Nipent 10 Mg Polvo Para Solucion Inyectable O Para Perfusion
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FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
NIPENT® 10 mg polvo para solución inyectable y para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial contiene 10 mg de Pentostatina.
La solución reconstituida (ver sección 6.6), contiene 2 mg/ml de pentostatina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
• Polvo para solución inyectable
• Polvo para solución para perfusión.
Los viales contienen un polvo o sustancia sólida de color blanco a blanquecino.
El pH de la solución reconstituida es 7,0-8,2.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Pentostatina está indicada como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia de células peludas (LCP).
4.2 Posología y forma de administración
Pentostatina está indicada para pacientes adultos.
Forma de administración a los pacientes:
Previo a la administración de pentostatina se recomienda hidratar a los pacientes con 500 a 1.000 ml de glucosa al 5% sola, o glucosa al 5% en suero salino al 0,18% o 0,9%, o glucosa al 3,3% en suero salino al 0,3%, o glucosa al 2,5% en suero salino al 0,45%, o equivalente. Con posterioridad a la administración de pentostatina deben ser administrados otros 500 ml adicionales de glucosa al 5% sola, o glucosa al 5% en suero salino al 0,18% o 0,9%, o glucosa al 2,5% en suero salino al 0,45%, o equivalente.
La posología recomendada de pentostatina para el tratamiento de la leucemia de células peludas es de 4 mg/m2 administrado en dosis única a semanas alternas. Pentostatina puede administrarse de forma intravenosa en bolo o diluida en un volumen mayor durante un período de 20 - 30 minutos. (Ver 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).
No se recomienda la administración de dosis superiores.
En los estudios clínicos no se han comunicado lesiones por extravasación.
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La duración óptima del tratamiento no ha sido determinada. En ausencia de toxicidad grave y al observarse una mejoría mantenida, el paciente debe seguir siendo tratado hasta que se logre una remisión completa. Aunque aún no ha sido totalmente establecido, se recomienda la administración de dos dosis adicionales tras lograr la remisión completa.
Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a los 6 meses en todos los pacientes que reciban pentostatina. El tratamiento con pentostatina deberá discontinuarse si no se ha alcanzado una remisión completa o parcial.
Si se observa en el paciente una remisión parcial, el tratamiento con pentostatina deberá continuarse con el objeto de intentar alcanzar una remisión completa. Con posterioridad a haber logrado una remisión completa, se recomienda la administración de dos dosis adicionales de pentostatina. Posteriormente el tratamiento con pentostatina deberá de ser interrumpido. Si la máxima respuesta al tratamiento conseguida después de 12 meses es una remisión parcial, se recomienda la interrupción del tratamiento con pentostatina.
Puede ser necesaria la suspensión o interrupción de dosis individuales cuando se observen reacciones adversas graves. El tratamiento con el fármaco deberá suspenderse en pacientes que presenten una erupción cutánea grave, y suspenderse o discontinuarse en pacientes que muestren evidencias de toxicidad sobre el sistema nervioso.
En pacientes tratados con pentostatina que presenten infección activa deberá suspenderse el tratamiento con pentostatina, que podrá reiniciarse cuando la infección esté controlada.
Posología:
Dosis en Pacientes con Citopenias 1 2
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La posología de pentostatina recomendada en el tratamiento de la leucemia de células peludas en pacientes ancianos es de 4 mg/m2 administrada a dosis única en semanas alternas. En los estudios clínicos que incluyeron pacientes con más de 65 años, no se comunicaron efectos adversos específicos para este grupo de edad.
Población pediátrica
La leucemia de células peludas es una enfermedad de adultos, más frecuente en la sexta década de la vida. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Nipent en niños.
4.3 Contraindicaciones
Pentostatina está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Pentostatina está contraindicada en pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).
Pentostatina está contraindicada en pacientes con infección activa.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias
Pentostatina deberá ser administrada bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de los quimioterápicos anticancerosos. No se recomienda el empleo de dosis superiores a las especificadas (ver Sección 4.2). En los estudios en Fase I en que se utilizaron dosis de pentostatina superiores a las recomendadas (20 - 50 mg/m2/ciclo) se observó toxicidad grave dosis-limitante a nivel renal, hepático, pulmonar y del SNC.
En un estudio clínico en pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria en el que se utilizó pentostatina, a las dosis recomendadas, en combinación con fosfato de fludarabina, 4 de los 6 pacientes admitidos en el estudio presentaron toxicidad pulmonar grave o fatal. Por lo tanto no se recomienda el uso de pentostatina en combinación con fosfato de fludarabina.
Los estudios bioquímicos han demostrado que pentostatina aumenta los efectos de la vidarabina, un nucleósido purínico con actividad antivírica. El uso conjunto de vidarabina y pentostatina puede producir un aumento de las reacciones adversas asociadas con cada uno de estos fármacos.
No se ha establecido el beneficio terapéutico de esta combinación farmacológica.
Los pacientes con leucemia de células peludas pueden presentar mielosupresión, en especial durante los primeros ciclos de tratamiento. En algunas ocasiones, los pacientes con infecciones previas al tratamiento con pentostatina han desarrollado un empeoramiento de su estado y muerte, mientras que en otros se ha logrado una remisión completa. Los pacientes con infecciones deberán de ser tratados solo cuando el beneficio potencial del tratamiento justifique el riesgo potencial para el paciente. Debe intentarse controlar la infección antes de iniciar o reiniciar el tratamiento.
En pacientes con leucemia de células peludas progresiva, los ciclos iniciales de tratamiento con pentostatina estuvieron asociados con empeoramiento de la neutropenia. Por lo tanto, es necesaria la realización frecuente de hemogramas completos durante este período. Si después de los ciclos iniciales aún se mantiene una neutropenia grave, deberá evaluarse el estado de la enfermedad en el
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paciente, incluyendo un estudio de la médula ósea.
Pentostatina puede tener efectos perjudiciales sobre el genotipo. Por tanto, se recomienda que los varones que vayan a ser sometidos a tratamiento con pentostatina, se abstengan de engendrar hijos durante el tratamiento y en los 6 meses posteriores. En mujeres en edad fértil debe garantizarse la anticoncepción. Si durante el tratamiento, se produjera un embarazo debe considerarse la posibilidad de una consulta genética.
Régimen para trasplantes de médula ósea con dosis elevadas de ciclofosfamida Se han comunicado en la literatura casos de edema pulmonar agudo e hipotensión que producen la muerte, en pacientes tratados con pentostatina en combinación con carmustina, etopósido y dosis elevadas de ciclofosfamida como parte del régimen ablasivo en trasplantes de médula ósea. No se recomienda la combinación de pentostatina y dosis elevadas de ciclofosfamida.
Durante el tratamiento con pentostatina se observaron elevaciones en los parámetros de función hepática que, generalmente, fueron reversibles.
En los estudios iniciales se observó la presencia de toxicidad renal a dosis elevadas; no obstante, en pacientes tratados con las dosis recomendadas, las elevaciones de los niveles de creatinina sérica han sido normalmente discretos y reversibles. En algunos pacientes con función renal normal al inicio del tratamiento, se evidenció la existencia de toxicidad renal leve a moderada al final del mismo. (Ver [4.2] Posología y forma de administración).
Con frecuencia se han comunicado erupciones, en ocasiones graves que pueden empeorar si se continúa el tratamiento. En estos casos, puede ser necesaria la suspensión del tratamiento. (Ver Posología y forma de administración en la sección 4.2].
Debe tenerse un especial cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con un estado general malo.
Precauciones
El tratamiento con pentostatina requiere una observación regular del paciente y control de los parámetros hematológicos y de los valores bioquímicos sanguíneos. En caso de reacciones adversas graves, se suspenderá el tratamiento (ver Posología y forma de administación [4.2]) y se adoptarán las medidas correctoras más adecuadas de acuerdo con los criterios clínicos del médico.
En caso de que pacientes tratados con pentostatina muestren evidencias de toxicidad sobre el sistema nervioso esta deberá suspenderse o discontinuarse.
Antes de iniciar el tratamiento con pentostatina, se deberá evaluar la función renal mediante una valoración de la creatinina sérica y/o aclaramiento de creatinina. (Ver Propiedades Farmacocinéticas [5.2], Administración a los Pacientes [4.2]). Antes de administrar cada dosis de pentostatina así como en determinados momentos durante el tratamiento, se deberá realizar un hemograma completo y análisis de creatinina sérica, y BUN. Durante los ciclos iniciales de tratamiento con pentostatina se han observado neutropenias graves, por lo tanto se recomienda durante este tiempo la realización frecuente de hemogramas completos. Si los parámetros hematológicos no mejorasen en los siguientes ciclos se deberá evaluar el estado de la enfermedad, incluyendo una exploración de médula ósea. Para valorar la respuesta al tratamiento se deberá realizar un control periódico de las células peludas en sangre periférica.
Adicionalmente, puede ser necesaria la realización aspirados y biopsias de médula ósea a
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intervalos de 2 - 3 meses para valorar la respuesta al tratamiento.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Alopurinol
Tanto alopurinol como pentostatina se asocian a aparición de erupciones cutáneas. En base a los estudios clínicos realizados en 25 pacientes refractarios que recibieron pentostatina y alopurinol, el uso combinado de ambos no parece producir una mayor incidencia de erupciones cutáneas que el observado con pentostatina sola. Se ha comunicado un caso en un paciente que recibió ambos fármacos y experimentó una vasculitis por hipersensibilidad y muerte. No se ha podido establecer con seguridad si este evento adverso y la muerte subsecuente fueron consecuencia de la combinación de los fármacos.
Vidarabina
Los estudios bioquímicos han demostrado que pentostatina potencia los efectos de la vidarabina, un nucleósido purínico con actividad antivírica. El uso combinado de vidarabina y pentostatina puede producir un aumento de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los fármacos. El beneficio terapéutico de la combinación farmacológica no ha sido establecido.
Fludarabina
No se recomienda el empleo combinado de pentostatina y fosfato de fludarabina ya que se ha observado un aumento del riesgo de toxicidad pulmonar fatal (Ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Régimen para trasplantes de médula ósea con dosis elevadas de ciclofosfamida
Se han comunicado en la literatura casos de edema pulmonar agudo e hipotensión que producen la muerte, en pacientes tratados con pentostatina en combinación con carmustina, etopósido y dosis elevadas de ciclofosfamida como parte del régimen ablasivo en trasplantes de médula ósea. No se recomienda la combinación de pentostatina y dosis elevadas de ciclofosfamida.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con pentostatina deben ser aconsejadas sobre la necesidad de evitar el embarazo.
No se han realizado estudios de fertilidad en animales. La atrofia y degeneración no completamente reversible de los túbulos seminíferos en ratas y perros puede ser indicativo de efectos potenciales sobre la fertilidad en el varón. No se han determinado los posibles efectos adversos sobre la fertilidad humana.
No existen datos del empleo de pentostatina en pacientes embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Pentostatina ha demostrado ser teratogénica en roedores.
Pentostatina no se recomienda en embarazo ni en mujeres en edad fértil que no empleen métodos anticonceptivos efectivos. Si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, deberá informársele de los riesgos potenciales para el feto.
Se desconoce si pentostatina se excreta por la leche materna. Debido a que muchos fármacos se
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excretan por la leche materna, y al potencial de efectos adversos graves de pentostatina en lactantes, no se recomienda la lactancia natural.
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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Pentostatina tiene un efecto escaso o moderado en la habilidad para conducir y manejar maquinaria. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar maquinaria tras la administración del fármaco.
4.8 Reacciones adversas
Pentostatina es linfotóxica. Además de mielosupresora, pentostatina es inmunodepresora, en especial por supresión del subgrupo de linfocitos CD4+. Durante el tratamiento con pentostatina suelen apreciarse recuentos de CD4+ inferiores a 200 por pl, pudiendo observarse esta supresión durante más de 6 meses después del final del tratamiento. A excepción de frecuentes infecciones por herpes zoster, las consecuencias clínicas de la supresión de los recuentos de CD4+ en la leucemia de células peludas, no están totalmente esclarecidas. Las consecuencias a largo plazo no son predecibles, pero actualmente no hay evidencia de una mayor frecuencia de cánceres secundarios.
Los siguientes efectos adversos fueron comunicados durante los estudios clínicos en pacientes con leucemia de células peludas que fueron refractarios a interferon alfa o que fueron tratados como primera línea de tratamiento. La mayoría de los pacientes experimentaron algún evento adverso. Las reacciones más frecuentemente registradas fueron náuseas y/o vómitos o leucopenia, que ocurrieron en el 60% de los pacientes. En un 40% de los pacientes se observó fiebre, erupción cutánea y fatiga. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados y disminuyeron en frecuencia con la continuación del tratamiento. El doce por ciento de los pacientes abandonó el tratamiento debido a un efecto adverso. Durante el tratamiento con pentostatina muchos pacientes con leucemia de células peludas sufrieron acontecimientos adversos. Dada la historia natural de la enfermedad y las propiedades farmacológicas del fármaco puede ser difícil en ciertos casos diferenciar entre acontecimientos adversos relacionados con el fármaco y relacionados con la enfermedad. No se registraron daños por extravasación en los estudios clínicos.
Las siguientes reacciones adversas se han registrado durante estudios clínicos en pacientes con LCP o con el empleo post-autorización de pentostatina, ya sea como monofármaco o en combinación con varios fármacos para indicaciones no aprobadas. Se han relacionado como Muy frecuentes (>1/10, > 10 %), Frecuentes (>1/100, <1/10; 1-10%), Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100; 0,1-1 %), raras (>1/10.000, <1/1.000; 0,01-0,1 %) o muy raras (< 1/10.000).
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Clasificación del Sistema MedDRA |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes (>1/10) |
Infección del tracto respiratorio superior, rinitis, Faringitis, Infección viral |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Herpes Zoster, Infección (no específica), Sinusitis, Celulitis, Infección bacteriana, Neumonía, Conjuntivitis, Forunculosis, Herpes Simplex, Bronquitis, Sepsis, Infección del tracto urinario, Abscesos en la piel, Candidiasis oral, Infección micótica de la piel, absceso peri-anal, Neumonía por E. Coli, Neumonía fungica, Shock séptico, Infección Staphylococcal, Urosepsis, Osteomielitis |
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Clasificación del Sistema MedDRA |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Gastroenteritis aguda, Aspergillosis pulmonar, Colitis por Clostridium Difficile, Cistitis, Infección por Cytomegalovirus | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Candidiasis esofágica | |
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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) |
Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Neoplasias, Cáncer de piel |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Síndrome de lisis tumoral | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy Frecuentes (>1/10) |
Leucopenia, Trombocitopenia, Anemia, alteraciones sanguíneas, Eosinofilia, Anemia hipocrómica, Pancitopenia |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Agranulocitosis, Leucemia aguda, Neutropenia febril, Equimosis, Linfadenopatía, esplenomegalia | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Aplasia pura de células rojas, Anemia hemolítica autoimmune, Anemia hemolítica, Anemia aplásica, Síndrome urémico hemolítico, Púrpura trombocitopénica idiopática, y Púrpura trombocitopénica trombótica | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Trombocitopenia autoimmune | |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Muy frecuentes (>1/10) |
Reacción alérgica |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Enfermedad injerto contra huésped 3 | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Fallo del injerto | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Anafilaxis | |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Deshidratación, Gota, Desequilibrio electrolítico, Hipercalcemia, Hiponatremia, Hiperglucemia, Incremento de peso, Descenso de peso, LDH incrementada |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Hiperkalemia, Hipokalemia, Descenso de la saturación de oxígeno | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Sobrecarga de líquidos, Hipocalcemia | |
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Trastornos |
Frecuentes1 |
Ansiedad, Depresión, Nerviosismo, Sueños |
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Clasificación del Sistema MedDRA |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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psiquiátricos |
(>1/100, <1/10) |
anormales, Descenso/Pérdida de la líbido, Inestabilidad emocional, Alucinaciones, Hostilidad, Neurosis, Pensamientos anormales, Despersonalización |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy Frecuentes (>1/10) |
Cefalea, neurotoxicidad |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Confusión, Mareo, Insomnio, Parestesia, Somnolencia, Amnesia, Ataxia, Convulsiones, Disartria, Disgeusia, Encefalitis, Hipercinesia, Meningismo, Neuralgia, Neuritis, Neuropatía, Parálisis, Síncope, Convulsiones, Temblor, Vértigo, Hipoestesia | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Demencia por Alzheimer (sospechosa), Convulsiones de gran mal, Migraña, Enfermedad de Parkinson (agravada), Epilepsia Pequeño mal | |
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Trastornos oculares |
Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Sequedad ocular, Obstrucción del conducto lacrimal , Fotofobia, Retinopatía, Visión Anormal, Pupila fija, Incremento del lagrimeo, Dolor ocular |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Blefaritis | |
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Muy raras (<1/10.000) |
Uveítis unilateral con pérdida de la visión | |
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Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Sordera, Dolor de oídos, Laberintitis, Tinnitus |
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Trastornos cardiacos |
Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Angina pectoris, Arritmia, Bloqueo A-V , Bradicardia, Extrasístoles ventriculares, Parada cardiaca, Fallo cardiaco, Efusión pericardial, Parada sinusal, Taquicardia, Fibrilación atrial, Insuficiencia cardiaca congestiva, Enrojecimiento, Electrocardiograma anormal. |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Cardiomiopatía, Infarto de miocardio | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Pericarditis; Fracción de eyección disminuida | |
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Trastornos vasculares |
Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Hemorragia, Hipotension, Hipertensión, Tromboflebitis profunda, Flebitis, Vasculitis |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Síndrome de extravasación capilar | |
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Raras2 (>1/10.000, |
Shock |
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Clasificación del Sistema MedDRA |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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<1/1.000) | ||
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Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes (>1/10) |
Tos, Alteraciones pulmonares |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Asma, Disnea, Edema laríngeo, Edema pulmonar, Embolismo pulmonar, Epistaxis | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Síndrome de Dificultad Respiratoria Adulta, Insuficiencia respiratoria aguda, Broncoespasmo, Efusión pleural, Neumotórax, Hemorragia del tracto respiratorio, Jadeo | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Alveolitis, Alveolitis fibrosante, Neumonía organizada criptogenética, Daño alveolar difuso, Enfermedad Obstructiva de las vías respiratorias, Hemorragia pulmonar alveolar | |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes (>1/10) |
Náuseas y/o vómitos; Diarrea, Dolor abdominal, Anorexia, Trastorno Rectal, Hemorragia Rectal |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Trastorno dental, Dispepsia, Gingivitis, Estomatitis, Estreñimiento, Disfagia, Flatulencia, Glositis, Ileítis, Sequedad de boca | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Enteritis Aguda | |
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Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes (>1/10) |
Increamento de LFT, ictericia, hiperbilirrubinemia, incremento de ALT, incremento de AST |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes (>1/10) |
Erupción cutánea, prurito, sudoración, trastornos en la piel, erupción maculopapular |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Sequedad de piel, Urticaria, Acné, Alopecia, Eczema, Rash petequial, Reacción de fotosensibilidad, Dermatitis exfoliante, Decoloración de la piel, Dermatitis bullosa, Seborrea | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Edema angioneurótico | |
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Raras (>1/10.000, <1/1.000) |
Pénfigo, Síndrome de Stevens-Johnsons’s | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy Frecuentes (>1/10) |
Mialgia, Trastorno óseo, Artropatía |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Artralgia, Artritis | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Dolor en extremidades | |
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Trastornos renales y urinarios |
Muy Frecuentes (>1/10) |
Trastorno genito-urinario, incremento de BUN |
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Clasificación del Sistema MedDRA |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Incremento de creatinina, Insuficiencia renal, Nefropatía, Fallo renal, Nefrolitiasis, Fallo renal agudo, Disuria, Retention urinaria | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Cistitis hemorrágica | |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Amenorrea, nódulo en la mama, Disfunción eréctil |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración |
Muy Frecuentes (>1/10) |
Fiebre, fatiga, escalofríos, astenia, dolor |
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Frecuentes1 (>1/100, <1/10) |
Dolor de pecho, Muerte, Edema facial, Edema periférico, Síntomas parecidos a la gripe, Resaca, Dolor de espalda, Mareo | |
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Poco frecuentes2 (>1/1.000, <1/100) |
Mucositis, Fallo multiorgánico | |
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Raras2 (>1/10.000, <1/1.000) |
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, debilidad de las extremidades inferiores | |
'Incluye todas las reacciones que ocurrieron al menos en un 3% de los pacientes tratados con NIPENT en la fase inicial del estudio SWOG:
2 Basado en 1549 pacientes incluidos en estudios post-comercialización hasta el 10 de Octubre de 2005
3 Registrado sólo en estudios GVDH
4.9 Sobredosis
No se conoce antídoto específico en caso de sobredosis de Pentostatina. La administración de dosis de pentostatina superiores a las recomendadas (20 - 50 mg/m2/ciclo) se ha asociado a muertes debidas a toxicidades graves a nivel renal, hepático, pulmonar, y del SNC. En caso de sobredosis, el tratamiento incluirá medidas generales de soporte durante cualquiera de los períodos de toxicidad que existan.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades Farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos.
Código ATC: L01X X08
La Pentostatina es un inhibidor de la adenosin desaminasa (ADA).
Mecanismo de acción
Pentostatina es un potente inhibidor del estado de transición del enzima adenosin desaminasa. La mayor actividad del ADA se encuentra en las células del sistema linfoide, mostrando las células T
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una mayor actividad ADA que las células B y las neoplasias de células T mayor actividad del ADA que las neoplasias de células B. La inhibición del ADA por pentostatina, así como la inhibición directa de la síntesis del RNA y el aumento en el daño al DNA, pueden contribuir al efecto citotóxico general de pentostatina. No obstante, no se conoce el mecanismo antitumoral preciso de pentostatina en la leucemia de células peludas.
Pentostatina ha demostrado tener actividad frente a diferentes neoplasias linfoides, pero es más activa frente a neoplasias indolentes con bajas concentraciones de ADA, tales como la leucemia de células peludas.
5.2 Propiedades Farmacocinéticas
En el hombre, la farmacocinética de pentostatina es lineal, incrementándose las concentraciones plasmáticas proporcionalmente con la dosis. Tras una dosis única de 4 mg/m2 de pentostatina, administrada en infusión durante 5 minutos, la vida media de distribución fue de 11 minutos y la media de la semi vida de eliminación fue de 5,7 horas con un intervalo de 2,6 a 10 horas; el aclaramiento plasmático medio fue de 68 ml/min/m2; y aproximadamente el 90% de la dosis se excretó en orina como pentostatina inalterada y/o metabolitos, en base a la actividad inhibidora de la adenosin desaminasa. La unión a proteínas plasmáticas de pentostatina es baja, aproximadamente del 4%.
Se ha observado una correlación directa entre el aclaramiento de pentostatina y el aclaramiento de creatinina (Cr.Cl.) en pacientes con valores de aclaramiento de creatinina entre 60 ml/min y 130 ml/min. La vida media de pentostatina en pacientes con insuficiencia renal (Cr.Cl. < 50 ml/min, n = 2) fue de 18 horas, que es bastante más prolongado que el observado en pacientes con una función renal normal (Cr.Cl. > 60 ml/min, n = 14), aproximadamente de 6 horas.
Los resultados de un estudio publicado en 13 pacientes con insuficiencia renal sugirieron un ajuste de la dosis de NIPENT basado en los valores del aclaramiento de creatinina (Clcr) . La dosis de ajustó a un 75% de un Clcr de 40-59 ml/min (3 mg/m2) y a un 50% de un Clcr de 35-39 ml/min (2 mg/m2). No existen datos suficientes para recomendar una comienzo de la siguientes dosis para pacientes con un aclaramiento de creatinina < 35 ml/min.
Un estudio de distribución tisular y autorradiografía de cuerpo completo en rata mostró que las concentraciones de radioactividad eran más altas en los riñones, con una penetración en el sistema nervioso central muy pequeña.
Pentostatina atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que da lugar a concentraciones cuantificables en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se han observado reacciones adversas en estudios clínicos, pero las registradas en animales a unos niveles de exposición similar a los niveles de exposición clínica y con posible relevancia para el uso clínico fueron las siguientes:
Toxicidad Aguda
El valor de la DLJ0, DL50, DL90 combinada de ambos sexos, en administración endovenosa en ratones que recibieron pentostatina formulada fueron de 129, 300 y 697 mg/kg (387, 900 y 2091 mg/m2) respectivamente.
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Los signos de toxicidad en roedores y perros fueron hipoactividad, deshidratación y emaciación.
El tejido linfoide fue la diana principal de pentostatina en ratas y perros; en ratón se observó atrofia del timo y lesión hepática. No hubo efectos gonadales en roedores o perros.
Toxicidad en Dosis Múltiples
Los valores de la DL10, DL50, DL90 combinada de ambos sexos, de cinco dosis diarias IV en ratones a los que se administró pentostatina no formulada fueron 4,9; 6,4 y 8,3 mg/kg (14,8; 19,1 y 24,8 mg/m2) respectivamente.
Independientemente de la vía o duración del tratamiento, el tejido linfoide fue el órgano diana principal de pentostatina en todas las especies estudiadas en las pruebas toxicológicas. Esto concuerda con la actividad antitumoral de pentostatina en la leucemia de células peludas. Los efectos sobre el tejido linfoide pueden estar relacionados con la inhibición de la adenosin desaminasa, la principal acción farmacológica de pentostatina. El aumento de los enzimas hepáticos en suero y las alteraciones hepáticas en roedores y perros, indican que el hígado es también un órgano diana a dosis elevadas. Las alteraciones testiculares en ratas y perros pueden ser indicativas de potenciales efectos sobre la fertilidad en el varón. Los efectos en el tejido linfoide, hígado y testículos no revirtieron completamente durante los períodos de observación tras la retirada del fármaco. Los efectos sobre los órganos diana que se produjeron solo en ratas incluyeron metaplasia de los conductos alveolares y/o hiperplasia de las células caliciformes de los bronquiolos, tiroiditis linfoplasmática, y un aumento en la incidencia de glomerulonefritis espontánea. Los estudios publicados, no realizados por el promotor en ratones y ratas que recibieron dosis múltiples, indican que pentostatina tiene propiedades inmunosupresoras.
Mutagénesis
Pentostatina no fue mutagénica cuando se ensayó en Salmonella typhimurium a concentraciones de hasta 10.000 pg/placa o en células de pulmón de hámster chino V79 a concentraciones de hasta
3.000 pg/ml, en presencia o ausencia de activación metabólica. Pentostatina no fue clastogénica en células de pulmón de hámster chino V79 in vitro a concentraciones de hasta 3.000 pg/ml. No obstante, pentostatina aumentó la frecuencia de formación de micronúcleos en ratones que recibieron inyecciones intravenosas únicas de pentostatina formulada a dosis de 60, 360 y 720 mg/m2. La importancia para el hombre del ensayo positivo del micronúcleo en ratón es incierta.
Carcinogénesis
No se ha evaluado el potencial carcinogénico de pentostatina. No puede descartarse la posibilidad de que Nipent de lugar a tumores.
Pentostatina ha demostrado ser teratogénica en estudios realizados en ratas y ratones. Tras la administración sistémica en ratas, se observaron anomalías fetales.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol
Hidróxido sódico o Acido clorhídrico (para ajuste de pH)
6.2 Incompatibilidades
12
¡m
Deben evitarse las soluciones ácidas (el pH del polvo reconstituido es de 7.0 a 8.2).
6.3 Período de validez
3 años.
La solución para inyección reconstituida o la solución para perfusión reconstituida y diluida a continuación deben ser usadas en las 8 horas siguientes y no deben almacenarse a temperatura superior a 25°C. Tras la reconstitución se recomienda su administración inmediata.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C)
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
NIPENT se suministra en viales de dosis única de 10 mg envasados en estuches individuales (estuches de un vial).
Los viales son de vidrio Tipo I.y los tapones son de silicona.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Cualquier producto restante o material de desecho debería ser eliminado de acuerdo con los requisitos locales.
Los médicos prescriptores deben seguir las directrices nacionales o reconocidas para el manejo de agentes citotóxicos.
Deben seguirse los procedimientos adecuados para el manejo y eliminación de fármacos anticancerosos.
1. La reconstitución de Nipent solo debe realizarla personal entrenado en un área específica para citotóxicos.
2. Deben emplearse los guantes protectores adecuados.
3. Las mujeres embarazadas del personal no deben manipular la preparación del citotóxico.
4. Debe tenerse cuidado y seguir las precauciones adecuadas para la eliminación de las jeringas, agujas, etc utilizadas para reconstituir los fármacos citotóxicos.
5. Las superficies contaminadas deben lavarse con agua abundante.
6. La solución sobrante debe eliminarse
Transferir 5 ml de Agua Estéril para Inyección al vial que contiene NIPENT y mezclar bien para obtener la disolución completa. La solución debe ser incolora a amarillo pálido y tener una concentración de pentostatina de 2 mg/ml. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para detectar partículas de materia y decoloración.
NIPENT puede administrarse intravenosamente por inyección en bolus o diluido en un volumen mayor (25 a 50 ml) con Dextrosa para Inyección al 5%(solución de glucosa al 5%) o Cloruro Sódico para Inyección al 0,9% (solución salina al 0,9%). La dilución de todo el contenido del vial reconstituido con 25 ml o 50 ml resulta en una concentración de Pentostatina de 0,33 mg/ml o de 0,18 mg/ml respectivamente para las soluciones diluidas.
13
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La solución de NIPENT cuando se diluye para perfusión con Dextrosa para Inyección al 5% (solución de glucosa al 5%) o con Cloruro Sódico para Inyección al 0,9% (solución salina al 0,9%) no interacciona con los envases de PVC de perfusión o con los equipos de administración en concentraciones de 0,18 mg/ml a 0,33 mg/ml.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Hospira UK Limited,
Queensway,
Royal Leamington Spa,
Warwickshire,
CV31 3RW,
United Kingdom
8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
59.993
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: Junio 1994 Fecha de la última renovación: Agosto 2010
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agosto 2012
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No se recomienda la reducción de la dosis al inicio del tratamiento con pentostatina en pacientes con anemia, neutropenia, o trombocitopenia. Asimismo, durante el tratamiento, en pacientes con anemia y trombocitopenia, tampoco se recomienda realizar reducciones de dosis si los pacientes pueden ser soportados hematológicamente de otra manera. Pentostatina deberá suspenderse temporalmente si, en un paciente con un recuento inicial de neutrófilos superior a500 células/mm3, desciende el recuento absoluto de neutrófilos durante el tratamiento a valores por debajo de 200 células/mm3, pudiendo ser reanudado el tratamiento cuando el recuento regrese a los valores previos a la administración.
Dosis en Insuficiencia Renal
Por el momento la experiencia en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina /ClCr)< 60 ml/min) es aún limitada (ver sección 5.2).
El aclaramiento de creatinina debería determinarse antes de cada administración de NIPENT.
Insuficiencia hepática
A causa de la limitada experiencia en el tratamiento de pacientes con disfunción hepática, el tratamiento de estos pacientes deberá realizarse con precaución.
Administración en pacientes de edad avanzada