FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml solución inyectable, en pluma precargada Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml solución inyectable, en pluma precargada Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml solución inyectable, en pluma precargada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Norditropin FlexPro: 5 mg/1,5 ml 1 ml de solución contiene 3,3 mg de somatropina

Norditropin FlexPro: 10 mg/1,5 ml 1 ml de solución contiene 6,7 mg de somatropina

Norditropin FlexPro: 15 mg/1,5 ml 1 ml de solución contiene 10 mg de somatropina

Somatropina (origen ADN recombinante producido en E.coli).

1 mg de somatropina corresponde a 3 UI (Unidades Internacionales) de somatropina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable, en una pluma precargada

Solución transparente e incolora.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Niños:

Fallo en el crecimiento debido a deficiencia de hormona de crecimiento.

Fallo de crecimiento en niñas debido a disgenesia gonadal (Síndrome de Turner).

Retraso de crecimiento en niños prepuberales debido a enfermedad renal crónica.

Alteración del crecimiento (talla actual en puntuaciones de desviación estándar (SDS) <-2,5 y talla parental ajustada en SDS < -1) en niños con talla baja nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG) con un peso y/o longitud al nacimiento por debajo de -2 DS, que no realizaron el estirón recuperador (SDS de velocidad de crecimiento (VC) < 0 durante el último año) a los 4 años de edad o posteriormente.

Adultos:

Deficiencia de hormona de crecimiento de inicio en la. infancia.:

A los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento se les debe revaluar la capacidad secretora de hormona de crecimiento tras la finalización del crecimiento. No será necesario realizar esta evaluación en aquellos pacientes que tengan más de tres deficiencias de hormonas hipofisarias con una deficiencia de hormona de crecimiento grave debida a una causa genética definida, a una anomalía hipotalámica hipofisaria estructural, a un tumor del sistema servioso central o a altas dosis de radiación craneal, o en pacientes con una deficiencia de hormona de crecimiento secundario a una enfermedad o lesión hipotalámica/hipofisaria siempre que los niveles de IGF-I sean < -2 SDS tras la interrupción del tratamiento con hormona de crecimiento durante al menos cuatro semanas.

El resto de pacientes necesitarán la medición del IGF-I y un test de estimulación de hormona de crecimiento.

Deficiencia de hormona de crecimiento de inicio en la edad adulta:

Deficiencia de hormona de crecimiento pronunciada por enfermedad hipotalámica-hipofisaria conocida, por radiación craneal y por traumatismos cerebrales. La deficiencia de hormona de crecimiento debe estar asociada a una deficiencia de otro eje, excepto de prolactina. La deficiencia de hormona de crecimiento debe confirmarse con un test de estimulación tras la instauración de la terapia de sustitución adecuada de cualquier otro eje deficitario.

En adultos, la prueba de tolerancia a la insulina es la prueba de estimulación de elección. Cuando la prueba de tolerancia a la insulina está contraindicada, se deben utilizar pruebas de estimulación alternativas. Se recomienda una prueba hormonal combinada liberadora de arginina-hormona de crecimiento. También se puede tomar en consideración una prueba de arginina o de glucagón; sin embargo, estas pruebas tienen un valor diagnóstico menos establecido que la prueba de tolerancia a la insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Norditropin solamente puede ser prescrito por médicos con conocimientos especiales de las indicaciones terapéuticas de uso.

La dosis es individual y debe ajustarse siempre de acuerdo con la respuesta clínica y bioquímica individual al tratamiento.

Dosis generalmente recomendadas:

Niños:

Deficiencia de hormona de crecimiento:

0,025-0,035 mg/kg/día o 0,7-1,0 mg/m²/día

Si la deficiencia de hormona de crecimiento persiste tras la finalización del crecimiento, el tratamiento con hormona de crecimiento se debe continuar hasta que se haya alcanzado el desarrollo somático adulto completo incluyendo la masa magra y la masa ósea (para directrices sobre la dosificación ver sección Terapia de sustitución en adultos).

Síndrome de Turner:

0,045-0,067 mg/kg/día o 1,3-2,0 mg/m²/día

Enfermedad Renal Crónica:

0,050 mg/kg/día o 1,4 mg/m²/día (ver sección 4.4)

Niños pequeños para la edad gestacional:

0,035 mg/kg/día o 1,0 mg/m²/día

Normalmente se recomienda una dosis de 0,035 mg/kg/día hasta alcanzar la talla final (ver sección 5.1). El tratamiento se debe discontinuar después del primer año de tratamiento, si la velocidad de crecimiento es inferior a +1 SDS.

El tratamiento se debe discontinuar si la velocidad de crecimiento es < 2 cm/año y, si se requiere confirmación, la edad ósea es > 14 años (niñas) o > 16 años (niños), correspondiendo al cierre de las placas de crecimiento epifisario.

Adultos:

Terapia sustitutiva en adultos:

La dosis debe ajustarse a las necesidades individuales de cada paciente.

En pacientes con una deficiencia de hormona de crecimiento de inicio en la infancia, se recomienda reiniciar el tratamiento con una dosis de 0,2 - 0,5 mg/día y posteriormente ajustar la dosis en función de los niveles de IGF-I.

En pacientes con una deficiencia de hormona de crecimiento de inicio en la edad adulta, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja de 0,1 -0,3 mg/día. Se recomienda aumentar la dosis gradualmente en intervalos mensuales, basándose en la respuesta clínica y las reacciones adversas experimentadas por el paciente. Se puede utilizar como guía para ajustar la dosis, el IGF-I en suero. Las mujeres pueden necesitar dosis superiores a los hombres ya que los hombres presentan un incremento en la sensibilidad a IGF-I a lo largo del tiempo. Esto significa que existe un riesgo de que las mujeres, especialmente aquellas en tratamiento con estrogenos orales, reciban una dosis menor de la necesaria y los hombres una mayor.

La dosis requerida disminuye con la edad. La dosis de mantenimiento varía considerablemente de una persona a otra, pero raramente excede de 1,0 mg/día.

Generalmente, se recomienda la administración diaria subcutánea por la noche. Debe variarse el lugar de inyección para evitar la lipoatrofia.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No se debe utilizar Somatropina cuando hay evidenciade actividad tumoral. Los tumores intracraneales deben estar inactivos y se debe haber completado la terapia antitumoral antes de instaurar el tratamiento con hormona de crecimiento. El tratamiento debe interrumpirse si hay evidencia de crecimiento tumoral.

No debe utilizarse somatropina para estimular el crecimiento longitudinal en niños con epífisis cerrada.

No se deben tratar con somatropina los pacientes con enfermedad aguda en situación crítica que sufren complicaciones después de cirugía a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple, fallo respiratorio agudo o condiciones similares (ver sección 4.4).

En niños con enfermedad renal crónica en tratamiento con Norditropin FlexPro se debe interrumpir el tratamiento al hacer el trasplante renal.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los niños tratados con somatropina deben ser evaluados regularmente por un especialista en crecimiento. El tratamiento con somatropina debe ser siempre instaurado por un médico especialista en insuficiencia de hormona de crecimiento y su tratamiento. Esto también es de aplicación para el tratamiento del síndrome de Turner, enfermedad renal crónica y en niños con talla baja nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG). Los datos sobre la talla adulta final después del tratamiento con Norditropin en niños con enfermedad renal crónica no están disponibles.

No se debe exceder la dosis diaria máxima recomendada (ver sección 4.2).

La estimulación del crecimiento longitudinal en niños sólo se puede esperar que ocurra antes del cierre epifisario.

Tratamiento de deficiencia de hormona de crecimiento en pacientes con síndrome de Prader-Willi Se han notificado casos de muerte súbita al iniciarse el tratamiento con somatropina en pacientes con Síndrome de Prader-Willi que presentaban uno o más de los siguientes factores de riesgo: obesidad mórbida, antecedentes de obstrucción de las vías respiratorias altas o apnea del sueño o infección respiratoria no identificada.

Deficiencia de hormona de crecimiento en adultos

La deficiencia de hormona de crecimiento en adultos es una enfermedad para toda la vida y debe tratarse en consecuencia, sin embargo, la experiencia en pacientes mayores de 60 años y en pacientes adultos con deficiencia de hormona de crecimiento con más de cinco años de tratamiento es todavía limitada.

Pequeños para la edad gestacional (PEG)

Antes de comenzar el tratamiento en niños con talla baja nacidos PEG se deben descartar otras causas médicas o tratamientos que puedan explicar la alteración del crecimiento.

La experiencia en niños con talla baja nacidos PEG, que comienzan el tratamiento cerca del inicio de la pubertad, es limitada. Por lo tanto, no se recomienda empezar el tratamiento cerca del inicio de la pubertad. La experiencia en pacientes con el síndrome de Silver-Russell es limitada.

Síndrome de Turner

Se recomienda monitorizar el crecimiento de las manos y los pies a las pacientes con Síndrome de Turner tratadas con somatropina y si se observa que el crecimiento aumenta, se debe considerar la disminución de la dosis hacia la parte inferior del rango de dosis.

Las niñas con Síndrome de Turner normalmente tienen un riesgo incrementado de sufrir otitis media por lo que se recomienda realizarles al menos un examen anual del oído.

Enfermedad renal crónica

La dosis en niños con enfermedad renal crónica es individual y debe ajustarse de acuerdo con la respuesta individual al tratamiento (ver sección 4.2). La alteración del crecimiento debe establecerse claramente antes del tratamiento con somatropina mediante el seguimiento del crecimiento con un tratamiento óptimo de la enfermedad renal durante un año. Durante el tratamiento con somatropina debe mantenerse el control de la uremia con el medicamento habitual y, si es preciso, con diálisis.

Los pacientes con enfermedad renal crónica normalmente experimentan una disminución en la función renal como parte del curso natural de su enfermedad. Sin embargo, como medida de precaución durante el tratamiento con somatropina debe controlarse la función renal para ver si hay una disminución excesiva o un aumento en la filtración glomerular (que se podría atribuir a hiperfiltración).

Procesos tumorales o malignos

En pacientes que han remitido por completo de procesos tumorales o malignos, el tratamiento con somatropina no se ha asociado con un aumento de las recaídas. Sin embargo, los pacientes que han remitido por completo de procesos malignos deben ser controlados estrictamente tras iniciar el tratamiento con Norditropin FlexPro por si se producen recaídas.

Leucemia

Se han notificado casos de leucemia en un pequeño número de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, algunos de los cuales han sido tratados con somatropina. Sin embargo no existe evidencia de que la incidencia de leucemia se incremente en personas sin factores predisponentes tratadas con somatropina.

Hipertensión intracraneal benigna

En caso de cefalea intensa o repetida, problemas visuales, náuseas y/o vómitos, se recomienda realizar un

examen del fondo de ojo para descartar edema de papila. Si se confirmara el edema de papila, deberá considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede, suspender el tratamiento con somatropina.

Actualmente, no existe un criterio establecido sobre la actitud clínica que debe adoptarse en los pacientes cuya hipertensión intracraneal ha remitido. Si se reinstaura el tratamiento con somatotropina, es necesario vigilar la aparición de síntomas de hipertensión intracraneal.

Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento secundaria a una lesión intracraneal deben ser examinados frecuentemente para comprobar si se produce una progresión o recurrencia del proceso subyacente.

Función tiroidea

La somatropina incrementa la conversión extratiroidea de T4 en T3 y puede, por ello, desenmascarar un hipotiroidismo incipiente. Por tanto se debe monitorizar la función tiroidea en todos los pacientes. En pacientes con hipopituitarismo se debe vigilar cuidadosamente la terapia de sustitución estándar cuando se administra un tratamiento con somatropina.

Los pacientes con enfermedad pituitaria en curso pueden desarrollar hipotiroidismo.

Las pacientes con síndrome de Turner tienen mayor riesgo de desarrollar un hipotiroidismo primario, asociado con anticuerpos anti-tiroideos. Puesto que el hipotiroidismo interfiere con la respuesta al tratamiento con somatropina deben realizarse a los pacientes periódicamente pruebas de función tiroidea y, cuando esté indicado, suplementar el tratamiento con hormona tiroidea.

Escoliosis

La escoliosis se puede presentar en cualquier niño durante un crecimiento rápido. Los signos de escoliosis se deben monitorizar durante el tratamiento. Sin embargo, el tratamiento con somatropina no ha demostrado aumentar la incidencia o severidad de la escoliosis.

Sensibilidad a la insulina

Debe vigilarse a los pacientes en busca de signos de intolerancia a la glucosa, debido a que la somatropina puede reducir la sensibilidad a la insulina (ver sección 4.5). En los pacientes con diabetes mellitus, puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina una vez que inician un tratamiento que incluya somatropina. Los pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento con somatropina.

Glucosa en sangre e insulina

En niños con talla baja nacidos PEG o con Síndrome de Turner se recomienda, antes de comenzar el tratamiento, medir la insulina y la glucosa en sangre en ayunas y posteriormente hacerlo cada año. En pacientes con riesgo aumentado de sufrir diabetes mellitus (por ej. historia familiar de diabetes, obesidad, resistencia grave a la insulina, acantosis nigricans) se debe realizar la prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG). Si la diabetes es manifiesta, no se debe administrar somatropina.

Como se ha visto que la somatropina influye en el metabolismo de los carbohidratos, debe observarse a los pacientes por si hubiera evidencia de intolerancia a la glucosa.

IGF-I

En niños con talla baja nacidos PEG o con Síndrome de Turner se recomienda medir los niveles de IGF-I antes de comenzar el tratamiento y posteriormente hacerlo dos veces al año. Si en mediciones repetidas, los niveles de IGF-I exceden en + 2 DS comparado con las referencias para la edad y el estadio puberal, se debe reducir la dosis hasta alcanzar un nivel de IGF-I dentro del rango normal.

La ganancia de talla obtenida al tratar niños con talla baja nacidos PEG con somatropina se puede perder si se suspende el tratamiento antes de alcanzar la talla final.

Anticuerpos

Como ocurre con todos los medicamentos que contienen somatropina, un pequeño porcentaje de pacientes

puede desarrollar anticuerpos frente a somatropina. La capacidad de unión de estos anticuerpos es baja y no tiene ningún efecto sobre la velocidad de crecimiento. Si algún paciente no responde al tratamiento, se debe comprobar si ha desarrollado anticuerpos frente a somatropina.

Experiencia en los ensayos clínicos

Dos ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes de unidades de cuidados intensivos han demostrado un aumento de la mortalidad entre los pacientes en situación crítica debido a complicaciones después de cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple o fallo respiratorio agudo, que fueron tratados con somatropina a dosis altas (5,3 - 8 mg/día). No se ha establecido todavía la seguridad de continuar el tratamiento con somatropina en pacientes que reciben dosis de sustitución para las indicaciones aprobadas quienes normalmente desarrollan estas enfermedades. Por lo tanto, se debe valorar el beneficio potencial de continuar el tratamiento con somatropina en pacientes con enfermedad aguda en situación crítica, frente al posible riesgo.

En un ensayo clínico abierto y aleatorizado (rango de dosis: 0,045-0,090 mg/kg/día) en pacientes con Síndrome de Turner, se observó que el riesgo de sufrir una otitis externa o una otitis media tiende a ser dependiente de la dosis. El aumento de infecciones de oído no produjo un mayor número de operaciones de oído/inserciones de tubo en comparación con el grupo del ensayo al que se le administraron dosis más bajas.

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene somatropina, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tratamiento inhibe el efecto estimulante del crecimiento de los medicamentos que contienen somatropina. A los pacientes con deficiencia de ACTH se les debe ajustar cuidadosamente su tratamiento de sustitución con glucocorticoides para evitar el efecto inhibidor sobre somatropina.

Los datos de un estudio de interacción realizado en adultos con deficiencia de hormona de crecimiento, sugieren que la administración de somatropina puede aumentar el aclaramiento de compuestos que se metabolizan por las isoenzimas del citocromo P450. El aclaramiento de compuestos metabolizados por el citocromo P450 3A4 (p.ej., esteroides sexuales, corticosteroides, anticonvulsivos y ciclosporina) puede aumentar de forma especial, dando lugar a niveles plasmáticos más bajos de estos compuestos. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

El efecto de somatropina sobre la altura final también puede estar influido por el tratamiento adicional con otras hormonas, por ejemplo, gonadotropina, esteroides anabolizantes, estrógenos y hormona tiroidea.

Los pacientes tratados con insulina pueden necesitar un ajuste de la dosis de insulina tras el inicio del tratamiento con somatropina (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Los estudios en animales relativos a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo posnatal son insuficientes. No existen datos clínicos disponibles en embarazadas. Por tanto, los medicamentos que contienen somatropina no están recomendados durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no toman medidas anticonceptivas.

No se han realizado estudios clínicos con medicamentos que contienen somatropina en mujeres en periodo de lactancia. No se sabe si la somatropina se excreta en la leche humana. Por tanto se debe tener precaución cuando se administren medicamentos que contienen somatropina a mujeres en periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Norditropin FlexPro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8    Reacciones adversas

Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento se caracterizan por un déficit de volumen extracelular. Cuando se inicia el tratamiento con somatropina, este déficit se corrige. Puede aparecer retención de fluidos con edema periférico, especialmente en adultos. El síndrome del tunel carpiano es poco frecuente, pero puede verse en adultos. Los síntomas son normalmente transitorios, dependientes de la dosis y pueden requerir una reducción transitoria de la dosis.

También se puede presentar artralgia moderada, dolor muscular y parestesia, pero es normalmente auto-limitante.

Las reacciones adversas en niños son poco frecuentes o raras.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Experiencia en ensayos clínicos:

Clasificación de órganos	muy frecuentes (>1/10)	frecuentes (>1/100 a <1/10)	poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Trastornos del metabolismo v de la nutrición			En adultos, Diabetes Mellitus Tipo 2
Trastornos del sistema nervioso		En adultos, dolor de cabeza y parestesia	En adultos, Síndrome del túnel carpiano. En niños, dolor de cabeza
Trastornos de la piel v del tejido subcutáneo			En adultos, prurito	En niños, erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos v del tejido conjuntivo		En adultos, artralgia, rigidez de articulaciones y mialgia	En adultos, rigidez muscular	En niños, artralgia y mialgia
Trastornos generales v alteraciones en el lugar de	En adultos, edema periférico (ver texto anterior)		En adultos y niños, dolor en la zona de inyección. En niños, reacciones en la zona de inyección	En niños, edema periférico
administración

Se han notificado casos en los que ha aumentado el crecimiento de manos y pies en niñas con Síndrome de Turner en tratamiento con somatropina.

En un ensayo clínico abierto y aleatorizado se ha observado que la incidencia de otitis media en pacientes con Síndrome de Turner en tratamiento con altas dosis de Norditropin tiende a aumentar. Sin embargo el

aumento de infecciones de oído no produjo un mayor número de operaciones de oído/inserciones de tubo en comparación con el grupo del ensayo al que se le administraron dosis más bajas

Experiencia post comercialización:

Además de las reacciones adversas descritas más arriba, las siguientes se han notificado de forma espontánea y se consideran posiblemente relacionadas con el tratamiento con Norditropin.

Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia en un pequeño número de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (ver sección 4.3)

Formación de anticuerpos frente a somatropina. Los títulos y capacidad de unión de estos anticuerpos generalmente han sido muy bajos y no han interferido con la respuesta a la administración de Norditropin.

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo. Disminución de los niveles de tiroxina en suero (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperglucemia (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

Hipertensión intracraneal benigna (ver sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Desplazamiento epifisario de la cabeza femoral. Los pacientes con trastornos endocrinos pueden padecer con más frecuencia desplazamiento epifisario de la cabeza femoral.

Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes. Se puede presentar con más frecuencia la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes en pacientes con estatura baja.

Exploraciones complementarias

Aumento en el nivel de fosfatasa alcalina en sangre.

4.9 Sobredosis

Una sobredosis aguda podría producir inicialmente hipoglucemia seguido por hiperglucemia. Estos niveles de glucosa reducidos se han detectado bioquímicamente, pero sin haber signos clínicos de hipoglucemia. Una sobredosis a largo plazo daría como resultado los signos y síntomas propios de los efectos del exceso de somatropinahumana conocidos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Somatropina y agonistas de somatropina. ATC: H01AC01Noditropin FlexPro contiene somatropina, que es hormona de crecimiento humana producida por tecnología del ADN recombinante. Es un péptido anabólico de 191 aminoácidos estabilizado por medio de dos puentes disulfuro, con un peso molecular de aproximadamente 22.000 Daltons.

Los principales efectos de la somatropina son la estimulación del crecimiento esquelético y somático y una influencia pronunciada sobre los procesos metabólicos corporales.Cuando se trata la deficiencia de

hormona de crecimiento, se logra una normalización de la composición corporal lo que da como resultado un aumento del tejido muscular y una disminución del tejido adiposo.

La somatropina ejerce la mayor parte de sus acciones a través del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I), que se produce en los tejidos de todo el cuerpo, pero predominantemente por el hígado.Más del 90% del IGF-I se liga a las proteínas ligadoras (IGFBP) de las cuáles la más importante es la IGFBP-3.

El efecto lipolítico y conservador de proteínas de la hormona es de particular importancia durante el estrés.

La somatropina aumenta el recambio óseo con un aumento adicional de los niveles plasmáticos de los marcadores óseos bioquímicos. En adultos, la masa ósea se reduce ligeramente en los primeros meses de tratamiento debido a una resorción ósea más pronunciada, sin embargo, el tratamiento prolongado aumenta la masa ósea.

En ensayos clínicos en niños con talla baja nacidos PEG se han utilizado para el tratamiento dosis de 0,033 y 0,067 mg/kg/día hasta talla final. En 56 pacientes que fueron tratados de forma continua y que alcanzaron (casi) la talla final, el cambio medio desde la talla al inicio del tratamiento fue de +1,90 SDS (0,033 mg/kg/día) y +2,19 SDS (0,067 mg/kg/día). Los datos de la literatura procedentes de niños con talla baja nacidos PEG sin tratar, sin estirón recuperador espontáneo anterior, sugieren un crecimiento tardío de 0,5 SDS. Los datos de seguridad a largo plazo son todavía limitados.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Después de perfusión intravenosa de Norditropin a nueve pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (33 ng/kg/min durante 3 horas), se observaron los siguientes resultados: la vida media en suero fue de 21,1 ± 1,7 min., la tasa de aclaramiento metabólico de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min y el espacio de distribución fue de 67,6 ± 14,6 ml/kg.

La inyección subcutánea de Norditropin SimpleXx (Norditropin SimpleXx es el cartucho que contiene la solución inyectable en Norditropin FlexPro) 2,5 mg/m², en 31 sujetos sanos (con supresión de somatropina endógena por medio de perfusión continua de somatostatina), dio los siguientes resultados:

Concentración máxima de hormona de crecimiento humana (42-46 ng/ml) después de 4 horas aproximadamente. A continuación la hormona de crecimiento humana declinó con una vida media de 2,6 horas, aproximadamente.

Además, se demostró que las distintas concentraciones de Norditropin SimpleXx eran bioequivalentes entre sí y con Norditropin convencional, tras inyección subcutánea a sujetos sanos

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Se han investigado en ratones y ratas los efectos farmacológicos generales sobre el SNC, sistemas cardiovascular y respiratorio después de la administración de Norditropin SimpleXx, con y sin degradación forzada; también se ha evaluado la función renal. El producto degradado no mostró diferencia en su efecto cuando se comparó con Norditropin SimpleXx y Norditropin. Los tres preparados mostraron que la disminución en el volumen de orina y la retención de los iones sodio y cloruro es, como se esperaba, dependiente de la dosis.

En ratas, se ha demostrado una farmacocinética similar entre Norditropin SimpleXx y Norditropin. Norditropin SimpleXx degradado también ha demostrado ser bioequivalente a Norditropin SimpleXx.

La toxicidad de dosis única y dosis repetidas y los estudios de tolerancia local de Norditropin SimpleXx o del producto degradado no revelaron ningún efecto tóxico o daño del tejido muscular.

Se ha valorado la toxicidad de Poloxamer 188 en ratones, ratas, conejos y perros y no se han revelado hallazgos de importancia toxicológica.

Poloxamer 188 se absorbió rápidamente en la zona de inyección con una retención no significativa de la dosis en dicha zona. Poloxamer 188 se excretó principalmente por la orina.

Norditropin SimpleXx es el cartucho que contiene la solución inyectable en Norditropin FlexPro.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol Histidina Poloxamer 188 Fenol

Agua para preparaciones inyectables Ácido clorhídrico para ajuste de pH Hidróxido sódico para ajuste de pH

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml y 15 mg/1,5 ml:El período de validez es de 2 años.Después del primer uso: conservar durante un máximo de 28 días en nevera (entre 2°C y 8°C). Alternativamente, el producto se puede conservar durante un máximo de 21 días por debajo de 25°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml y 15 mg/1,5 ml:Antes de su uso: Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar.

Después del primer uso, el producto se puede conservar durante un máximo de 28 días en nevera (entre 2°C y 8°C); alternativamente, se puede conservar por debajo de 25°C durante un máximo de 21 días. No congelar.

Después de cada inyección colocar siempre el capuchón de la pluma en Norditropin FlexPro, pluma precargada.

Utilice siempre una aguja nueva para cada inyección. La aguja no se debe colocar en la pluma precargada si no se utiliza.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml: Es una pluma precargada multidosis desechable, que consta de un cartucho (vidrio Tipo I incoloro) permanentemente sellado en una pluma inyectora con componentes de plástico y muelles metálicos. El cartucho está cerrado en la parte inferior con un tapón de goma (cierre de goma tipo I) en forma de émbolo y en la parte superior con un tapón de goma laminada (cierre de goma

tipo I) en forma de disco y sellado con un capuchón de aluminio. El botón pulsador de la pluma inyectora es de color naranja. Presentaciones de 1 pluma precargada y multipacks de 5 x 1 plumas precargadas.

Puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml: Es una pluma precargada multidosis desechable, que consta de un cartucho (vidrio Tipo I incoloro) permanentemente sellado en una pluma inyectora con componentes de plástico y muelles metálicos. El cartucho está cerrado en la parte inferior con un tapón de goma (cierre de goma tipo I) en forma de émbolo y en la parte superior con un tapón de goma laminada (cierre de goma tipo I) en forma de disco y sellado con un capuchón de aluminio. El botón pulsador de la pluma inyectora es de color azul. Presentaciones de 1 pluma precargada y multipacks de 5 x 1 plumas precargadas. Puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml: Es una pluma precargada multidosis desechable, que consta de un cartucho (vidrio Tipo I incoloro) permanentemente sellado en una pluma inyectora con componentes de plástico y muelles metálicos. El cartucho está cerrado en la parte inferior con un tapón de goma (cierre de goma tipo I) en forma de émbolo y en la parte superior con un tapón de goma laminada (cierre de goma tipo I) en forma de disco y sellado con un capuchón de aluminio. El botón pulsador de la pluma inyectora es de color verde. Presentaciones de 1 pluma precargada y multipacks de 5 x 1 plumas precargadas. Puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

La pluma precargada va envasada en una caja de cartón.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Norditropin FlexPro es una pluma precargada diseñada para ser utilizada con agujas desechables NovoFine o NovoTwist de hasta 8 mm. El dispositivo libera un máximo de 2,0 mg, 4,0 mg y 8,0 mg de somatropina por dosis, en incrementos de 0,025 mg, 0,050 mg y 0,1 mg de somatropina, respectivamente.

Antes de inyectar la primera dosis, compruebe el flujo de la hormona de crecimiento para asegurar su correcta dosificación y evitar la inyección de aire. No utilice Norditropin FlexPro si una gota de hormona de crecimiento no aparece en la punta de la aguja. Se selecciona una dosis girando el selector de dosis, hasta que aparezca la dosis deseada en la ventana indicadora de dosis. Si se marca una dosis incorrecta, la dosis se puede corregir girando el selector de dosis en sentido opuesto. El botón pulsador se debe presionar para inyectar la dosis.

En ningún momento debe agitarse Norditropin FlexPro vigorosamente.

No utilizar Norditropin FlexPro si la solución de hormona de crecimiento no tiene un aspecto transparente e incoloro. Para comprobar esto gire una o dos veces la pluma de arriba abajo.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml - N° de registro: 71883 Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml - N° de registro: 71884 Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml - N° de registro: 71885

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2012

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