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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Novantrone 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada mililitro de concentrado contiene 2 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro)

Cada vial de 10 ml contiene 20 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro).

Excipiente(s) con efecto conocido

Excipiente: Este medicamento contiene 31,59 mg (1,37 mmoles) de sodio por vial de 10 ml

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución acuosa, clara, de color azul oscuro, isotónica.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

•    Novantrone está indicado, como agente único o combinado con otros quimioterápicos, en el tratamiento de neoplasias, tales como:

-    Carcinoma de mama metastásico.

-    Linfoma no Hodgkin.

-    Leucemia no linfocítica aguda en adultos.

-    Leucemia mieloide crónica en crisis blástica.

-    Neoplasia hepática (carcinoma hepatocelular).

-    En combinación con corticosteroides, como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor causado por cáncer de próstata avanzado resistente al tratamiento hormonal.

•    Novantrone está indicado en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente o secundaria progresiva con ataques intermitentes, que presenten elevada actividad clínica evidenciada por un acúmulo progresivo de incapacidad debida a la aparición de brotes frecuentes. Los pacientes deben haber mostrado falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador convencional así como signos de actividad en la exploración mediante resonancia magnética (aumento de la carga lesional total en T2 respecto a la resonancia previa al tratamiento o presencia de lesiones con captación de gadolinio).

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4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosificación está expresada en base a la superficie corporal.

* Terapia como agente único para carcinoma de mama, linfoma no Hodgkin, y hepatocarcinoma

La dosis inicial recomendada, como agente único, es de 14 mg/m² administrados como inyección intravenosa única. Las dosis pueden repetirse a intervalos de 21 días. Una dosis inicial más baja (12 mg/m² o menos) se recomienda en pacientes con baja reserva medular causada por tratamientos anteriores o con un estado físico general deficiente.

Se realizarán modificaciones de la posología o de los intervalos en función del grado y duración de la mielodepresión encontrada. Las dosis totales en los subsiguientes ciclos de 21 días pueden repetirse si la cantidad de plaquetas y leucocitos ha recuperado los niveles adecuados. La tabla siguiente sirve como guía para la dosificación, en función del grado de mielodepresión (cuyo nadir ocurre a los 10-14 días posteriores a la administración) en los tratamientos de carcinoma de mama, linfoma no Hodgkin y hepatoma:

NADIR DE LEUCOCITOS Y PLAQUETAS (por mm3)	PERIODO DE RECUPERACIÓN	DOSIFICACIÓN SUBSIGUIENTE DESPUÉS DE LA RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA
Leucocitos > 1.500 y Plaquetas > 50.000	< 21 días	Repetir la dosis anterior o bien incrementar en 2 mg/m2, si la mielodepresión lo permite.
Leucocitos > 1.500 y Plaquetas > 50.000	> 21 días	Esperar hasta recuperación y repetir entonces la dosis anterior.
Leucocitos < 1.500 o bien Plaquetas < 50.000	Cualquier duración	Disminuir en 2 mg/m2 la dosis anterior, después de la recuperación.
Leucocitos < 1.000 o bien Plaquetas < 25.000	Cualquier duración	Disminuir en 4 mg/m2 la dosis anterior, después de la recuperación.

*    Terapia combinada para carcinoma de mama y linfoma:

Se ha administrado Novantrone en diversos regímenes combinados con otros agentes citostáticos como: ciclofosfamida, 5-fluoruracilo, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotrexato (con dosis habitual o bien 200 mg/m² con rescate con folínico) y glucocorticoides. Como orientación, en estos casos, la dosis inicial debe ser reducida en 2-4 mg/m² respecto a las dosis recomendadas anteriormente como monoterapia; las dosis subsiguientes dependen del grado y duración de la mielodepresión. No obstante, para informarse sobre la administración y modificaciones en la dosis de Novantrone se debe remitir a la literatura publicada.

*    Terapia para leucemia no linfocítica aguda o para leucemia mieloide crónica en crisis blástica:

Para la inducción se recomiendan 12 mg/m², administrados como dosis única intravenosa, cada día, durante cinco días consecutivos (dosis total: 60 mg/m²).

En caso de recidiva puede intentarse reinducción, y de nuevo se recomienda la dosis de 12mg/m²/día, durante 5 días consecutivos.

*    Terapia combinada para leucemia:

Se ha utilizado con éxito en tratamientos combinados con citarabina (ARA-C) en los tratamientos de primera y segunda línea de pacientes con leucemia no linfocítica aguda.

Para la inducción se recomiendan 10-12 mg/m² de Novantrone diarios, durante 3 días consecutivos, combinados con 100 mg/m² de citarabina diarios durante 7 días consecutivos (esta última se administra en perfusión continua de 24 horas).

La mayor parte de remisiones completas se alcanzan tras el primer ciclo de tratamiento. Si fuera recomendable un segundo ciclo de tratamiento, se usa el mismo régimen de dosificación anterior, pero reduciendo a solo 2 días Novantrone, y a 5 días únicamente la citarabina. Si se observa toxicidad no hematológica grave, o que amenace la vida, durante el primer ciclo de inducción, se debe suspender el segundo ciclo hasta que desaparezcan los signos de toxicidad.

En dos grandes ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados se utilizó una terapia de consolidación consistente en la administración diaria por infusión intravenosa en los días 1 y 2 de 12 mg/m² de Novantrone, y de 100 mg/m² de citarabina durante 5 días como una infusión continua de 24 horas durante los días 1 a 5. El primer ciclo fue administrado aproximadamente 6 semanas después del final del ciclo de inducción. El segundo ciclo se administró generalmente 4 semanas después del primero. Se produjo una mielodepresión grave. Para información antes de la dosificación, véanse las advertencias incluidas en el recuadro de la sección 4.

Se ha demostrado la eficacia de Novantrone en combinación con Etopósido en pacientes con recidiva o resistentes a la quimioterapia convencional primaria. El uso de NOVANTRONE en combinación con Etopósido así como con otros citotóxicos, puede producir una mielosupresión mayor que la que puede producir Novantrone solo.

Para informarse sobre regímenes de dosificación específicos se debe remitir a la literatura publicada. Novantrone debería ser utilizado por médicos oncólogos ó hematólogos que tengan experiencia en el uso de tratamientos quimioterápicos. El reajuste de dosis se debe hacer teniendo en cuenta la toxicidad, la respuesta y las características individuales de cada paciente.

*    Cáncer de próstata sintomático resistente al tratamiento hormonal:

Basándose en los resultados obtenidos de dos ensayos comparativos de Novantrone junto con corticosteroides orales (10 mg diarios de prednisona ó 40 mg diarios de hidrocortisona) frente a corticosteroides solos, la dosis recomendada de Novantrone es de 12-14 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa corta cada 21 días.

*    Esclerosis múltiple:

La dosis a administrar es de 12 mg de Novantrone/m² de superficie corporal administrada por infusión intravenosa de una vez (durante aproximadamente de 5 a 15 minutos) cada 3 meses.

Novantrone sólo deberá ser usado por médicos con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

*    Población pediátrica:

No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes pediátricos.

Forma de administración

Novantrone debe diluirse antes de su uso. Las soluciones de Novantrone se deben preparar diluyendo el contenido del vial en 50 ml, como mínimo, de: cloruro sódico inyectable al 0,9%, o dextrosa (glucosa) inyectable al 5% o cloruro sódico al 0,18% y glucosa al 4%. Novantrone puede ser diluido posteriormente en mayor medida con las mismas soluciones y ser utilizado inmediatamente.

La solución diluida debe ser administrada durante no menos de 3 minutos en canalización de perfusión intravenosa con circulación libre de uno de los fluidos anteriores. La canalización de perfusión intravenosa debe realizarse preferentemente en una vena grande. Si es posible se deben evitar venas cercanas a articulaciones o de las extremidades con compromiso del drenaje linfático o venoso.

Durante la administración debe tenerse cuidado para evitar que se produzca extravasación.

Se deberá tener cuidado para evitar la extravasación en el lugar de la perfusión y para evitar el contacto de Novantrone con la piel, mucosas y ojos. Si aparece algún signo o síntoma de extravasación, incluyendo escozor, dolor, prurito, eritema, hinchazón, coloración azulada o ulceración, se deberá suspender inmediatamente la perfusión y reanudarse en otra vena por encima de la anterior, o en el brazo contrario.

Durante la administración intravenosa de Novantrone, puede producirse extravasación con o sin sensación de picor o quemazón incluso si la sangre retorna bien durante la aspiración de la aguja de perfusión. Si se sabe o se sospecha que se ha producido extravasación subcutánea, se recomienda colocar de forma intermitente paquetes de hielo sobre el área de extravasación, el área de inyección debe ser examinada frecuentemente y se debe consultar con cirugía si hay cualquier signo de reacción local. La zona donde se haya producido la extravasación debe ser monitorizada cuidadosamente ante la posible aparición de necrosis y/o flebitis que pueda requerir atención médica.

Novantrone deberá administrarse lentamente en perfusión. Nunca debe administrarse subcutáneamente, intramuscularmente o intraarterialmente. Pueden producirse daños graves en los tejidos locales si hay extravasación durante la administración.

En caso de extravasación, se deberán seguir los siguientes pasos:

-    Suspender inmediatamente la administración de Novantrone.

-    No retirar la aguja o catéter e intentar aspirar el líquido extravasado con una aguja.

-    Si es posible, inyectar de 5 a 10 ml de NaCl al 0,9% en la zona de infiltración para diluir la mitoxantrona.

-    Retirar la aguja o catéter.

Para el manejo y preparación del producto, ver sección 6.6.

Novantrone no debe mezclarse en la misma perfusión con heparina, ya que puede precipitar. Debido a que no se dispone de datos específicos sobre compatibilidades específicas, se recomienda no mezclar en la misma perfusión Novantrone con ningún otro fármaco.

Novantrone no debe administrarse por inyección intra-arterial ni intratecal. Pueden producirse daños graves con secuelas permanentes como consecuencia de la administración intra-arterial o intratecal.

Administración intraperitoneal

-    Se ha administrado intraperitonealmente hidrocloruro de mitoxantrona para ascitis maligna en cáncer avanzado de mama y cáncer pélvico ginecológico.

Se recomienda evaluar la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) (por ecocardiograma) previamente a la administración inicial de Novantrone (ver sección 4.4).

Se debe realizar un recuento sanguíneo completo, incluyendo plaquetas antes de cada administración de Novantrone, y en caso de desarrollarse signos o síntomas de infección (ver sección 4.4).

Las mujeres con esclerosis múltiple que estén en edad fértil, incluso si están usando métodos anticonceptivos, deberán realizarse un test de embarazo y los resultados se deberán conocer antes de recibir cada dosis de Novantrone.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la mitoxantrona o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

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Novantrone sólo deberá ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos citotóxicos.

A excepción del tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda, en general Novantrone no debe administrarse a pacientes con recuentos de neutrófilos inferiores a 1.500 células/mm³.

Con el fin de controlar la aparición de mielosupresión, principalmente neutropenia, que puede ser grave y resultar en infección, se recomienda realizar recuentos celulares sanguíneos periféricos con frecuencia, en todos los pacientes que reciban Novantrone.

La toxicidad miocárdica manifestada en su forma más severa por insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente irreversible y letal, puede aparecer tanto durante la terapia con Novantrone como meses a años después de finalizado el tratamiento. Éste riesgo aumenta con la dosis acumulada.

Los trastornos cardiovasculares activos o en estado latente, radioterapia del área mediastínica o pericárdica anterior o concomitante, terapia anterior con otras antraciclinas o antracenonas, o el uso concomitante de otros fármacos cardiotóxicos pueden incrementar el riesgo de toxicidad cardiaca.

La toxicidad cardiaca con Novantrone puede aparecer a dosis acumulativas inferiores, tanto si existen factores de riesgo cardiaco como si no.

Novantrone no deberá ser administrado de forma ordinaria a pacientes con esclerosis múltiple que hayan recibido una dosis acumulada superior a 100 mg/m². Se han comunicado casos de muerte súbita en la población de pacientes con esclerosis múltiple. Se desconoce la relación causal de esto con la administración de Novantrone.

Se han comunicado episodios postautorización de leucemia aguda, algunos mortales, tras la administración de Novantrone en esclerosis múltiple. Otros episodios postautorización han mostrado cardiotoxicidad relacionada con la terapia con mitoxantrona a dosis acumuladas inferiores a 100 mg/m². Muchos de los pacientes que recibieron mitoxantrona para el tratamiento de cáncer también estuvieron expuestos a otra medicación cardiotóxica.

Aumento del riesgo de desarrollo de leucemia al combinarse con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia

-    Mitoxantrona, al igual que otros inhibidores de la topoisomerasa II, se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico cuando se administra en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia.

Se han comunicado casos de leucemia mieloide aguda secundaria en pacientes con cáncer tratados con antraciclinas. Novantrone está compuesto por mitoxantrona que es un principio activo relacionado con dicha familia química, se trata de una antracenodiona. La aparición de leucemia secundaria refractaria es más común cuando las antraciclinas son administradas con agentes antineoplásicos que dañan el ADN a pacientes que han sido fuertemente tratados con drogas citotóxicas o cuando las antraciclinas han sido escaladas. El riesgo acumulado de desarrollar leucemia mieloide aguda en 1774 pacientes con cáncer de mama que recibieron Novantrone concomitantemente con otros agentes citotóxicos y radioterapia fue estimado en 1,1% y 1,6% a los 5 y 10 años respectivamente.

Riesgo de Mielosupresión

-    Cuando Novantrone se usa a elevadas dosis (>14 mg/m² /d x 3 días) como las indicadas para el tratamiento de la leucemia, puede aparecer mielosupresión grave. Novantrone sólo deberá ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos citotóxicos. Por ello se debe disponer en el centro de un servicio de laboratorio y de soporte adecuados para realizar monitorización hematológica y química así como terapias complementarias, por ejemplo antibióticos. Durante los periodos previstos de hipoplasia medular y grave mielosupresión, se deberá tener disponible sangre y derivados sanguíneos. Se

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deberá prestar atención especial a la completa recuperación hematológica del paciente antes de establecer la terapia de mantenimiento (si se utiliza este tratamiento) siendo los pacientes monitorizados minuciosamente durante esta fase. Novantrone administrado a cualquier dosis puede provocar mielosupresión.

-    Los pacientes deberán ser advertidos de los signos y síntomas de la mielosupresión.

-    El riesgo potencial de mielosupresión puede ser más grave y prolongado en pacientes previamente tratados con quimioterapia o radioterapia, o en pacientes debilitados.

Insuficiencia hepática

-    No se ha demostrado la seguridad de Novantrone en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda la administración de Novantrone en pacientes con test de función hepática anormales, dado que el aclaramiento de Novantrone está disminuido y no existen medidas de laboratorio que predigan el aclaración y los ajustes de dosis.

Evaluación de la función cardiaca en general

-    Se recomienda la evaluación de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) (por ecocardiograma o gammagrafía con Tc⁹⁹) antes de la administración de la dosis inicial de Novantrone. Se recomiendan subsiguientes evaluaciones de FEVI si aparecen signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, y antes de administrar cada dosis en pacientes que hayan recibido una dosis acumulada superior a 100 mg/m².

-    La toxicidad cardíaca con Novantrone puede aparecer a las dosis acumuladas más bajas, tanto si están presentes los factores de riesgo como si no.

Efectos sobre la función cardiaca en pacientes con esclerosis múltiple

-    En pacientes con esclerosis múltiple, se recomienda la evaluación de la fracción de eyección ventricular izquierda (por ecocardiograma o gammagrafía con Tc⁹⁹), previa a la administración de la dosis inicial y de cada una de las dosis posteriores de Novantrone.

-    Novantrone no deberá ser administrado de forma ordinaria a pacientes con esclerosis múltiple que a lo largo de su vida hayan recibido una dosis acumulada superior a 100 mg/m², o a aquellos con una FEVI menor del 50% o una reducción clínicamente significativa en FEVI. Véase también recuadro de advertencias más arriba. En pacientes con esclerosis múltiple tratados con Novantrone, pueden aparecer alteraciones funcionales cardíacas. En un ensayo controlado, 2 pacientes (2%) de 127 recibieron Novantrone, uno recibió una dosis de 5 mg/m2 y el otro 12 mg/m2, presentando valores de FEVI que descendieron por debajo del 50%. Un paciente adicional que recibió 12 mg/m2, y al que no se le midió la FEVI, presentó en otro ecocardiograma un descenso de la función ventricular (fracción de acortamiento) que condujo a la discontinuación del ensayo. No hubo notificaciones de insuficiencia cardíaca congestiva en los demás ensayos controlados.

Efectos sobre la función cardiaca en pacientes con cáncer

-    En pacientes oncológicos, se recomienda la evaluación de la fracción de eyección ventricular izquierda (por ecocardiograma o gammagrafía con Tc⁹⁹), previa a la administración de la dosis inicial de Novantrone.

-    Los pacientes de cáncer que fueron tratados con una dosis acumulada superior a 140 mg/m² de Novantrone, bien sólo o bien en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tuvieron un riesgo acumulado de 2,6% de padecer insuficiencia cardíaca congestiva. En ensayos clínicos de oncología, el ratio acumulado global de disminución moderada o grave de FEVI a esa dosis fue de un 13%. Por ésta razón, los pacientes deberán ser monitorizados para detectar una posible toxicidad cardiaca y preguntados respecto a síntomas de fallo cardiaco antes y durante el tratamiento.

-    Dado el posible peligro de aparición de trastornos cardiacos en pacientes previamente tratados con daunorubicina o doxorubicina, el ratio entre beneficio/riesgo de la terapia con Novantrone debe ser determinado previo al inicio de la terapia.

-    Puede aparecer ocasionalmente insuficiencia cardiaca congestiva aguda en pacientes con leucemia aguda no linfocítica tratados con Novantrone. En un estudio comparativo entre mitoxantrona y citarabina versus daunorubicina y citarabina en pacientes adultos con leucemia aguda no linfocítica previamente no tratada, la terapia fue asociada con insuficiencia cardiaca congestiva en un 6,5% de los casos en cada brazo del estudio. Es difícil establecer una relación causal entre la terapia y los efectos cardiacos desde el punto de vista que la función miocárdica se ve frecuentemente reducida por la anemia, fiebre, infección y hemorragia que a menudo acompañan a la enfermedad de base.

Control de los parámetros de laboratorio

-    Deberá realizarse un control riguroso y frecuente de los parámetros bioquímicos, hematológicos y clínicos durante y después del tratamiento.

-    Se deberá realizar un recuento sanguíneo completo, incluyendo plaquetas antes de cada administración de Novantrone, y en el caso de aparecer signos o síntomas de infección.

-    Novantrone generalmente no debe ser administrado en pacientes con esclerosis múltiple con un recuento de neutrófilos inferior a 1500 células/mm³.

-    Como el fármaco puede provocar una mielosupresión grave, se deben realizar frecuentemente hemogramas completos. En base a los resultados de estos recuentos, puede ser necesario ajustar la dosificación. Con las dosis habituales, normalmente la leucopenia es transitoria.

-    También se deberán realizar test de función hepática antes de cada administración. No se recomienda el tratamiento con Novantrone en pacientes con esclerosis múltiple que presenten test de función hepática anormales, porque el aclaramiento de Novantrone se ve reducido por los trastornos hepáticos y no se puede predecir analíticamente el aclaramiento del fármaco y los ajustes de dosis.

-    Puede producirse hiperuricemia como consecuencia de la lisis rápida de las células tumorales por Novantrone.

Coloración de la orina y/o esclerótica

-    El tratamiento puede inducir una coloración verde-azulada en la orina durante 24 horas después de la administración. Aunque es de carácter reversible, los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de esta reacción. También puede producirse una coloración azulada de la esclerótica (membrana exterior del ojo).

Inmunización

Se debe utilizar con precaución junto con quimioterapia inmunosupresora.

-    Los pacientes que reciben agentes inmunosupresores tienen una respuesta inmunológica reducida a la infección. Las infecciones sistémicas deberían ser tratadas concomitantemente bien a la vez o bien anteriormente a comenzar la terapia con Novantrone.

Generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos. Cuando se está siguiendo una

terapia con Novantrone, la inmunización puede resultar ineficaz (ver sección 4.5).

Otras advertencias y precauciones especiales:

-    En el proceso de fabricación de Novantrone se utiliza metabisulfito sódico (E-233). Es posible que existan residuos de esta sustancia en el producto final, los cuales pueden causar reacciones de tipo alérgico, incluyendo reacciones anafilácticas y broncoespasmo en pacientes susceptibles, especialmente en aquellos con historial asmático o alérgico.

- Este medicamento contiene 1,37 mmoles (31,59 mg) de sodio por vial de 10 ml, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

•    Mitoxantrona, al igual que otros inhibidores de la Topoisomerasa II, se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico cuando se administra en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia.

•    Mitoxantrona y sus metabolitos son excretados por la bilis y orina, se desconoce si la ruta metabólica o excretora son saturables, si pueden ser inhibidas o inducidas o si la mitoxantrona y sus metabolitos entran en la circulación enterohepática. Hasta la fecha, la experiencia obtenida tras su comercialización no ha revelado ninguna interacción farmacológica en pacientes que han recibido Novantrone para el tratamiento del cáncer.

•    El efecto de Novantrone puede verse potenciado por otros agentes citostáticos hasta el rango de toxicidad aguda. Debido a esto, los pacientes con esclerosis múltiple que padecen además enfermedades neoplásicas deberían ser tratados sólo por aquellos médicos que están familiarizados con las diversas características de los fármacos en regímenes de combinación y sus modos de acción. La información en cuanto a interacciones en pacientes con esclerosis múltiple es limitada.

•    Si los pacientes son tratados con agentes inmunosupresores y reciben concomitantemente una vacuna, se ha comprobado que desarrollan una respuesta mínima de anticuerpos tras la vacunación. Las vacunas con virus vivos pueden producir reacciones adversas graves tales como vaccinia gangrenosa, vaccinia generalizada o muerte.

•    La asociación de Novantrone con fármacos potencialmente cardiotóxicos aumenta el riesgo de aparición de toxicidad cardíaca.

•    Tras la administración conjunta de Novantrone y corticoides no se han evidenciado interacciones.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Al igual que la mayoría de los fármacos afines, no debe administrarse normalmente durante el embarazo.

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Novantrone puede causar daños en el feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas de evitar quedarse embarazadas.

Es recomendable tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante los seis meses posteriores a un tratamiento.

Las mujeres que estén en edad fértil deben someterse a un test de embarazo antes de cada dosis, y los resultados deberán conocerse antes de la administración del fármaco. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada tomando este medicamento, la paciente deberá ser informada del riesgo potencial sobre el feto (ver sección 5.2).

Lactancia

Novantrone se excreta en la leche materna. Se han observado concentraciones significativas (18 ng/mL) hasta 28 días después de la última administración. Debido a las posibles reacciones adversas graves que Novantrone puede producir en niños, se debe interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

4.8.1. Reacciones adversas en pacientes oncológicos:

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Muy frecuentes: > 1/10 Frecuentes: > 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes: > 1/1.000 a < 1/100 Raras: > 1/10.000 a <1/1.000 Muy raras: < 1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Clasificación de órganos y sistemas    Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Infecciones.

Infección del tracto respiratorio superior, neumonía, sepsis.

Infecciones del tracto urinario, infecciones oportunistas

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Frecuencia no conocida:    Leucemia mieloide aguda, síndrome

mielodisplásico, leucemia aguda.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes:    Mielosupresión*, hipoplasia de médula*,

trombocitopenia*, leucopenia*, granulocitopenia*, neutropenia*, anemia*,

hemorragia, recuento anormal de glóbulos blancos*.

Frecuentes:    Sangrado.

Frecuencia no conocida:    Hematoma.

*En un estudio clínico con pacientes con leucemia grave, se produjo una mielo    supresión    significativa en

todos los pacientes a los que se les aplicó una terapia con mitoxantrona. De los 80 pacientes implicados la media de los valores más bajos del recuento de glóbulos blancos y plaquetas fue de 400/gl (WHO grado 4), y 9.500 gl (WHO grado 4), respectivamente. La toxicidad hematológica es difícil de evaluar en leucemias agudas porque los parámetros tradicionales de la depresión de médula espinal tales como el recuento de glóbulos blancos y plaquetas pueden ser confusos debido a la sustitución de dichas células por células leucémicas.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuencia no conocida:    Reacciones    anafilácticas    / anafilactoides

(incluyendo shock anafiláctico)

Poco frecuentes:    Coloración azulada de la piel y de la esclerótica.

Frecuencia no conocida:    Necrosis de tejidos, cambios del lecho ungueal,

extravasación*

*Se ha notificado extravasación en el lugar de la inyección que puede dar lugar a eritema, hinchazón, dolor, prurito, quemazón, escozor, ulceración y /o mancha azulada en la piel. La extravasación puede dar lugar a necrosis tisular que necesite desbridamiento e injerto de piel. También se ha notificado flebitis en el lugar de la infusión. En este caso se deberá suspender la infusión inmediatamente y comenzarse en otra vena por encima de la anterior o bien en una vena del brazo contrario (Ver sección 4.2 y 4.4).

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes:    Toxicidad    renal.

Frecuencia no conocida:    Coloración verde azulada de la orina, aumento de

creatinina en suero, aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Frecuencia no conocida:    Amenorrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes:    Fiebre, dolor abdominal.

Frecuentes:    Fatiga, edema.

Frecuencia no conocida:    Debilidad,    cambios de peso.

4.8.2. Reacciones adversas en pacientes con esclerosis múltiple:

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Muy frecuentes: > 1/10 Frecuentes: > 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes: > 1/1.000 a < 1/100 Raras: > 1/10.000 a < 1/1.000 Muy raras: < 1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos y sistemas    Reacciones    adversas

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes:    Infección del tracto urinario, infección del tracto

respiratorio superior.

Frecuencia no conocida:    Infecciones, neumonía, sépsis, infecciones

oportunistas

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Frecuencia no conocida:    Leucemia mieloide aguda, síndrome

mielodisplásico, leucemia aguda.

Trastornos renales y urinarios:

Muy frecuentes:    Aumento de los niveles de nitrógeno ureico en

sangre.

Frecuentes:    Aumento de creatinina en suero.

Frecuencia no conocida:    Toxicidad renal, coloración verde azulada de la

orina.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy frecuentes:    Amenorrea (puede ser prolongada y debida a

una menopausia prematura)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes:    Dolor abdominal.

Muy raras:    Cambios de peso

Frecuencia no conocida:    Fiebre, debilidad, fatiga, edema.

Otras

Se han comunicado casos de muerte súbita en la población de pacientes con esclerosis múltiple. Se

desconoce la relación causal de esto con la administración de Novantrone.

4.9 Sobredosis

No se conoce ningún antídoto específico para Novantrone. Se ha citado alguna sobredosificación accidental. Cuatro pacientes que habían recibido 140-180 mg/m mediante inyección única en bolo murieron como consecuencia de una leucopenia severa con infección. Durante períodos prolongados de hipoplasia medular puede ser necesario un soporte hematológico y terapia antimicrobiana.

Aunque no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave, Novantrone se une ampliamente a tejidos y es improbable que el efecto terapéutico o la toxicidad sean mitigados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

En caso de sobredosificación se aplicará tratamiento sintomático de mantenimiento y se monitorizará cuidadosamente al paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos. Antibióticos citotóxicos y sustancias relacionadas. Antraciclinas. Código ATC: L01DB07 Mecanismo de acción

La mitoxantrona es un compuesto sintético de estructura antracenodiona que inhibe la síntesis del Ácido Desoxiribonucleico (ADN) intercalándose entre las bases del ADN a través de puentes de hidrógeno, lo que provoca la formación de enlaces cruzados y posterior ruptura de las cadenas de ADN. La Mitoxantrona también es un potente inhibidor de la síntesis Ácido Ribonucleico (ARN) y es un potente inhibidor de la topoisomerasa II, enzima responsable del desenrollamiento de la doble cadena de ADN para su posterior reparación. Tiene efecto citocida sobre las células proliferativas y no proliferativas en cultivos de líneas celulares humanas, indicando ausencia de especificidad sobre la fase del ciclo celular, lo que indica actividad en los tumores de crecimiento rápido y lento.

La mitoxantrona ha mostrado inhibir in vitro las células B, las células T, la proliferación de macrófagos y así como interferir en la presentación de antígeno, en la secreción del interferón gamma, factor de necrosis tumoral (TNFa) e interleukina 2 (IL-2).

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Los estudios in vitro han demostrado que la mitoxantrona, en un amplio rango de concentraciones, no inhibió los citocromos CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Los estudios de inducción no son sólidos ni concluyentes, pero sugieren que la mitoxantrona es un inductor débil de la actividad del CYP450 2E1.

Eficacia clínica

No se ha establecido la relación entre la concentración y el efecto o toxicidad para el principio activo mitoxantrona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Novantrone no se absorbe significativamente tras la administración oral en animales. En pacientes a los que se les administró de 15-90 mg/m se pudo observar una relación lineal entre la dosis y el área bajo la curva de concentración.

Distribución

La distribución tisular es extensa. El volumen de distribución en el equilibrio excede los 1000 L/m². Mitoxantrona se une a proteínas plasmáticas en un 78%. La fracción de unión es independiente de la concentración y no se ve afectada por la presencia de fenitoína, doxorubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina o aspirina. Mitoxantrona no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Metabolismo o Biotransformación

Novantrone se elimina por la orina y heces sin transformar o como metabolitos inactivos. En estudios en humanos, el 10% y 18% de la dosis fue recuperada en orina y heces respectivamente en forma inalterada o como metabolito durante 5 días tras la administración. De las cantidades eliminadas en orina, el 65% está constituido por Mitoxantrona no metabolizada y el 35% restante estaba compuesto por derivados del ácido monocarboxílico y diacarboxílico y sus conjugados glucurónidos. La ruta metabólica de la mitoxantrona no ha sido elucidada hasta el momento.

Eliminación

De acuerdo con los estudios de farmacocinética de Novantrone (administrado en una única dosis por vía intravenosa en humanos), el aclaramiento plasmático es trifásico, es decir sigue un modelo tricompartimental. La eliminación del fármaco es lenta, se han comunicado muchos valores de vida media de eliminación entre 10 a 40 horas, pero varios autores han notificado valores mayores entre 7 a 12 días. Las diferencias en esos rangos de tiempo de eliminación pueden deberse a la disponibilidad de los datos en tiempos tardíos tras la dosis, la validez de los datos o a la sensibilidad del análisis. No se observó acumulación en plasma del fármaco cuando Novantrone fue administrado diariamente durante cinco días o en dosis única cada tres semanas.

Poblaciones especiales

Se desconoce el efecto de la edad, raza y la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la mitoxantrona.

El aclaramiento de la mitoxantrona está reducido por la insuficiencia hepática. Los pacientes con disfunción hepática grave (definida como bilirrubina >3,4 mg/dL) tienen un área bajo la curva más de tres veces mayor que aquellos pacientes con función hepática normal. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (definida como bilirrubina de 1,3 a 3,4 mg/dL) no presentaron diferencias de aclaramiento de mitoxantrona comparados con los pacientes con función hepática normal.

Los niños con leucemia mieloide aguda que recibieron ciclosporina y mitoxantrona presentaron una disminución del aclaramiento del 42% comparados con los niños que recibieron sólo mitoxantrona.

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia espado» de medicamentos y productos sact-ianos

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existen estudios controlados adecuados relativos al empleo de Novantrone en embarazadas. Novantrone es considerado como un agente potencialmente teratogénico por su mecanismo de acción y por los efectos en el desarrollo que han demostrado agentes similares. El tratamiento con Novantrone de ratas embarazadas durante la organogénesis del periodo de gestación, fue asociado con un retraso del crecimiento fetal con dosis superiores o iguales a 0,05 mg/kg/día (0,03 veces la dosis humana recomendada en base a mg/m). En conejas embarazadas tratadas con Novantrone durante la organogénesis, se observó un incremento de la incidencia de crías prematuras a dosis superiores o iguales a 0,01 mg/kg/día (0,01 veces la dosis humana recomendada en base a mg/m). No se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, pero se ha de tener presente que la dosis máxima probada estuvo muy por debajo de la dosis recomendada en humanos (0,1 y 0,05 para ratas y conejas respectivamente de la dosis recomendada para humanos en base a mg/m Novantrone resultó mutagénico en los sistemas de prueba bacterianos (ensayo Ames en S.

Typhimurium y E. Coli) y mamíferos (L5178Y TK+/- linfoma de ratón) y fue clastogénico in vitro (ADN dañado en hepatocitos primarios de rata; intercambio entre cromátides hermanas en células de ovario de Hamster Chino) e in vivo (ensayo de médula ósea de rata). Por todo ello se considera que Novantrone puede tener actividad mutagénica. Novantrone es mutagénico in vitro e in vivo en ratas.

En las mismas especies hubo una posible asociación entre la administración de Novantrone y el desarrollo de neoplasia maligna.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Excipientes: Cloruro de sodio, acetato de sodio, ácido acético glacial y agua para preparaciones inyectables.

Advertencia: En el proceso de fabricación de Novantrone se utiliza metabisulfito sódico (E-223). Es posible que existan residuos de esta sustancia en el producto final.

6.2    Incompatibilidades

Mitoxantrona no debe mezclarse con heparina en la misma perfusión ya que puede formarse un precipitado. Mitoxantrona no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma perfusión.

6.3    Periodo de validez

Período de validez (sin haber abierto el envase): 3 años. Conservar por debajo de 30 °C Período de validez una vez abierto el vial: 7 días a una temperatura de 15-25 °C, o hasta 14 días conservados en nevera, siempre que se manipulen en condiciones de rigurosa esterilidad.

Período de validez de la solución una vez diluida: 48 horas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio tipo I con tapón de butilo (sin látex).

Vial de 10 ml con 20 mg de mitoxantrona

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6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los individuos que tienen contacto con fármacos citotóxicos o trabajen en áreas donde se usen estos fármacos, pueden resultar expuestos a estos agentes por el aire o por contacto directo con objetos contaminados. Los efectos potenciales sobre la salud pueden reducirse siguiendo los procedimientos, directrices y legislaciones locales sobre la preparación, administración, transporte y dispensación de fármacos peligrosos. En general no existe consenso sobre la necesidad o lo apropiado de todas las recomendaciones hechas en las directrices.

Novantrone, como todos los productos citotóxicos, debería ser manipulado por personal entrenado adecuadamente. Las mujeres embarazadas no deberían intervenir en la preparación y administración de Novantrone.

Deben adoptarse asimismo precauciones en el manejo, en la preparación y en la eliminación de la solución, recomendándose el uso de guantes, gafas y bata protectores.

Debe evitarse la generación de aerosoles. Para ello, debe utilizarse una aguja del menor tamaño posible y extraer las dosis mediante una ligera presión negativa. Si la solución de Novantrone entra en contacto con la piel o las mucosas, deben lavarse inmediatamente de forma minuciosa con agua caliente, y si entra en contacto con los ojos deben lavarse inmediatamente utilizando las técnicas estándar de irrigación.

Para las instrucciones sobre la dilución de Novantrone ver sección 4.2 Procedimiento de eliminación de Novantrone en caso de que se derrame:

En caso de que se derrame solución de Novantrone sobre alguna superficie, se recomienda el siguiente procedimiento de limpieza: utilizar una solución recientemente preparada de lejía al 50% en agua (cualquier marca conocida que contenga hipoclorito cálcico o sódico). Empapar un paño absorbente en la solución de lejía y aplicarlo sobre la solución derramada; la solución se habrá desactivado cuando el color azul haya desaparecido totalmente. A continuación, lavar la zona con agua y recoger este agua con un paño seco. El personal que lleve a cabo este procedimiento de limpieza debería llevar puesto un equipo protector adecuado. Todos los objetos contaminados con la solución de Novantrone (como jeringuillas, agujas, paños, etc) deberían ser tratados como residuos tóxicos y eliminarse de forma adecuada. Se recomienda la eliminación mediante incineración.

Las eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Meda Pharma S.L.

Avda. Castilla 2, Edif. Berlín 2^a planta

28830 San Fernando de Henares (Madrid)- España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

57.408

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2001

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2011

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