FICHA TÉCNICA

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

NOVAFEM 50

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

Estradiol (D.C.I.) hemihidrato, 1,5 mg en una superficie de 15 cm² (correspondiente a una tasa de liberación de 50 microgramos/24 horas).

Lista de excipientes en 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

• Terapia hormonal sustitutiva para el alivio de los síntomas menopáusi-cos: rubefacción facial,sudoración y atrofia urogenital.

En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberá acompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno.

La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración

En mujeres con útero intacto, es esencial añadir un progestágeno durante al menos 12-14 días por ciclo para prevenir la posible aparición de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

NOVAFEM 50 se utiliza una vez cada semana en terapia continuada. Cada parche debe sustituirse por uno nuevo cada 7 días. La terapia se debe iniciar con un parche de NOVAFEM 50 (tasa de liberación: 50 microgramos de estradiol/24 horas).

Si tras el primer mes de tratamiento los síntomas persisten, la dosis deberá ajustarse a dos parches por semana.

No deben administrarse más de 100 microgramos de estradiol al día.

Si se observan signos persistentes de sobredosificación tales como dolor a la palpación mamaria, se debe reducir la dosis.

Los siguientes nuevos parches deben aplicarse en diferentes localizaciones. Se recomienda aplicar el parche por debajo de la cintura, en una zona donde se formen pocos pliegues, como, por ejemplo, en las nalgas, cadera o abdomen. La aplicación no debe realizarse dos veces seguidas en la misma zona. NOVAFEM 50 no debe aplicarse sobre los pechos o áreas próximas. La aplicación debe realizarse sobre piel sana, seca, limpia e intacta, inmediatamente después de

haberlo sacado de su envase. El parche debe aplicarse en la piel tan pronto como se haya extraido del sobre. La aplicación se realiza retirando las dos partes de la cubierta protectora y manteniéndolo en contacto con la piel durante al menos 30 segundos (el calor es esencial para asegurar máxima adhesión). En caso de que el parche se desprenda parcial o totalmente antes de los 7 días, debe ser retirado y sustituido por uno nuevo. Para facilitar el cumplimiento, se recomienda después de esto que la paciente continúe cambiándose el parche el día establecido de acuerdo con el tratamiento inicial. Esta recomendación también es aplicable en caso que la paciente olvide cambiar un parche. Olvidar un parche puede incrementar la probabilidad de aparición de hemorragia por deprivación o manchado.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

4.3 Contraindicaciones

NOVAFEM 50 está contraindicado en:

-Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;

-Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio);

-Hemorragia vaginal no diagnosticada;

-Hiperplasia de endometrio no tratada

-Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar);

-Alteración trombofílica conocida;

-Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. Ej. angina, infarto de miocardio);

-Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes; -Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras en las pruebas de función hepática sigan alteradas;

-Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “cáncer de mama” más adelante). Las explora-

ciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con NOVAFEM 50:

Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

-    Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado

-    Hipertensión arterial

-    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)

-    Trastornos renales

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (grave)

-    Lupus eritematoso sistémico (LES)

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)

-    Epilepsia

-    Asma

-    Otosclerosis

-    Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión arterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8).

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigar-

se la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

La estimulación estrogénica puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres histerectomizadas debido a una endometriosis, debe de añadirse un progestágeno, especialmente si se conoce que existe una endometriosis residual.

Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestáge-nos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). ). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales e lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o se-cuencial, siendo ésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI , la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de la imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado rando-mizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance ries-go/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio posterior..

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estró-genos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con NOVAFEM 50.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático del principio activo circulante de NOVAFEM 50 (insertar nombre del producto) es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cog-nitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamineto contínuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años.Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopaúsicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuída, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticoste-roides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Sensibilización por contacto

La sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada.

Deberá advertirse a las mujeres que NOVAFEM 50 no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivan-tes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ri-tonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hyperi-cum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestá-genos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo

NOVAFEM 50 no debe utilizarse durante el embarazo.

Si se produce el embarazo durante el tratamiento con NOVAFEM 50, éste debe de interrumpirse inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia:

NOVAFEM 50 no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los datos clínicos disponibles sobre la terapia estrogénica no evidencian que NOVAFEM 50 tenga algún efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente comunicados (>10 %) en ensayos clínicos durante el tratamiento con NOVAFEM 50 fueron locales en el lugar de aplicación como prurito, eritema, eczema, urticaria y cambios en la pigmentación de la piel. Por lo general, desaparecieron en 2-3 días tras retirar el parche. Estas reacciones son las que se observan habitualmente durante el tratamiento de sustitución transdérmico con estrógenos.

Otras reacciones adversas identificadas a lo largo de los ensayos clínicos y durante el periodo post-comercialización, se detallan a continuación:

Órgano-sistema	Frecuentes >1/100, <1/10	Poco frecuentes >1/1000, <1/100	Raras >1/10.000, <1/1000
Piel y tejido subcutáneo	Acné, erupción, prurito, sequedad de la piel	Aumento de sudoración, cambios en el pelo
Músculo- esquelético		Artralgia	Mi astenia
Sistema nervioso central y periférico	Cefalea, nerviosismo, cambios de humor, insomnio	Mareos, parestesia, migraña, vértigo
Psiquiátrico		Depresión, ansiedad, aumento de apetito
Gastrointestinal		Náuseas, Vómitos, dolor hipogástrico
Reproductivo	Mastodinia, mastopa-tía, dismenorrea, alteraciones menstruales, sangrados vaginales irregulares, hiperplasia endome-trial	Cáncer de mama*.	Leioma uterino
Cardiovascular		Variaciones de tensión arterial, alteraciones venosas
Mio-endo pericardio		Dolor torácico
General		Edema, fatiga, incremento o pérdida de peso

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en mo-noterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y pro-gestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

■    Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

■    Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

-    Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso

-    Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

-    Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso

-    Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y pro-gestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

■    Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

■    Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxi-progesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endome-trio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endo-metrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno:

•    neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio,

•    tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones

4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo).

•    infarto de miocardio,

•    accidente vascular cerebral,

•    alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y exantema

•    alteración de la vesícula biliar

•    Probable demencia (ver apartado 4.4)

4.9    Sobredosificación

La forma de administración hace poco probable la sobredosificación. No obstante, los signos de sobredosificación incluyen tensión mamaria y/o metrorragia, que generalmente desaparecen al retirar el parche.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo terapéutico: Estrógenos Código ATC: G03 A03 (G03 CA)

El principio activo, 17P-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estra-diol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia.

Información sobre los resultados de los ensayos clínicos • Alivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenos

El alivio de los síntomas de la menopausia aparece durante las primeras semanas de tratamiento. En mujeres no histerectomizadas, el perfil de sangrado, depende del tipo y dosis de progestágeno y de la duración del tratamiento en combinación con NOVAFEM 50.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la aplicación de NOVAFEM 50 las concentraciones terapéuticas de estradiol se alcanzan a las tres horas y se mantienen durante todo el período de aplicación (7 días).

Las concentraciones plasmáticas máximas de estradiol (C_máx) se sitúan entre 59 y 155 pg/ml (media geométrica corregida 92 pg/ml) y AUC _0-168h con valores entre 2478 y 10694 h*pg/ml (media geométrica corregida 5188 h*pg/ml). La concentración plasmática media (C_av) es de 42 pg/ml (rango: 20 a 145 pg/ml) entre 29 y 33 pg/ml y la concentración plasmática mínima media (C_pre) (la menor concentración antes de la aplicación del siguiente parche) es alrededor de 29 pg/ml.Tras retirar el parche, los niveles de estradiol vuelven a niveles basales (inferiores a 10 pg/ml) en 12 horas.

Mediante la administración transdérmica de NOVAFEM 50 no hay efecto de primer paso hepático y el estradiol llega de forma inalterada directamente al torrente sanguíneo en cantidades fisiológicas.. Con el uso de NOVAFEM 50, las concentraciones de estradiol aumentan hasta valores similares a los de las fases foliculares inicial o media.

5.3    Datos preclínicos de seguridad

No se pueden predecir reacciones adversas a partir de los estudios de toxicología animal, aparte de los documentados con el uso de estradiol en humanos.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Relación de excipientes

Soporte: Lámina transparente de tereftalato de polietileno (PET)

Matriz adhesiva: Copolímero de estireno-isopreno, ésteres de glicerina de resinas totalmente hidrogenadas.

6.2    Incompatibilidades

Se desconocen.

6.3 Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

El material de acondicionamiento primario consiste en bolsas laminadas y selladas de papel de uso alimentario/polietileno/aluminio/copolímero de etileno.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

Tras sacar el parche de la bolsa, retirar las dos capas protectoras. No se debe tocar la parte adhesiva. Adherir el parche a una zona de la piel limpia y seca. Aguantar el parche con la mano durante 30 segundos para asegurar la adhesión óptima. (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

Se recomienda aplicar el parche en zonas limpias, secas e intactas por debajo de la cintura. NOVAFEM 50 no debe aplicarse en los senos o áreas próximas. Tras retirar el parche, éste debe ser doblado y desechado.

7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

MERCK, S.L.

Maria de Molina, 40 28006 - Madrid

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN 63.372

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO JUNIO 2004

63372 - 23-04-04