y seguridad

Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados, que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos asociados (puntuación media basal en la Escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en la remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación en pacientes tratados con litio o valproato durante un mínimo de 2 semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio lugar a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia después de 6 semanas.

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En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo, en el criterio de valoración primario de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio de valoración primario de la recaída (olanzapina 30,0 %, litio 38,3%; p = 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar

Población pediátrica

La experiencia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limita a datos de eficacia a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I (3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con 2,5 mg e incrementándola hasta 20mg / día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos sobre el mantenimiento del efecto y los datos de seguridad a largo plazo son limitados (ver secciones 4.4 y 4.8).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos convencionales de olanzapina, con una velocidad y grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina se pueden utilizar como alternativa a los comprimidos convencionales de olanzapina.

La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. La absorción no se modifica con la ingesta de alimentos. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta con relación a la administración intravenosa.

Distribución

La unión de olanzapina a proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1000 ng/ml. Olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la ai-glucoproteína ácida.

Biotransformación

La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica.

Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo, los cuales mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva de la olanzapina original.

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Eliminación

Después de la administración oral, la semivida de eliminación terminal media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes, la semivida de eliminación terminal media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia mayores de 65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

Comparando los resultados en mujeres con los de los hombres, la semivida de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n = 467) como en hombres (n = 869).

Insuficiencia renal

En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57% de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente como metabolitos.

Fumadores

En fumadores con disfunción hepática leve, se prolongó la semivida de eliminación media (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y

14,1 l/hora, respectivamente).

Comparando sujetos no fumadores con sujetos fumadores (mujeres y hombres) hubo una prolongación de la semivida de eliminación media (38,6 frente a 30,4 horas) y una reducción del aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los sujetos de edad avanzada que en los sujetos jóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucásicos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica

Adolescentes (edad entre 13 y 17 años): La farmacocinética de olanzapina es similar entre adolescentes y adultos. En estudios clínicos, la exposición media a olanzapina fue aproximadamente un 27% superior en adolescentes.

Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen un menor peso corporal medio y menos adolescentes fumadores. Dichos factores posiblemente contribuyen a la mayor exposición media observada en adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)

Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, aumento de la frecuencia cardiaca, respiración dificultosa, miosis y anorexia. En los monos, dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg dieron lugar a postración y dosis mayores produjeron semi-inconsciencia.

Toxicidad de dosis múltiples

En estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y hasta 1 año en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC, efectos anticolinérgicos y alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Dosis altas redujeron los parámetros de crecimiento. Entre los efectos reversibles consecuentes al aumento de la prolactina en ratas se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio vaginal y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica

En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluyendo una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos circulantes en ratas; sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día desarrollaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina [área bajo la curva] (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En los perros citopénicos no se advirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o células proliferativas de la médula ósea.

Toxicidad sobre la función reproductora

Olanzapina no presenta efectos teratógenos. El estado de sedación modificó la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en ratas se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en los niveles de actividad.

Mutagenicidad

Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia serie de pruebas estándar, las cuales incluyen los ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamíferos.

Carcinogénesis

Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Estearato de magnesio L-Metionina

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Sílice coloidal anhidra

Hidroxipropil celulosa (baja substitución)

Crospovidona (Tipo B)

Aspartamo

Celulosa microcristalina Goma Guar

Carbonato pesado de magnesio Aroma de naranja

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase Blíster (oPA-Al-PVC/Al) con una lámina para apertura mediante presión Envase Blíster (papel-PETP-Al/Al) con una lámina para apertura mediante lengüeta

Presentaciones:

Envase Blíster con apertura mediante presión: 28, 35, 56 y 70 comprimidos bucodispersables Envase Blíster con lengüeta de apertura: 28, 35, 56 y 70 comprimidos bucodispersables

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjórdur Islandia

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Olanzapina Actavis 5 mg comprimidos bucodispersables EFG: 72.993 Olanzapina Actavis 10 mg comprimidos bucodispersables EFG: 72.994 Olanzapina Actavis 15 mg comprimidos bucodispersables EFG: 72.995 Olanzapina Actavis 20 mg comprimidos bucodispersables EFG: 72.996

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9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2013