ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

^Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoEight 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de polvo contiene 250 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight contiene aproximadamente 62,5 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa, después de la reconstitución.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de NovoEight es aproximadamente de 8.300 UI/mg de proteína.

Turoctocog alfa (factor VIII de coagulación humano (ADNr)) es una proteína purificada que contiene 1.445 aminoácidos con una masa molecular aproximada de 166 kDA. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO) y se prepara sin añadir ninguna proteína humana ni derivada de animal durante el proceso de cultivo de las células, la purificación o la formulación final.

T uroctocog alfa es un factor VIII de coagulación humano recombinante truncado de dominio B (el dominio B consiste en 21 aminoácidos del dominio silvestre de tipo B) sin ninguna otra modificación de la secuencia de aminoácidos.

Excipiente con efecto conocido:

0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo o masa friable de color blanco o ligeramente amarillo. Solución inyectable transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

T ratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII). NovoEight se puede usar en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de hemofilia.

Pacientes no tratados previamente

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de NovoEight en pacientes no tratados previamente.

No se dispone de datos.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa como porcentaje (relativo al nivel en plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativas al estándar internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la fórmula siguiente:

UI requeridas = peso corporal (kg) * aumento deseado de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

La dosis y la frecuencia de la administración deberá individualizarse según la eficacia clínica en cada caso en particular.

En el caso de los eventos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no deberá bajar del nivel de actividad plasmática indicado (en % del normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La tabla siguiente se puede usar como guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía:

T abla 1 Guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Hemorragia

Hemartrosis precoz, sangrado muscular 20-40    Repetir cada 12 - 24 horas al menos 1

o sangrado de la cavidad oral    día hasta que el episodio hemorrágico

se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización de la herida.

Repetir la perfusión cada 12 - 24 horas durante 3 - 4 días o hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto.

Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta que el riesgo desaparezca.

Cirugía

Cirugía menor, incluidas las    30-60    Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta

extracciones dentales    la cicatrización.

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Cirugía mayor    80-100    Repetir la perfusión cada 8-24 horas

(pre- y postoperatorio)    hasta que se consiga una cicatrización

adecuada. A continuación, tratamiento durante por lo menos 7 días más para mantener una actividad del factor VIII del 30 % al 60 % (UI/dl).

Profilaxis

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave. Las dosis habituales recomendadas son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o una dosis mayor.

Supervisión del tratamiento

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las inyecciones repetidas. Especialmente en el caso de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión la terapia de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor VIII). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo, y presentar semividas diferentes.

Cirugía

No existe experiencia en cirugía en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

No existe experiencia en pacientes de más de 65 años.

Población pediátrica

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes de menos de 12 años, las dosis recomendadas son de 25 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 25 a 60 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En pacientes pediátricos de más de 12 años, la dosis recomendada es la misma que para los adultos.

Forma de administración Vía intravenosa.

La velocidad de perfusión recomendada para NovoEight es de 1 - 2 ml/min. La velocidad se deberá determinar de acuerdo con el nivel de confort del paciente.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico a NovoEight. El producto contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos

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pacientes. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se deberá instruir a los pacientes que deben interrumpir el uso del medicamento y ponerse inmediatamente en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII, y el riesgo mayor se produce durante los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento.

Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un medicamento con factor VIII a otro a pacientes que habían recibido un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por consiguiente se recomienda controlar a todos los pacientes atentamente para determinar la presencia de inhibidores después de cualquier cambio de medicamento.

En general, se deberá controlar atentamente a todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII para determinar el desarrollo de inhibidores mediante la observación clínica y las pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se obtienen los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deberán realizar análisis para detectar la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidores, es posible que el tratamiento con factor VIII no sea eficaz y se deberán considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe hacerse bajo la dirección de un médico con experiencia en el cuidado de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del medicamento cada vez que se administre NovoEight a un paciente con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Consideraciones relacionadas con los excipientes

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta controlada en sodio.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacciones con NovoEight.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con NovoEight. Teniendo en cuenta la escasa ocurrencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente, solo se deberá usar factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está estrictamente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de NovoEight sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el punto de perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancias) se han observado raramente y, en algunos casos, puede progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock).

En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizadores (inhibidores) del factor VIII. Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pondrá de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

T abla de reacciones adversas

La tabla que se muestra a continuación sigue la clasificación de sistemas de órganos de MedDRA (clasificación por órganos y sistemas (SOC) y nivel de término preferente).

Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

T abla 2 Frecuencia de los reacciones adversas en ensayos clínicos

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia*	Reacción adversa
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Cefalea, mareo
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Taquicardia sinusal
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Hipertensión, linfoedema
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Enzimas hepáticas elevadas**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Rigidez musculoesquelética, artropatía, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacciones en la zona de inyección***
	Poco frecuentes	Fatiga, sensación de calor, edema periférico, pirexia
Exploraciones complementarias	Poco frecuentes	Frecuencia cardiaca aumentada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Poco frecuentes	Contusión

Cálculo basado en el número total de pacientes distintos en todos los estudios clínicos (214).

Entre las enzimas hepáticas elevadas se encuentran la aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma glutamiltransferasa y bilirrubina.

*** Entre las reacciones en la zona de inyección se encuentran eritema, extravasación y prurito en la zona de inyección.

Descripción de las reacciones adversas señaladas

Durante todos los estudios clínicos con NovoEight, se han notificado un total de 30 reacciones adversas en

19 de 214 pacientes expuestos a NovoEight. Las reacciones adversas de las que se informó con mayor frecuencia fueron reacciones en la zona de inyección y enzimas hepáticas elevadas. De las 30 reacciones adversas, 2 de ellas se notificaron en 1 de 31 pacientes de menos de 6 años de edad, ninguna entre los pacientes de 6 a 18 años de edad y 28 en 18 de 127 adultos.

Población pediátrica

En estudios clínicos con 63 pacientes pediátricos de entre 0 y 12 años de edad y 24 adolescentes entre 12 y 18 años de edad con hemofilia A grave, no se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de NovoEight entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han observado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de acción

NovoEight contiene turoctocog alfa, un factor VIII de coagulación humano (ADNr) con un dominio B truncado. Esta glicoproteína tiene la misma estructura que el factor VIII cuando se activa, y modificaciones postranslacionales similares a las de la molécula derivada del plasma. Se ha observado que el punto de sulfatación de tirosina presente en Tyr1680 (longitud completa nativa), que es importante para el enlace con el factor de von Willebrand, está totalmente sulfatado en la molécula de turoctocog alfa. Cuando se administra mediante perfusión en un paciente con hemofilia, el factor VIII se enlaza con el factor de von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El complejo factor VIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, y acelera la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo. La hemofilia es una alteración hereditaria vinculada al sexo de la coagulación de la sangre debida a niveles reducidos de factor VIII:C y da como resultado hemorragias difusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea como tras un accidente o un trauma quirúrgico. La terapia de sustitución, aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.

Eficacia clínica

Se han realizado tres ensayos multicéntricos, abiertos y no controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de NovoEight para la prevención y el tratamiento de sangrado en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (actividad de FVEI < 1 %). Los ensayos incluyeron a 213 pacientes expuestos; 150 pacientes adolescentes o adultos sin inhibidores desde la edad de 12 años (> 150 días de exposición) y 63 pacientes pediátricos sin inhibidores de menos de 12 años de edad (> 50 días de exposición). 187 de 213 pacientes continuaron en el ensayo ampliado de seguridad. Se observó que el tratamiento con NovoEight es seguro y tiene el efecto hemostático y preventivo deseado. Durante una exposición acumulada de 54.000 días (correspondientes a 342 años paciente), no se observó el desarrollo de inhibidores del factor VIII en los ensayos clínicos en fase 3a con pacientes tratados previamente. De los 1.377 sangrados observados en 177 de los 213 pacientes, 1.244 (90,3 %) de los sangrados se resolvieron con 1 o 2 perfusiones de NovoEight.

Tabla 3 Consumo de turoctocog alfa y tasas de éxito glo			bales
	Niños pequeños (0 - <6 años)	Niños mayores (6 - <12 años)	Adolescentes (12 -<18 años)	Adultos (>18 años)	Total
Número de pacientes	31	32	24	126	213
Dosis empleada como prevención por paciente (UI/kg PC) Valor medio (DE) Mín; Máx	40,1 (8,5) 26,5 ; 57,3	36,6 (9,0) 24,9 ; 57,9	27,0 (7,6) 20,5 ; 46,9	26,9 (6,9) 20,0 ; 50,8	30,3 (9,2) 20,0 ; 57,9
Dosis utilizada para el tratamiento del sangrado (UI/kg BW) Valor medio (DE) Mín; Máx	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Número de infusiones para el tratamiento del sangrado Valor medio (DE) Mín; Máx	1,2 (0,6) 1 ; 6	1,5 (1,1) 1 ; 8	1,7 (1,3) 1 ; 9	1,5 (2,4) 1 ; 49	1,5 (2,1) 1 ; 49
T asa de éxito* %	92,9 %	88,9 %	79,7 %	85,6 %	85,9 %

PC: Peso corporal, DE: Desviación estándar *El éxito se define como “Excelente” o “Bueno”.

En total se realizaron 14 intervenciones quirúrgicas en 14 pacientes, de las cuales 13 fueron de cirugía mayor y 1 de cirugía menor. La hemostasis fue correcta en todas las intervenciones quirúrgicas y no se observó ningún fallo de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios de farmacocinética con turoctocog alfa se realizaron en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (FVHI < 1 %). El análisis de las muestras de plasma se realizó mediante análisis de coagulación de una fase y análisis cromogénico.

En un estudio internacional que implicó a 36 laboratorios, se evaluó el rendimiento de NovoEight en ensayos de FVHI:C y se comparó con un medicamento comercializado de FVIII recombinante de longitud completa. El estudio reveló que se obtienen resultados comparables y coherentes con ambos productos y que NovoEight se puede medir en plasma de forma fiable sin necesidad de usar un estándar aparte para NovoEight.

Los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en una sola dosis se indican en la T abla 4 para el análisis de coagulación y en la Tabla 5 para el análisis cromogénico.

Tabla 4 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis de coagulación___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((UI*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)

CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t/ (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (UI/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Tiempo medio de residencia (h)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 (5,08)

Tabla 5 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis cromogénico___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)
AUC ((UI*h)/ml)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (ml/h/kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t/ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (UI/ml)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
Tiempo medio de residencia (h)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables entre pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad y pacientes pediátricos mayores de 6 y menores de 12 años de edad. Se observó alguna variación entre los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en pacientes pediátricos y adultos. Los valores mayores de CL y menores de t._/2 en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos con hemofilia A se pueden deber en parte al hecho conocido de que el volumen de plasma por kilogramo de peso corporal es mayor en los pacientes más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo:

Cloruro de sodio L-histidina Sacarosa Polisorbato 80 L-metionina

Cloruro de calcio dihidratado Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico

Disolvente:

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

Sin abrir:

30 meses

Durante el periodo de validez, el medicamento se puede almacenar a temperatura ambiente (<30°C) durante un solo periodo de hasta 9 meses. Una vez que el producto se saca de la nevera, no se debe volver a refrigerar. Registrar la fecha de inicio del almacenamiento a temperatura ambiente en el embalaje del producto.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Después de la reconstitución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas almacenado entre 2°C y 8°C y 4 horas almacenado a temperatura ambiente (<30°C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debería usar inmediatamente después de la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superarse las 4 horas a temperatura ambiente (<30°C) o 24 horas entre 2°C y 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

El medicamento no utilizado almacenado a temperatura ambiente durante más de 4 horas se deberá desechar.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Para consultar la información de almacenamiento a temperatura ambiente y las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada envase de NovoEight 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable contiene:

-    1 vial de vidrio (tipo I) con polvo y un tapón de goma de clorobutilo

-    1 adaptador de vial estéril para la reconstitución

-    1 jeringa precargada con 4 ml de disolvente con mecanismo de protección    (polipropileno), un émbolo

de goma (bromobutilo) y un capuchón de aguja con tapón (bromobutilo)

-    1 varilla del émbolo (polipropileno).

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

NovoEight se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado en la jeringa. Después de la reconstitución, la solución es transparente o ligeramente opalescente. No utilice la solución si tiene aspecto turbio o presenta depósitos.

También necesitará un conjunto de perfusión (tubos y aguja mariposa), toallitas estériles con alcohol, gasas y tiritas. Estos dispositivos no se incluyen en el paquete NovoEight.

Utilice siempre una técnica aséptica.

Reconstitución

A)

Saque el vial, el adaptador del vial y la jeringa precargada del envase. Deje la varilla del émbolo sin tocar en el envase. Lleve el vial y la jeringa precargada a temperatura ambiente. Puede hacerlo manteniendo ambos en las manos hasta que sienta que están a la misma temperatura que sus manos. No utilice ningún otro sistema para calentar el vial y la jeringa precargada.

B)

Quite el capuchón de plástico del vial. Si el capuchón de plástico está flojo o falta, no utilice el vial. Limpie el tapón de goma del vial con una toallita estéril con alcohol y deje que se seque al aire unos segundos antes de usarlo.

C)

Quite el precinto de papel del adaptador del vial. Si el precinto de papel no está totalmente sellado o si está roto, no utilice el adaptador del vial. No saque el adaptador del vial del capuchón protector con los dedos.

D)

Ponga el capuchón protector del adaptador del vial boca abajo y coloque el adaptador del vial a presión sobre el vial. Una vez unido, no retire del vial el adaptador del vial.

F)

Sujete la varilla del émbolo por el extremo ancho e inmediatamente conéctelo a la jeringa girándolo hacia la derecha dentro del émbolo en el interior de la jeringa precargada hasta que se sienta resistencia.

G)

Quite el tapón de la jeringa precargada doblándolo hacia abajo hasta que se rompa la perforación. No toque la punta de la jeringa debajo del tapón de la jeringa.

H)

Enrosque la jeringa precargada con firmeza en el adaptador del vial hasta que se sienta resistencia.

I)

Sujete la jeringa precargada ligeramente inclinada con el vial apuntando hacia abajo. Presione la varilla del émbolo para inyectar todo el disolvente en el vial.

J)

Mantenga la varilla del vial presionada y remueva suavemente el vial hasta que el polvo se haya disuelto. No agite el vial, ya que esto produciría espuma.

Se recomienda utilizar NovoEight inmediatamente después de la reconstitución. Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Si se necesita una dosis mayor, repita los pasos A a J con más viales, adaptadores de viales y jeringas precargadas.

Administración de la solución reconstituida

K)

Mantenga la varilla del émbolo totalmente empujada hacia el interior. Gire la jeringa con el vial boca abajo. Deje de empujar la varilla del émbolo y deje que retroceda por sí misma mientras la solución reconstituida llena la jeringa. Tire de la varilla del émbolo ligeramente hacia abajo para hacer pasar la solución reconstituida hacia la jeringa.

Si solo necesita una parte del vial, utilice la escala de la jeringa para ver la cantidad de solución reconstituida que ha retirado, tal como le haya indicado su médico o su enfermera.

Mientras sujeta el vial cabeza abajo, golpee suavemente la jeringa para que las posibles burbujas suban hasta la parte superior. Empuje la varilla del émbolo lentamente hasta que se hayan eliminado las burbujas.

L)

Desenrosque el adaptador del vial con el vial.

Ahora NovoEight está listo para ser inyectado.

Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoEight en la vena en un periodo de 2 a 5 minutos.

Eliminación

Después de la inyección, deseche con seguridad toda la solución NovoEight no utilizada, la jeringa con el juego de perfusión, el vial con el adaptador del vial y los demás residuos siguiendo las indicaciones de su farmacéutico.

No los deseche como residuos domésticos ordinarios.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/888/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 Noviembre 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

^Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoEight 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de polvo contiene 500 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight contiene aproximadamente 125 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa, después de la reconstitución.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de NovoEight es aproximadamente de 8.300 UI/mg de proteína.

Turoctocog alfa (factor VIII de coagulación humano (ADNr)) es una proteína purificada que contiene 1.445 aminoácidos con una masa molecular aproximada de 166 kDA. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO) y se prepara sin añadir ninguna proteína humana ni derivada de animal durante el proceso de cultivo de las células, la purificación o la formulación final.

Turoctocog alfa es un factor VIII de coagulación humano recombinante truncado de dominio B (el dominio B consiste en 21 aminoácidos del dominio silvestre de tipo B) sin ninguna otra modificación de la secuencia de aminoácidos.

Excipiente con efecto conocido:

0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo o masa friable de color blanco o ligeramente amarillo. Solución inyectable transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

T ratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII). NovoEight se puede usar en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de hemofilia.

Pacientes no tratados previamente

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de NovoEight en pacientes no tratados previamente.

No se dispone de datos.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa como porcentaje (relativo al nivel en plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativas al estándar internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la fórmula siguiente:

UI requeridas = peso corporal (kg) * aumento deseado de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

La dosis y la frecuencia de la administración deberá individualizarse según la eficacia clínica en cada caso en particular.

En el caso de los eventos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no deberá bajar del nivel de actividad plasmática indicado (en % del normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La tabla siguiente se puede usar como guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía:

T abla 1 Guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Hemorragia

Hemartrosis precoz, sangrado muscular 20-40    Repetir cada 12 - 24 horas al menos 1

o sangrado de la cavidad oral    día hasta que el episodio hemorrágico

se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización de la herida.

Repetir la perfusión cada 12 - 24 horas durante 3 - 4 días o hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto.

Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta que el riesgo desaparezca.

Cirugía

Cirugía menor, incluidas las    30-60    Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta

extracciones dentales    la cicatrización.

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Cirugía mayor    80-100    Repetir la perfusión cada 8-24 horas

(pre- y postoperatorio)    hasta que se consiga una cicatrización

adecuada. A continuación, tratamiento durante por lo menos 7 días más para mantener una actividad del factor VIII del 30 % al 60 % (UI/dl).

Profilaxis

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave. Las dosis habituales recomendadas son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o una dosis mayor.

Supervisión del tratamiento

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las inyecciones repetidas. Especialmente en el caso de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión la terapia de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor VIII). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo, y presentar semividas diferentes.

Cirugía

No existe experiencia en cirugía en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

No existe experiencia en pacientes de más de 65 años.

Población pediátrica

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes de menos de 12 años, las dosis recomendadas son de 25 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 25 a 60 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En pacientes pediátricos de más de 12 años, la dosis recomendada es la misma que para los adultos.

Forma de administración Vía intravenosa.

La velocidad de perfusión recomendada para NovoEight es de 1 - 2 ml/min. La velocidad se deberá determinar de acuerdo con el nivel de confort del paciente.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico a NovoEight. El producto contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos

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pacientes. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se deberá instruir a los pacientes que deben interrumpir el uso del medicamento y ponerse inmediatamente en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII, y el riesgo mayor se produce durante los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento.

Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un medicamento con factor VIII a otro a pacientes que habían recibido un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por consiguiente se recomienda controlar a todos los pacientes atentamente para determinar la presencia de inhibidores después de cualquier cambio de medicamento.

En general, se deberá controlar atentamente a todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII para determinar el desarrollo de inhibidores mediante la observación clínica y las pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se obtienen los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deberán realizar análisis para detectar la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidores, es posible que el tratamiento con factor VIII no sea eficaz y se deberán considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe hacerse bajo la dirección de un médico con experiencia en el cuidado de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del medicamento cada vez que se administre NovoEight a un paciente con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Consideraciones relacionadas con los excipientes

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta controlada en sodio.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacciones con NovoEight.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con NovoEight. Teniendo en cuenta la escasa ocurrencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente, solo se deberá usar factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está estrictamente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de NovoEight sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el punto de perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancias) se han observado raramente y, en algunos casos, puede progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock).

En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizadores (inhibidores) del factor VIII. Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pondrá de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

T abla de reacciones adversas

La tabla que se muestra a continuación sigue la clasificación de sistemas de órganos de MedDRA (clasificación por órganos y sistemas (SOC) y nivel de término preferente).

Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

T abla 2 Frecuencia de los reacciones adversas en ensayos clínicos

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia*	Reacción adversa
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Cefalea, mareo
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Taquicardia sinusal
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Hipertensión, linfoedema
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Enzimas hepáticas elevadas**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Rigidez musculoesquelética, artropatía, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacciones en la zona de inyección***
	Poco frecuentes	Fatiga, sensación de calor, edema periférico, pirexia
Exploraciones complementarias	Poco frecuentes	Frecuencia cardiaca aumentada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Poco frecuentes	Contusión

Cálculo basado en el número total de pacientes distintos en todos los estudios clínicos (214).

Entre las enzimas hepáticas elevadas se encuentran la aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma glutamiltransferasa y bilirrubina.

*** Entre las reacciones en la zona de inyección se encuentran eritema, extravasación y prurito en la zona de inyección.

Descripción de las reacciones adversas señaladas

Durante todos los estudios clínicos con NovoEight, se han notificado un total de 30 reacciones adversas en

19 de 214 pacientes expuestos a NovoEight. Las reacciones adversas de las que se informó con mayor frecuencia fueron reacciones en la zona de inyección y enzimas hepáticas elevadas. De las 30 reacciones adversas, 2 de ellas se notificaron en 1 de 31 pacientes de menos de 6 años de edad, ninguna entre los pacientes de 6 a 18 años de edad y 28 en 18 de 127 adultos.

Población pediátrica

En estudios clínicos con 63 pacientes pediátricos de entre 0 y 12 años de edad y 24 adolescentes entre 12 y 18 años de edad con hemofilia A grave, no se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de NovoEight entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación

4.9 Sobredosis

No se han observado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de acción

NovoEight contiene turoctocog alfa, un factor VIII de coagulación humano (ADNr) con un dominio B truncado. Esta glicoproteína tiene la misma estructura que el factor VIII cuando se activa, y modificaciones postranslacionales similares a las de la molécula derivada del plasma. Se ha observado que el punto de sulfatación de tirosina presente en Tyr1680 (longitud completa nativa), que es importante para el enlace con el factor de von Willebrand, está totalmente sulfatado en la molécula de turoctocog alfa. Cuando se administra mediante perfusión en un paciente con hemofilia, el factor VIII se enlaza con el factor de von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El complejo factor VIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, y acelera la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo. La hemofilia es una alteración hereditaria vinculada al sexo de la coagulación de la sangre debida a niveles reducidos de factor VIII:C y da como resultado hemorragias difusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea como tras un accidente o un trauma quirúrgico. La terapia de sustitución, aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.

Eficacia clínica

Se han realizado tres ensayos multicéntricos, abiertos y no controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de NovoEight para la prevención y el tratamiento de sangrado en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (actividad de FVEI < 1 %). Los ensayos incluyeron a 213 pacientes expuestos; 150 pacientes adolescentes o adultos sin inhibidores desde la edad de 12 años (> 150 días de exposición) y 63 pacientes pediátricos sin inhibidores de menos de 12 años de edad (> 50 días de exposición). 187 de 213 pacientes continuaron en el ensayo ampliado de seguridad. Se observó que el tratamiento con NovoEight es seguro y tiene el efecto hemostático y preventivo deseado. Durante una exposición acumulada de 54.000 días (correspondientes a 342 años paciente), no se observó el desarrollo de inhibidores del factor VIII en los ensayos clínicos en fase 3a con pacientes tratados previamente. De los 1.377 sangrados observados en 177 de los 213 pacientes, 1.244 (90,3 %) de los sangrados se resolvieron con 1 o 2 perfusiones de NovoEight.

Tabla 3 Consumo de turoctocog alfa y tasas de éxito glo			bales
	Niños pequeños (0 - <6 años)	Niños mayores (6 - <12 años)	Adolescentes (12 -<18 años)	Adultos (>18 años)	Total
Número de pacientes	31	32	24	126	213
Dosis empleada como prevención por paciente (UI/kg PC) Valor medio (DE) Mín; Máx	40,1 (8,5) 26,5 ; 57,3	36,6 (9,0) 24,9 ; 57,9	27,0 (7,6) 20,5 ; 46,9	26,9 (6,9) 20,0 ; 50,8	30,3 (9,2) 20,0 ; 57,9
Dosis utilizada para el tratamiento del sangrado (UI/kg BW) Valor medio (DE) Mín; Máx	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Número de infusiones para el tratamiento del sangrado Valor medio (DE) Mín; Máx	1,2 (0,6) 1 ; 6	1,5 (1,1) 1 ; 8	1,7 (1,3) 1 ; 9	1,5 (2,4) 1 ; 49	1,5 (2,1) 1 ; 49
T asa de éxito* %	92,9 %	88,9 %	79,7 %	85,6 %	85,9 %

PC: Peso corporal, DE: Desviación estándar *El éxito se define como “Excelente” o “Bueno”.

En total se realizaron 14 intervenciones quirúrgicas en 14 pacientes, de las cuales 13 fueron de cirugía mayor y 1 de cirugía menor. La hemostasis fue correcta en todas las intervenciones quirúrgicas y no se observó ningún fallo de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

T odos los estudios de farmacocinética con turoctocog alfa se realizaron en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (FVHI < 1 %). El análisis de las muestras de plasma se realizó mediante análisis de coagulación de una fase y análisis cromogénico.

En un estudio internacional que implicó a 36 laboratorios, se evaluó el rendimiento de NovoEight en ensayos de FVHI:C y se comparó con un medicamento comercializado de FVIII recombinante de longitud completa. El estudio reveló que se obtienen resultados comparables y coherentes con ambos productos y que NovoEight se puede medir en plasma de forma fiable sin necesidad de usar un estándar aparte para NovoEight.

Los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en una sola dosis se indican en la T abla 4 para el análisis de coagulación y en la Tabla 5 para el análisis cromogénico.

Tabla 4 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis de coagulación___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((UI*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)

CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t/ (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (UI/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Tiempo medio de residencia (h)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 (5,08)

Tabla 5 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis cromogénico___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)
AUC ((UI*h)/ml)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (ml/h/kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t/ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (UI/ml)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
Tiempo medio de residencia (h)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables entre pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad y pacientes pediátricos mayores de 6 y menores de 12 años de edad. Se observó alguna variación entre los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en pacientes pediátricos y adultos. Los valores mayores de CL y menores de t._/2 en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos con hemofilia A se pueden deber en parte al hecho conocido de que el volumen de plasma por kilogramo de peso corporal es mayor en los pacientes más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo:

Cloruro de sodio L-histidina Sacarosa Polisorbato 80 L-metionina

Cloruro de calcio dihidratado Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico

Disolvente:

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

Sin abrir:

30 meses

Durante el periodo de validez, el medicamento se puede almacenar a temperatura ambiente (<30°C) durante un solo periodo de hasta 9 meses. Una vez que el producto se saca de la nevera, no se debe volver a refrigerar. Registrar la fecha de inicio del almacenamiento a temperatura ambiente en el embalaje del producto.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Después de la reconstitución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas almacenado entre 2°C y 8°C y 4 horas almacenado a temperatura ambiente (<30°C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debería usar inmediatamente después de la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superarse las 4 horas a temperatura ambiente (<30°C) o 24 horas entre 2°C y 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

El medicamento no utilizado almacenado a temperatura ambiente durante más de 4 horas se deberá desechar.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Para consultar la información de almacenamiento a temperatura ambiente y las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada envase de NovoEight 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable contiene:

-    1 vial de vidrio (tipo I) con polvo y un tapón de goma de clorobutilo

-    1 adaptador de vial estéril para la reconstitución

-    1 jeringa precargada con 4 ml de disolvente con mecanismo de protección    (polipropileno), un émbolo

de goma (bromobutilo) y un capuchón de aguja con tapón (bromobutilo)

-    1 varilla del émbolo (polipropileno).

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

NovoEight se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado en la jeringa. Después de la reconstitución, la solución es transparente o ligeramente opalescente. No utilice la solución si tiene aspecto turbio o presenta depósitos.

También necesitará un conjunto de perfusión (tubos y aguja mariposa), toallitas estériles con alcohol, gasas y tiritas. Estos dispositivos no se incluyen en el paquete NovoEight.

Utilice siempre una técnica aséptica.

Reconstitución

A)

Saque el vial, el adaptador del vial y la jeringa precargada del envase. Deje la varilla del émbolo sin tocar en el envase. Lleve el vial y la jeringa precargada a temperatura ambiente. Puede hacerlo manteniendo ambos en las manos hasta que sienta que están a la misma temperatura que sus manos. No utilice ningún otro sistema para calentar el vial y la jeringa precargada.

B)

Quite el capuchón de plástico del vial. Si el capuchón de plástico está flojo o falta, no utilice el vial. Limpie el tapón de goma del vial con una toallita estéril con alcohol y deje que se seque al aire unos segundos antes de usarlo.

C)

Quite el precinto de papel del adaptador del vial. Si el precinto de papel no está totalmente sellado o si está roto, no utilice el adaptador del vial. No saque el adaptador del vial del capuchón protector con los dedos.

D)

Ponga el capuchón protector del adaptador del vial boca abajo y coloque el adaptador del vial a presión sobre el vial. Una vez unido, no retire del vial el adaptador del vial.

E)

Comprima ligeramente el capuchón protector entre los dedos pulgar e índice tal como se muestra. Quite el capuchón protector del adaptador del vial.

F)

Sujete la varilla del émbolo por el extremo ancho e inmediatamente conéctelo a la jeringa girándolo hacia la derecha dentro del émbolo en el interior de la jeringa precargada hasta que se sienta resistencia.

G)

Quite el tapón de la jeringa precargada doblándolo hacia abajo hasta que se rompa la perforación. No toque la punta de la jeringa debajo del tapón de la jeringa.

H)

Enrosque la jeringa precargada con firmeza en el adaptador del vial hasta que se sienta resistencia.

I)

Sujete la jeringa precargada ligeramente inclinada con el vial apuntando hacia abajo. Presione la varilla del émbolo para inyectar todo el disolvente en el vial.

J)

Mantenga la varilla del vial presionada y remueva suavemente el vial hasta que el polvo se haya disuelto. No agite el vial, ya que esto produciría espuma.

Se recomienda utilizar NovoEight inmediatamente después de la reconstitución. Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Si se necesita una dosis mayor, repita los pasos A a J con más viales, adaptadores de viales y jeringas precargadas.

Administración de la solución reconstituida

K)

Mantenga la varilla del émbolo totalmente empujada hacia el interior. Gire la jeringa con el vial boca abajo. Deje de empujar la varilla del émbolo y deje que retroceda por sí misma mientras la solución reconstituida llena la jeringa. T ire de la varilla del émbolo ligeramente hacia abajo para hacer pasar la solución reconstituida hacia la jeringa.

Si solo necesita una parte del vial, utilice la escala de la jeringa para ver la cantidad de solución reconstituida que ha retirado, tal como le haya indicado su médico o su enfermera.

Mientras sujeta el vial cabeza abajo, golpee suavemente la jeringa para que las posibles burbujas suban hasta la parte superior. Empuje la varilla del émbolo lentamente hasta que se hayan eliminado las burbujas.

L)

Desenrosque el adaptador del vial con el vial.

Ahora NovoEight está listo para ser inyectado. Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoEight en la vena en un periodo de 2 a 5 minutos.

Eliminación

Después de la inyección, deseche con seguridad toda la solución NovoEight no utilizada, la jeringa con el juego de perfusión, el vial con el adaptador del vial y los demás residuos siguiendo las indicaciones de su farmacéutico.

No los deseche como residuos domésticos ordinarios.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/888/002

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 Noviembre 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

^Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoEight 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de polvo contiene 1.000 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight contiene aproximadamente 250 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa, después de la reconstitución.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de NovoEight es aproximadamente de 8.300 UI/mg de proteína.

Turoctocog alfa (factor VIII de coagulación humano (ADNr)) es una proteína purificada que contiene 1.445 aminoácidos con una masa molecular aproximada de 166 kDA. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO) y se prepara sin añadir ninguna proteína humana ni derivada de animal durante el proceso de cultivo de las células, la purificación o la formulación final.

Turoctocog alfa es un factor VIII de coagulación humano recombinante truncado de dominio B (el dominio B consiste en 21 aminoácidos del dominio silvestre de tipo B) sin ninguna otra modificación de la secuencia de aminoácidos.

Excipiente con efecto conocido:

0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo o masa friable de color blanco o ligeramente amarillo. Solución inyectable transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

T ratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII). NovoEight se puede usar en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de hemofilia.

Pacientes no tratados previamente

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de NovoEight en pacientes no tratados previamente.

No se dispone de datos.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa como porcentaje (relativo al nivel en plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativas al estándar internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la fórmula siguiente:

UI requeridas = peso corporal (kg) * aumento deseado de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

La dosis y la frecuencia de la administración deberá individualizarse según la eficacia clínica en cada caso en particular.

En el caso de los eventos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no deberá bajar del nivel de actividad plasmática indicado (en % del normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La tabla siguiente se puede usar como guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía:

T abla 1 Guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Hemorragia

Hemartrosis precoz, sangrado muscular 20-40    Repetir cada 12 - 24 horas al menos 1

o sangrado de la cavidad oral    día hasta que el episodio hemorrágico

se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización de la herida.

Repetir la perfusión cada 12 - 24 horas durante 3 - 4 días o hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto.

Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta que el riesgo desaparezca.

Cirugía

Cirugía menor, incluidas las    30-60    Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta

extracciones dentales    la cicatrización.

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Cirugía mayor    80-100    Repetir la perfusión cada 8-24 horas

(pre- y postoperatorio)    hasta que se consiga una cicatrización

adecuada. A continuación, tratamiento durante por lo menos 7 días más para mantener una actividad del factor VIII del 30 % al 60 % (UI/dl).

Profilaxis

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave. Las dosis habituales recomendadas son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o una dosis mayor.

Supervisión del tratamiento

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las inyecciones repetidas. Especialmente en el caso de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión la terapia de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor VIII). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo, y presentar semividas diferentes.

Cirugía

No existe experiencia en cirugía en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

No existe experiencia en pacientes de más de 65 años.

Población pediátrica

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes de menos de 12 años, las dosis recomendadas son de 25 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 25 a 60 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En pacientes pediátricos de más de 12 años, la dosis recomendada es la misma que para los adultos.

Forma de administración Vía intravenosa.

La velocidad de perfusión recomendada para NovoEight es de 1 - 2 ml/min. La velocidad se deberá determinar de acuerdo con el nivel de confort del paciente.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico a NovoEight. El producto contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos

30

pacientes. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se deberá instruir a los pacientes que deben interrumpir el uso del medicamento y ponerse inmediatamente en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII, y el riesgo mayor se produce durante los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento.

Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un medicamento con factor VIII a otro a pacientes que habían recibido un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por consiguiente se recomienda controlar a todos los pacientes atentamente para determinar la presencia de inhibidores después de cualquier cambio de medicamento.

En general, se deberá controlar atentamente a todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII para determinar el desarrollo de inhibidores mediante la observación clínica y las pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se obtienen los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deberán realizar análisis para detectar la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidores, es posible que el tratamiento con factor VIII no sea eficaz y se deberán considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe hacerse bajo la dirección de un médico con experiencia en el cuidado de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del medicamento cada vez que se administre NovoEight a un paciente con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Consideraciones relacionadas con los excipientes

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta controlada en sodio.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacciones con NovoEight.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con NovoEight. Teniendo en cuenta la escasa ocurrencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente, solo se deberá usar factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está estrictamente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de NovoEight sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el punto de perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancias) se han observado raramente y, en algunos casos, puede progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock).

En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizadores (inhibidores) del factor VIII. Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pondrá de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

T abla de reacciones adversas

La tabla que se muestra a continuación sigue la clasificación de sistemas de órganos de MedDRA (clasificación por órganos y sistemas (SOC) y nivel de término preferente).

Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

T abla 2 Frecuencia de los reacciones adversas en ensayos clínicos

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia*	Reacción adversa
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Cefalea, mareo
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Taquicardia sinusal
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Hipertensión, linfoedema
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Enzimas hepáticas elevadas**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Rigidez musculoesquelética, artropatía, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacciones en la zona de inyección***
	Poco frecuentes	Fatiga, sensación de calor, edema periférico, pirexia
Exploraciones complementarias	Poco frecuentes	Frecuencia cardiaca aumentada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Poco frecuentes	Contusión

Cálculo basado en el número total de pacientes distintos en todos los estudios clínicos (214).

Entre las enzimas hepáticas elevadas se encuentran la aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma glutamiltransferasa y bilirrubina.

*** Entre las reacciones en la zona de inyección se encuentran eritema, extravasación y prurito en la zona de inyección.

Descripción de las reacciones adversas señaladas

Durante todos los estudios clínicos con NovoEight, se han notificado un total de 30 reacciones adversas en

19 de 214 pacientes expuestos a NovoEight. Las reacciones adversas de las que se informó con mayor frecuencia fueron reacciones en la zona de inyección y enzimas hepáticas elevadas. De las 30 reacciones adversas, 2 de ellas se notificaron en 1 de 31 pacientes de menos de 6 años de edad, ninguna entre los pacientes de 6 a 18 años de edad y 28 en 18 de 127 adultos.

Población pediátrica

En estudios clínicos con 63 pacientes pediátricos de entre 0 y 12 años de edad y 24 adolescentes entre 12 y 18 años de edad con hemofilia A grave, no se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de NovoEight entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han observado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de acción

NovoEight contiene turoctocog alfa, un factor VIII de coagulación humano (ADNr) con un dominio B truncado. Esta glicoproteína tiene la misma estructura que el factor VIII cuando se activa, y modificaciones postranslacionales similares a las de la molécula derivada del plasma. Se ha observado que el punto de sulfatación de tirosina presente en Tyr1680 (longitud completa nativa), que es importante para el enlace con el factor de von Willebrand, está totalmente sulfatado en la molécula de turoctocog alfa. Cuando se administra mediante perfusión en un paciente con hemofilia, el factor VIII se enlaza con el factor de von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El complejo factor VIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, y acelera la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo. La hemofilia es una alteración hereditaria vinculada al sexo de la coagulación de la sangre debida a niveles reducidos de factor VIII:C y da como resultado hemorragias difusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea como tras un accidente o un trauma quirúrgico. La terapia de sustitución, aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.

Eficacia clínica

Se han realizado tres ensayos multicéntricos, abiertos y no controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de NovoEight para la prevención y el tratamiento de sangrado en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (actividad de FVEI < 1 %). Los ensayos incluyeron a 213 pacientes expuestos; 150 pacientes adolescentes o adultos sin inhibidores desde la edad de 12 años (> 150 días de exposición) y 63 pacientes pediátricos sin inhibidores de menos de 12 años de edad (> 50 días de exposición). 187 de 213 pacientes continuaron en el ensayo ampliado de seguridad. Se observó que el tratamiento con NovoEight es seguro y tiene el efecto hemostático y preventivo deseado. Durante una exposición acumulada de 54.000 días (correspondientes a 342 años paciente), no se observó el desarrollo de inhibidores del factor VIII en los ensayos clínicos en fase 3a con pacientes tratados previamente. De los 1.377 sangrados observados en 177 de los 213 pacientes, 1.244 (90,3 %) de los sangrados se resolvieron con 1 o 2 perfusiones de NovoEight.

Tabla 3 Consumo de turoctocog alfa y tasas de éxito glo			bales
	Niños pequeños (0 - <6 años)	Niños mayores (6 - <12 años)	Adolescentes (12 -<18 años)	Adultos (>18 años)	Total
Número de pacientes	31	32	24	126	213
Dosis empleada como prevención por paciente (UI/kg PC) Valor medio (DE) Mín; Máx	40,1 (8,5) 26,5 ; 57,3	36,6 (9,0) 24,9 ; 57,9	27,0 (7,6) 20,5 ; 46,9	26,9 (6,9) 20,0 ; 50,8	30,3 (9,2) 20,0 ; 57,9
Dosis utilizada para el tratamiento del sangrado (UI/kg BW) Valor medio (DE) Mín; Máx	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Número de infusiones para el tratamiento del sangrado Valor medio (DE) Mín; Máx	1,2 (0,6) 1 ; 6	1,5 (1,1) 1 ; 8	1,7 (1,3) 1 ; 9	1,5 (2,4) 1 ; 49	1,5 (2,1) 1 ; 49
T asa de éxito* %	92,9 %	88,9 %	79,7 %	85,6 %	85,9 %

PC: Peso corporal, DE: Desviación estándar *El éxito se define como “Excelente” o “Bueno”.

En total se realizaron 14 intervenciones quirúrgicas en 14 pacientes, de las cuales 13 fueron de cirugía mayor y 1 de cirugía menor. La hemostasis fue correcta en todas las intervenciones quirúrgicas y no se observó ningún fallo de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

T odos los estudios de farmacocinética con turoctocog alfa se realizaron en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (FVHI < 1 %). El análisis de las muestras de plasma se realizó mediante análisis de coagulación de una fase y análisis cromogénico.

En un estudio internacional que implicó a 36 laboratorios, se evaluó el rendimiento de NovoEight en ensayos de FVHI:C y se comparó con un medicamento comercializado de FVIII recombinante de longitud completa. El estudio reveló que se obtienen resultados comparables y coherentes con ambos productos y que NovoEight se puede medir en plasma de forma fiable sin necesidad de usar un estándar aparte para NovoEight.

Los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en una sola dosis se indican en la T abla 4 para el análisis de coagulación y en la Tabla 5 para el análisis cromogénico.

Tabla 4 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis de coagulación___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((UI*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)

CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t/ (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (UI/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Tiempo medio de residencia (h)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 (5,08)

Tabla 5 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis cromogénico___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)
AUC ((UI*h)/ml)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (ml/h/kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t/ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (UI/ml)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
Tiempo medio de residencia (h)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables entre pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad y pacientes pediátricos mayores de 6 y menores de 12 años de edad. Se observó alguna variación entre los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en pacientes pediátricos y adultos. Los valores mayores de CL y menores de t._/2 en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos con hemofilia A se pueden deber en parte al hecho conocido de que el volumen de plasma por kilogramo de peso corporal es mayor en los pacientes más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo:

Cloruro de sodio L-histidina Sacarosa Polisorbato 80 L-metionina

Cloruro de calcio dihidratado Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico

Disolvente:

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

Sin abrir:

30 meses

Durante el periodo de validez, el medicamento se puede almacenar a temperatura ambiente (<30°C) durante un solo periodo de hasta 9 meses. Una vez que el producto se saca de la nevera, no se debe volver a refrigerar. Registrar la fecha de inicio del almacenamiento a temperatura ambiente en el embalaje del producto.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Después de la reconstitución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas almacenado entre 2°C y 8°C y 4 horas almacenado a temperatura ambiente (<30°C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debería usar inmediatamente después de la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superarse las 4 horas a temperatura ambiente (<30°C) o 24 horas entre 2°C y 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

El medicamento no utilizado almacenado a temperatura ambiente durante más de 4 horas se deberá desechar.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Para consultar la información de almacenamiento a temperatura ambiente y las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada envase de NovoEight 1.000 UI polvo y disolvente para solución inyectable contiene:

-    1 vial de vidrio (tipo I) con polvo y un tapón de goma de clorobutilo

-    1 adaptador de vial estéril para la reconstitución

-    1 jeringa precargada con 4 ml de disolvente con mecanismo de protección    (polipropileno), un émbolo

de goma (bromobutilo) y un capuchón de aguja con tapón (bromobutilo)

-    1 varilla del émbolo (polipropileno).

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

NovoEight se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado en la jeringa. Después de la reconstitución, la solución es transparente o ligeramente opalescente. No utilice la solución si tiene aspecto turbio o presenta depósitos.

También necesitará un conjunto de perfusión (tubos y aguja mariposa), toallitas estériles con alcohol, gasas y tiritas. Estos dispositivos no se incluyen en el paquete NovoEight.

Utilice siempre una técnica aséptica.

Reconstitución

A)

Saque el vial, el adaptador del vial y la jeringa precargada del envase. Deje la varilla del émbolo sin tocar en el envase. Lleve el vial y la jeringa precargada a temperatura ambiente. Puede hacerlo manteniendo ambos en las manos hasta que sienta que están a la misma temperatura que sus manos. No utilice ningún otro sistema para calentar el vial y la jeringa precargada.

B)

Quite el capuchón de plástico del vial. Si el capuchón de plástico está flojo o falta, no utilice el vial. Limpie el tapón de goma del vial con una toallita estéril con alcohol y deje que se seque al aire unos segundos antes de usarlo.

C)

Quite el precinto de papel del adaptador del vial. Si el precinto de papel no está totalmente sellado o si está roto, no utilice el adaptador del vial. No saque el adaptador del vial del capuchón protector con los dedos.

D)

Ponga el capuchón protector del adaptador del vial boca abajo y coloque el adaptador del vial a presión sobre el vial. Una vez unido, no retire del vial el adaptador del vial.

E)

Comprima ligeramente el capuchón protector entre los dedos pulgar e índice tal como se muestra. Quite el capuchón protector del adaptador del vial.

F)

Sujete la varilla del émbolo por el extremo ancho e inmediatamente conéctelo a la jeringa

girándolo hacia la derecha dentro del émbolo en el interior de la jeringa precargada hasta que se sienta resistencia.

G)

Quite el tapón de la jeringa precargada doblándolo hacia abajo hasta que se rompa la perforación. No toque la punta de la jeringa debajo del tapón de la jeringa.

H)

Enrosque la jeringa precargada con firmeza en el adaptador del vial hasta que se sienta resistencia.

I)

Sujete la jeringa precargada ligeramente inclinada con el vial apuntando hacia abajo. Presione la varilla del émbolo para inyectar todo el disolvente en el vial.

J)

Mantenga la varilla del vial presionada y remueva suavemente el vial hasta que el polvo se haya disuelto. No agite el vial, ya que esto produciría espuma.

Se recomienda utilizar NovoEight inmediatamente después de la reconstitución. Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Si se necesita una dosis mayor, repita los pasos A a J con más viales, adaptadores de viales y jeringas precargadas.

Administración de la solución reconstituida

K)

Mantenga la varilla del émbolo totalmente empujada hacia el interior. Gire la jeringa con el vial boca abajo. Deje de empujar la varilla del émbolo y deje que retroceda por sí misma mientras la solución reconstituida llena la jeringa. T ire de la varilla del émbolo ligeramente hacia abajo para hacer pasar la solución reconstituida hacia la jeringa.

Si solo necesita una parte del vial, utilice la escala de la jeringa para ver la cantidad de solución reconstituida que ha retirado, tal como le haya indicado su médico o su enfermera.

Mientras sujeta el vial cabeza abajo, golpee suavemente la jeringa para que las posibles burbujas suban hasta la parte superior. Empuje la varilla del émbolo lentamente hasta que se hayan eliminado las burbujas.

L)

Desenrosque el adaptador del vial con el vial.

Ahora NovoEight está listo para ser inyectado. Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoEight en la vena en un periodo de 2 a 5 minutos.

Eliminación

Después de la inyección, deseche con seguridad toda la solución NovoEight no utilizada, la jeringa con el juego de perfusión, el vial con el adaptador del vial y los demás residuos siguiendo las indicaciones de su farmacéutico.

No los deseche como residuos domésticos ordinarios.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/888/003

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 Noviembre 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

^Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoEight 1.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de polvo contiene 1.500 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.

NovoEight contiene aproximadamente 375 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa, después de la reconstitución.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de NovoEight es aproximadamente de 8.300 UI/mg de proteína.

Turoctocog alfa (factor VIII de coagulación humano (ADNr)) es una proteína purificada que contiene 1.445 aminoácidos con una masa molecular aproximada de 166 kDA. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO) y se prepara sin añadir ninguna proteína humana ni derivada de animal durante el proceso de cultivo de las células, la purificación o la formulación final.

Turoctocog alfa es un factor VIII de coagulación humano recombinante truncado de dominio B (el dominio B consiste en 21 aminoácidos del dominio silvestre de tipo B) sin ninguna otra modificación de la secuencia de aminoácidos.

Excipiente con efecto conocido:

0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo o masa friable de color blanco o ligeramente amarillo. Solución inyectable transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

T ratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII). NovoEight se puede usar en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de hemofilia.

Pacientes no tratados previamente

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de NovoEight en pacientes no tratados previamente.

No se dispone de datos.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa como porcentaje (relativo al nivel en plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativas al estándar internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la fórmula siguiente:

UI requeridas = peso corporal (kg) * aumento deseado de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).

La dosis y la frecuencia de la administración deberá individualizarse según la eficacia clínica en cada caso en particular.

En el caso de los eventos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no deberá bajar del nivel de actividad plasmática indicado (en % del normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La tabla siguiente se puede usar como guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía:

T abla 1 Guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Hemorragia

Hemartrosis precoz, sangrado muscular 20-40    Repetir cada 12 - 24 horas al menos 1

o sangrado de la cavidad oral    día hasta que el episodio hemorrágico

se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización de la herida.

Repetir la perfusión cada 12 - 24 horas durante 3 - 4 días o hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto.

Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta que el riesgo desaparezca.

Cirugía

Cirugía menor, incluidas las    30-60    Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta

extracciones dentales    la cicatrización.

Grado de la hemorragia/Tipo de    Nivel de factor VIII    Frecuencia de dosificación

procedimiento quirúrgico    necesario (%) (UI/dl)    (horas)/Duración del tratamiento

(días)

Cirugía mayor    80-100    Repetir la perfusión cada 8-24 horas

(pre- y postoperatorio)    hasta que se consiga una cicatrización

adecuada. A continuación, tratamiento durante por lo menos 7 días más para mantener una actividad del factor VIII del 30 % al 60 % (UI/dl).

Profilaxis

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave. Las dosis habituales recomendadas son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o una dosis mayor.

Supervisión del tratamiento

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las inyecciones repetidas. Especialmente en el caso de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión la terapia de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor VIII). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo, y presentar semividas diferentes.

Cirugía

No existe experiencia en cirugía en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

No existe experiencia en pacientes de más de 65 años.

Población pediátrica

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes de menos de 12 años, las dosis recomendadas son de 25 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal a días alternos o de 25 a 60 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En pacientes pediátricos de más de 12 años, la dosis recomendada es la misma que para los adultos.

Forma de administración Vía intravenosa.

La velocidad de perfusión recomendada para NovoEight es de 1 - 2 ml/min. La velocidad se deberá determinar de acuerdo con el nivel de confort del paciente.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico a NovoEight. El producto contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos

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pacientes. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se deberá instruir a los pacientes que deben interrumpir el uso del medicamento y ponerse inmediatamente en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII, y el riesgo mayor se produce durante los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento.

Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un medicamento con factor VIII a otro a pacientes que habían recibido un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por consiguiente se recomienda controlar a todos los pacientes atentamente para determinar la presencia de inhibidores después de cualquier cambio de medicamento.

En general, se deberá controlar atentamente a todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII para determinar el desarrollo de inhibidores mediante la observación clínica y las pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se obtienen los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deberán realizar análisis para detectar la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidores, es posible que el tratamiento con factor VIII no sea eficaz y se deberán considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe hacerse bajo la dirección de un médico con experiencia en el cuidado de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del medicamento cada vez que se administre NovoEight a un paciente con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Consideraciones relacionadas con los excipientes

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,31 mmol de sodio (7 mg) por ml de solución reconstituida. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta controlada en sodio.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacciones con NovoEight.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con NovoEight. Teniendo en cuenta la escasa ocurrencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente, solo se deberá usar factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está estrictamente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de NovoEight sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el punto de perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancias) se han observado raramente y, en algunos casos, puede progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock).

En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizadores (inhibidores) del factor VIII. Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pondrá de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

T abla de reacciones adversas

La tabla que se muestra a continuación sigue la clasificación de sistemas de órganos de MedDRA (clasificación por órganos y sistemas (SOC) y nivel de término preferente).

Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

T abla 2 Frecuencia de los reacciones adversas en ensayos clínicos

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia*	Reacción adversa
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Cefalea, mareo
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Taquicardia sinusal
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Hipertensión, linfoedema
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Enzimas hepáticas elevadas**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Rigidez musculoesquelética, artropatía, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacciones en la zona de inyección***
	Poco frecuentes	Fatiga, sensación de calor, edema periférico, pirexia
Exploraciones complementarias	Poco frecuentes	Frecuencia cardiaca aumentada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Poco frecuentes	Contusión

Cálculo basado en el número total de pacientes distintos en todos los estudios clínicos (214).

Entre las enzimas hepáticas elevadas se encuentran la aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma glutamiltransferasa y bilirrubina.

*** Entre las reacciones en la zona de inyección se encuentran eritema, extravasación y prurito en la zona de inyección.

Descripción de las reacciones adversas señaladas

Durante todos los estudios clínicos con NovoEight, se han notificado un total de 30 reacciones adversas en

19 de 214 pacientes expuestos a NovoEight. Las reacciones adversas de las que se informó con mayor frecuencia fueron reacciones en la zona de inyección y enzimas hepáticas elevadas. De las 30 reacciones adversas, 2 de ellas se notificaron en 1 de 31 pacientes de menos de 6 años de edad, ninguna entre los pacientes de 6 a 18 años de edad y 28 en 18 de 127 adultos.

Población pediátrica

En estudios clínicos con 63 pacientes pediátricos de entre 0 y 12 años de edad y 24 adolescentes entre 12 y 18 años de edad con hemofilia A grave, no se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de NovoEight entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han observado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02.

Mecanismo de acción

NovoEight contiene turoctocog alfa, un factor VIII de coagulación humano (ADNr) con un dominio B truncado. Esta glicoproteína tiene la misma estructura que el factor VIII cuando se activa, y modificaciones postranslacionales similares a las de la molécula derivada del plasma. Se ha observado que el punto de sulfatación de tirosina presente en Tyr1680 (longitud completa nativa), que es importante para el enlace con el factor de von Willebrand, está totalmente sulfatado en la molécula de turoctocog alfa. Cuando se administra mediante perfusión en un paciente con hemofilia, el factor VIII se enlaza con el factor de von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El complejo factor VIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, y acelera la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo. La hemofilia es una alteración hereditaria vinculada al sexo de la coagulación de la sangre debida a niveles reducidos de factor VIII:C y da como resultado hemorragias difusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea como tras un accidente o un trauma quirúrgico. La terapia de sustitución, aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.

Eficacia clínica

Se han realizado tres ensayos multicéntricos, abiertos y no controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de NovoEight para la prevención y el tratamiento de sangrado en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (actividad de FVEI < 1 %). Los ensayos incluyeron a 213 pacientes expuestos; 150 pacientes adolescentes o adultos sin inhibidores desde la edad de 12 años (> 150 días de exposición) y 63 pacientes pediátricos sin inhibidores de menos de 12 años de edad (> 50 días de exposición). 187 de 213 pacientes continuaron en el ensayo ampliado de seguridad. Se observó que el tratamiento con NovoEight es seguro y tiene el efecto hemostático y preventivo deseado. Durante una exposición acumulada de 54.000 días (correspondientes a 342 años paciente), no se observó el desarrollo de inhibidores del factor VIII en los ensayos clínicos en fase 3a con pacientes tratados previamente. De los 1.377 sangrados observados en 177 de los 213 pacientes, 1.244 (90,3 %) de los sangrados se resolvieron con 1 o 2 perfusiones de NovoEight.

Tabla 3 Consumo de turoctocog alfa y tasas de éxito glo			bales
	Niños pequeños (0 - <6 años)	Niños mayores (6 - <12 años)	Adolescentes (12 -<18 años)	Adultos (>18 años)	Total
Número de pacientes	31	32	24	126	213
Dosis empleada como prevención por paciente (UI/kg PC) Valor medio (DE) Mín; Máx	40,1 (8,5) 26,5 ; 57,3	36,6 (9,0) 24,9 ; 57,9	27,0 (7,6) 20,5 ; 46,9	26,9 (6,9) 20,0 ; 50,8	30,3 (9,2) 20,0 ; 57,9
Dosis utilizada para el tratamiento del sangrado (UI/kg BW) Valor medio (DE) Mín; Máx	44,4 (17,9) 25,9 ; 193,8	40,0 (10,4) 25,5 ; 65,5	28,2 (10,2) 12,4 ; 76,8	33,8 (11,9) 9,3 ; 104,0	34,5 (12,6) 9,3 ; 193,8
Número de infusiones para el tratamiento del sangrado Valor medio (DE) Mín; Máx	1,2 (0,6) 1 ; 6	1,5 (1,1) 1 ; 8	1,7 (1,3) 1 ; 9	1,5 (2,4) 1 ; 49	1,5 (2,1) 1 ; 49
T asa de éxito* %	92,9 %	88,9 %	79,7 %	85,6 %	85,9 %

PC: Peso corporal, DE: Desviación estándar *El éxito se define como “Excelente” o “Bueno”.

En total se realizaron 14 intervenciones quirúrgicas en 14 pacientes, de las cuales 13 fueron de cirugía mayor y 1 de cirugía menor. La hemostasis fue correcta en todas las intervenciones quirúrgicas y no se observó ningún fallo de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

T odos los estudios de farmacocinética con turoctocog alfa se realizaron en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (FVHI < 1 %). El análisis de las muestras de plasma se realizó mediante análisis de coagulación de una fase y análisis cromogénico.

En un estudio internacional que implicó a 36 laboratorios, se evaluó el rendimiento de NovoEight en ensayos de FVHI:C y se comparó con un medicamento comercializado de FVIII recombinante de longitud completa. El estudio reveló que se obtienen resultados comparables y coherentes con ambos productos y que NovoEight se puede medir en plasma de forma fiable sin necesidad de usar un estándar aparte para NovoEight.

Los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en una sola dosis se indican en la T abla 4 para el análisis de coagulación y en la Tabla 5 para el análisis cromogénico.

Tabla 4 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis de coagulación___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((UI*h)/ml)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)

CL (ml/h/kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t/ (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (UI/ml)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
Tiempo medio de residencia (h)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 (5,08)

Tabla 5 Farmacocinética de una sola dosis de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A grave (FVIII < 1 %), análisis cromogénico___

Parámetro	0 - <6 años	6 - <12 años	>12 años
	n = 14	n = 14	n = 33
	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)	Valor medio (DE)
Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)
AUC ((UI*h)/ml)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (ml/h/kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t/ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (UI/ml)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
Tiempo medio de residencia (h)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables entre pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad y pacientes pediátricos mayores de 6 y menores de 12 años de edad. Se observó alguna variación entre los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en pacientes pediátricos y adultos. Los valores mayores de CL y menores de t._/2 en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos con hemofilia A se pueden deber en parte al hecho conocido de que el volumen de plasma por kilogramo de peso corporal es mayor en los pacientes más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo:

Cloruro de sodio L-histidina Sacarosa Polisorbato 80 L-metionina

Cloruro de calcio dihidratado Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico

Disolvente:

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

Sin abrir:

30 meses

Durante el periodo de validez, el medicamento se puede almacenar a temperatura ambiente (<30°C) durante un solo periodo de hasta 9 meses. Una vez que el producto se saca de la nevera, no se debe volver a refrigerar. Registrar la fecha de inicio del almacenamiento a temperatura ambiente en el embalaje del producto.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Después de la reconstitución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas almacenado entre 2°C y 8°C y 4 horas almacenado a temperatura ambiente (<30°C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debería usar inmediatamente después de la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superarse las 4 horas a temperatura ambiente (<30°C) o 24 horas entre 2°C y 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

El medicamento no utilizado almacenado a temperatura ambiente durante más de 4 horas se deberá desechar.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Para consultar la información de almacenamiento a temperatura ambiente y las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada envase de NovoEight 1.500 UI polvo y disolvente para solución inyectable contiene:

-    1 vial de vidrio (tipo I) con polvo y un tapón de goma de clorobutilo

-    1 adaptador de vial estéril para la reconstitución

-    1