FICHA TÉCNICA (Versión 0.1; Octubre 2006)

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NIMODIPINO GENFARMA 0,2 mg/ml Solución para perfusión EFG

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 0,2 mg de nimodipino (D.O.E.).

El frasco de 50 ml contiene 10 mg de nimodipino (D.O.E.).

Excipientes:

Etanol 23,8% v/v

Para la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente ligeramente amarillenta para perfusión.

DATOS CLINICOS Indicaciones terapéuticas

Prevención del deterioro neurológico ocasionado por vasospasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma.

Posología y forma de administración

El tratamiento se inicia con una infusión intravenosa continua de 1 mg/h de nimodipino (5 ml de Nimodipino GENFARMA/hora), aproximadamente 15 microgramos/kg/h durante 2 horas. Si se tolera bien, y no se observan descensos pronunciados de la presión arterial, al cabo de 2 horas se aumenta la dosis a 2 mg/h de nimodipino (10 ml de Nimodipino GENFARMA/hora), aproximadamente 30 microgramos/kg/h. En pacientes con peso corporal inferior a 70 kg o presión arterial inestable, debería iniciarse el tratamiento con dosis de 0,5 mg/h de nimodipino (2,5 ml de Nimodipino GENFARMA/hora), o menos si se considera necesario.

El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea por rotura de    aneurisma debe

iniciarse cuanto antes y como máximo 4 días después de la hemorragia y se continuará durante el período de máximo riesgo de aparición de vasospasmo, es decir, durante un período de entre 5-14 días. Después del tratamiento por vía intravenosa se recomienda continuar con la administración oral.

Si durante la administración de nimodipino, el origen de la hemorragia es tratado quirúrgicamente, se continuará el tratamiento intravenoso en el período postoperatorio durante al menos 5 días.

En pacientes que desarrollen reacciones adversas, si es necesario, se reducirá la dosis o se interrumpirá el tratamiento.

Insuficiencia hepática: Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver apartados 4.3 y 4.4)

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Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min.): Deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado 4.4).

Forma de administración

•    Infusión intravenosa continua:

Nimodipino GENFARMA se administra en forma de infusión intravenosa continua a través de un catéter central conectado a una bomba de infusión empleando una llave de tres vías junto con alguna de las siguientes soluciones: Glucosa al 5 %, Cloruro de sodio al 0,9 %, Ringer lactada, Ringer lactato con magnesio o Dextrano 40. También, el manitol o la albúmina humana son adecuados para la infusión simultánea.

Nimodipino GENFARMA no se añadirá a una bolsa o frasco de infusión y no se mezclará con otros medicamentos (ver apartado 6.2 Incompatibilidades). La llave de tres vías se utilizará para conectar un tubo de polietileno con el tubo de la coinfusión y el catéter central. Se continuará la administración de Nimodipino GENFARMA durante la anestesia, cirugía y angiografía cerebral.

En los pacientes en los cuales la administración de un volumen adicional de fluidos no fuera recomendable o pudiera estar contraindicado, se puede utilizar el preparado directamente a través de un catéter central, sin utilizar una coinfusión.

•    Instilación intracisternal (sólo en hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma):

Durante la cirugía, se puede instilar en las cisternas una solución diluida recién preparada de Nimodipino GENFARMA (1 ml de Nimodipino GENFARMA y 19 ml de solución Ringer) calentada a temperatura corporal. Esta solución diluida de Nimodipino GENFARMA se utilizará inmediatamente después de su preparación.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a nimodipino u otras dihidropiridinas o a cualquier otro componente de este medicamento.

Insuficiencia hepática grave (p. ej.: cirrosis hepática)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se administrará con precaución en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 100 mm de Hg).

Nimodipino GENFARMA no debe ser utilizado en pacientes con hemorragia subaracnoidea de origen traumático al no haberse establecido una relación beneficio/riesgo positiva ni identificado el grupo de pacientes susceptibles de obtener un beneficio con el uso de Nimodipino GENFARMA en esta indicación.

A pesar de que el tratamiento con nimodipino no ha sido asociado con aumentos en la presión intracraneal, se utilizará con precaución en casos de retención hídrica del tejido cerebral (edema cerebral generalizado) o si existe una hipertensión intracraneal marcada.

Deberá realizarse una monitorización clínica y electrocardiográfica si el medicamento se prescribe a pacientes que padecen una insuficiencia cardiaca evolucionada o problemas en la conducción intracardiaca.

Una función hepática alterada, puede aumentar la biodisponibilidad del nimodipino debido a una reducción del aclaramiento metabólico. Por ello, pueden ser más marcadas tanto su acción farmacológica como las reacciones adversas, (p.ej. disminución de la presión arterial). En estos casos, se realizará un ajuste adecuado de la dosis, si se considera procedente, en función de la presión arterial y si es necesario, se considerará la suspensión del tratamiento (ver apartados 4.2 y 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 20 ml/min) deberá evaluarse cuidadosamente la necesidad del tratamiento y se realizarán controles de la función renal a intervalos regulares (ver apartado 4.2).

Este medicamento contiene 23,8% de etanol en volumen (alcohol). Perjudicial para personas que padecen alcoholismo. Debe ser tenido en cuenta en mujeres embarazadas o lactantes, niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. (ver apartado 4.5).

Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración simultánea del antagonista de los receptores H₂ cimetidina o del anticonvulsivante ácido valproico aumenta la concentración máxima plasmática y la biodisponibilidad de nimodipino.

No se conoce si existe alguna interacción en el uso concomitante de nimodipino con neurolépticos o antidepresivos.

No se recomienda el uso concomitante de nimodipino con los fármacos antiepilépticos fenobarbital, fenitoína o carbamacepina por haberse observado una disminución notable de la biodisponibilidad del nimodipino.

En pacientes que toman fármacos antihipertensivos, nimodipino puede potenciar el efecto antihipertensivo de la medicación concomitante.

Si es posible, se evitarán combinaciones con otros antagonistas del calcio (p.ej.: nifedipino, diltiazem o verapamilo) o con la a-metildopa. Sin embargo, si es imprescindible administrar una combinación de este tipo, se monitorizará, especialmente la presión arterial del paciente.

La administración intravenosa simultánea de B-bloqueantes puede provocar una disminución adicional de la presión arterial y una potenciación mutua de la acción inotropa negativa, que podría conducir a una descompensación de una insuficiencia cardíaca previa.

En un estudio realizado con animales (primates), la administración simultánea del medicamento anti-HIV, zidovudina (AZT) intravenoso, y un bolus de nimodipino intravenoso ocasionó un aumento de la AUC de zidovudina, mientras que el volumen de distribución y el aclaramiento se redujeron significativamente.

Si se administran simultáneamente medicamentos potencialmente nefrotóxicos (p.ej.: aminoglucósidos, cefalosporinas, furosemida), se puede producir un deterioro de la función renal.

En estos casos, se monitorizará cuidadosamente la función renal y si se observa un deterioro de la misma, se considerará la suspensión del tratamiento.

No se recomienda la ingestión de zumo de pomelo en combinación con nimodipino ya que puede

producirse un aumento de las concentraciones plasmáticas de nimodipino debido a la inhibición

del metabolismo oxidativo de las dihidropiridinas.

Dado que Nimodipino GENFARMA contiene un porcentaje en volumen de alcohol del 23,8% (188 mg/ml) se debe prestar atención a posibles interacciones con fármacos incompatibles con el

alcohol.

4.6    Embarazo y lactancia

No existen estudios clínicos realizados en mujeres embarazadas. Si es necesario administrar Nimodipino GENFARMA durante el embarazo, se valorará el beneficio-riesgo en función de la gravedad del cuadro clínico.

El nimodipino se excreta en la leche materna, por lo que se aconseja la supresión de la lactancia durante el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La posible aparición de mareo podría afectar la capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas. Sin embargo es poco probable que esto sea de relevancia clínica para los pacientes que están recibiendo nimodipino en perfusión.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Se han observado las siguientes reacciones adversas con la administración de nimodipino:

-    Efectos sobre el tracto gastrointestinal: Náuseas y molestias gastrointestinales En casos aislados, obstrucción intestinal.

-    Efectos sobre el sistema nervioso: Vértigo y cefaleas.

Sensación de debilidad, en algunos pacientes pueden aparecer síntomas de hiperactivación del SNC, como insomnio, agitación motora, excitación y sudoración y, en algún caso, comportamiento agresivo. En casos aislados, puede aparecer hipercinesia y estado de ánimo depresivo.

-    Efectos sobre el sistema cardiovascular: Una disminución marcada de la presión arterial, sobre

todo cuando los valores iniciales son elevados, enrojecimiento de la piel,    sudoración,

sensación de calor, disminución de la frecuencia cardíaca (bradicardia) o más raramente un aumento de la misma (taquicardia). Extrasístoles.

-    Efectos sobre la sangre y los componentes sanguíneos: Excepcionalmente trombopenia.

-    Otras reacciones adversas: En pacientes con síntomas de deterioro mental relacionado con la edad, edema periférico.

-    Elevación de las transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltransferasa (GGT), deterioro de la función renal con un aumento de la urea y/o creatinina séricas.

-    Reacciones locales: Flebitis (si se utiliza la infusión sin diluir en venas periféricas).

4.9    Sobredosis

Los síntomas previsibles de una sobredosis aguda son una disminución marcada de la presión arterial, taquicardia o bradicardia, y después de la administración oral, molestias gastrointestinales y náuseas.

En caso de sobredosis aguda, se interrumpirá inmediatamente el tratamiento con nimodipino. Las medidas de urgencia se orientarán por los síntomas. En caso de hipotensión marcada, se puede administrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa. Dado que no se conoce un antídoto específico, el tratamiento posterior de otros efectos secundarios se orientará por los síntomas más llamativos.

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bloqueantes selectivos de canales de calcio con efectos principalmente vasculares. Derivados de la dihidropiridina.

Código ATC: C08CA06

El nimodipino, posee un efecto fundamentalmente antivasoconstrictor y antiisquémico cerebral. La vasoconstricción provocada in vitro por diversas sustancias vasoactivas (p.ej.: serotonina, prostaglandinas e histamina), por la sangre o por productos de degradación sanguínea se puede prevenir o eliminar con el nimodipino. El nimodipino también posee propiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas.

Las investigaciones realizadas en pacientes con trastornos agudos de la perfusión cerebral han demostrado que el nimodipino aumenta el flujo sanguíneo cerebral. En general, el aumento de la perfusión es mayor en las regiones cerebrales hipoperfundidas que en las regiones sanas, sin provocar "fenómenos de robo". El nimodipino disminuye significativamente la lesión neurológica isquémica en pacientes con vasoespasmo secundario a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatología clínica y disminuye la mortalidad.

Estudios farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a las dihidropiridinas en las neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectos neuronales directos del nimodipino.

El nimodipino bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, y como consecuencia protege a la neurona de la sobrecarga de calcio que se observa en situaciones de isquemia y en procesos degenerativos neuronales.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Con infusiones continuas de 0,03 mg/kg/h, se alcanzan concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de 17,6 - 26,6 ng/ml. Después de inyecciones intravenosas en bolo, las concentraciones plasmáticas de nimodipino disminuyen de forma bifásica con semividas de 5 - 10 min y aprox. 60 min. Se calcula que, para la administración i.v., el volumen de distribución (Vss, modelo bicompartimental) es de 0,9 - 1,6 L/kg peso corporal. El aclaramiento total (sistémico) es de 0,6 - 1,9 L/h/kg.

Unión a las proteínas y distribución

El 97 - 99 % del nimodipino se une a las proteínas plasmáticas. En experimentos animales, la radioactividad del [¹⁴C]-nimodipino atravesó la barrera placentaria. Es probable que en humanos se produzca una distribución similar, aunque faltan pruebas experimentales en este sentido. Se ha demostrado en ratas que el nimodipino y/o sus metabolitos aparecen en la leche materna a una concentración mucho mayor que en el plasma materno. Las concentraciones de fármaco original determinadas en leche humana fueron cuantitativamente similares a las concentraciones plasmáticas maternas correspondientes.

Después de la administración oral e i.v., el nimodipino se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) a concentraciones de aprox. 0,5 % de las concentraciones plasmáticas medidas. Esto corresponde aproximadamente a la concentración de la fracción libre en plasma.

Metabolismo, eliminación y excreción

El nimodipino se elimina en forma de sus metabolitos, principalmente, mediante la deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y la o-desmetilación oxidativa. La desesterificación oxidativa, la hidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo así como la glucuronidación como reacción de conjugación son otros pasos metabólicos importantes. Los 3 metabolitos principales que aparecen en plasma muestran una actividad residual nula o terapéuticamente insignificante.

Se desconocen los posibles efectos sobre enzimas hepáticos mediante inducción o inhibición. En el hombre, alrededor del 50 % de los metabolitos se excreta por vía renal y el 30 % por la bilis.

La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1,1 y 1,7 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La diferencia entre los valores de DL50 después de la administración oral e intravenosa, en distintas especies de roedores y en perros, indica que después de la administración oral de dosis elevadas, en forma de suspensión, la absorción del principio activo es incompleta o retrasada. Después de la administración oral, sólo se observaron síntomas de intoxicación en ratones y ratas. Estos síntomas incluyeron: cianosis leve, disminución importante de la motilidad y-respiración jadeante. Después de la administración intravenosa, estos signos de intoxicación se observaron en todas las especies estudiadas, añadiéndose además convulsiones tónico-clónicas.

Tolerabilidad subaguda (intravenosa)

Se administró nimodipino por vía intravenosa durante un período de 3 semanas a dosis de 0,06, 0,2 y 0,6 mg/kg a dos grupos de ratas Wistar (10 machos y 10 hembras). La sustancia se emulsionó en una solución de cremofor al 10% y se inyectó al caudal venoso. Todos los animales sobrevivieron el período de tratamiento sin síntomas clínicos. Las pruebas hematológicas y análisis de orina no indicaron ningún efecto tóxico del nimodipino a dichas dosis. Las autopsias realizadas en los animales de experimentación después del final del tratamiento mostraron que los riñones de las ratas macho pesaban significativamente más. Sin embargo, ni el examen histopato-lógico de los riñones ni el de otros sistemas orgánicos revelaron hallazgos patológicos. La tolerabilidad local a nivel de los lugares de inyección también fue buena. Ignorando las diferencias entre los sexos, se puede afirmar que en todos los casos, se toleraron sin efectos tóxicos dosis de hasta 0,2 mg/kg administradas por vía intravenosa una vez al día durante un período de 3 semanas.

Se investigaron las tolerabilidades sistémicas y locales en un estudio de toxicidad de 4 semanas de duración con administración intravenosa a perros a dosis de 0,02, 0,06 y 0,2 mg/kg en una mezcla de etanol y macrogol 400. Las pruebas clínicas y analíticas así como los exámenes macroscópicos e histopatológicos no revelaron ningún daño causado por la sustancia.

Tolerabilidad crónica

Los estudios de toxicidad realizados en animales no muestran ningún tipo de alteraciones provocadas por nimodipino.

Toxicología de la reproducción

Los estudios realizados sobre embriotoxicidad no muestran efectos teratógenos en los animales de estudio.

Estudios especiales de tolerabilidad

Estudios de carcinogenicidad: Un estudio realizado a lo largo de toda la vida con ratas que recibieron nimodipino a dosis de hasta 1800 ppm (aprox. 90 mg/kg/día) con la comida durante 2 años no proporcionó pruebas de un potencial oncogénico. De forma análoga, un estudio a largo plazo en el cual se administraron a ratones 500 mg/kg/día por vía oral durante 21 meses, no proporcionó pruebas de que el nimodipino tuviera un potencial oncogénico.

Estudio de mutagenicidad: El nimodipino ha sido objeto de estudios extensos de mutagenicidad. Los ensayos realizados para determinar la inducción de mutaciones génicas y cromosómicas no han proporcionado pruebas evidentes de efectos mutagénicos.

DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Etanol 96 % (23.8 % v/v)

Macrogol 400 Trometamol Ácido maleico Hidróxido de sodio Agua para inyección

6.2    Incompatibilidades

Nimodipino GENFARMA no se añadirá a una bolsa o frasco de infusión y no se mezclará con otros medicamentos.

Dado que Nimodipino GENFARMA contiene un porcentaje en volumen de alcohol del 23,8% (188 mg/ml), se debe prestar atención a posibles interacciones con fármacos incompatibles con el alcohol.

El principio activo nimodipino es absorbido por el poli(cloruro de vinilo) (PVC), por lo que sólo se pueden utilizar tubos de infusión de polietileno (PE).

Ver también apartado 6.6.

6.3    Período de validez

Dos años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para proteger de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio topacio tipo II de 50 ml con tapón de goma de clorobutilo, laminado con un fluoropolímero y cápsula flip-off.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El principio activo nimodipino es ligeramente fotosensible, por lo que se evitará su uso bajo luz solar directa. Si durante la infusión no se puede evitar la exposición directa a la luz solar, se utilizarán tubos de conexión y jeringas de vidrio rojo, amarillo, marrón o negro o se protegerán la bomba de infusión y los tubos con envolturas opacas. Sin embargo, no es necesario tomar medidas de protección especiales durante un período de hasta 10 horas si Nimodipino GENFARMA se administra con luz diurna difusa o luz artificial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION

GENFARMA LABORATORIO, S.L.

C/ Cólquide, 6

Portal 2, 1^a planta -    Edificio Prisma

28230 Las Rozas

Madrid.

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios