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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NILOCUR 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG NILOCUR 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

NILOCUR 10 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de leflunomida. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene 53 mg de lactosa monohidrato.

NILOCUR 20 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de leflunomida. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene 106 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

-    NILOCUR 10 mg son comprimidos recubiertos con película blancos, de tamaño aproximado 5,7 mm, redondos, biconvexos, con el borde biselado y con la inscripción "M" en un lado del comprimido y "L31" en el otro lado.

-    NILOCUR 20 mg son comprimidos recubiertos con película beiges, de tamaño aproximado

8.0    mm, redondos biconvexos, con el borde biselado y con la inscripción "M" encima de L32" en un lado del comprimido y blanco en el otro lado.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con:

• artritis reumatoide activa como un “fármaco antirreumático modificador de la enfermedad” (FARME),

El tratamiento reciente o concomitante con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede producir un aumento del riesgo de aparición de reacciones adversas graves; por tanto, el inicio del tratamiento con leflunomida debe considerarse en función del balance beneficio/riesgo.

Más aún, el sustituir la leflunomida por otro FARME sin realizar el procedimiento de lavado (ver sección 4.4), puede también incrementar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves incluso durante un largo período de tiempo después del cambio.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por especialistas con experiencia en el tratamiento de artritis reumatoide.

Los niveles de alanina transaminasa (ALT) o transaminasa piruvato glutamato sérico (SGPT) y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente y con la misma frecuencia:

•    antes de iniciar el tratamiento con leflunomida,

•    cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y

•    posteriormente, cada 8 semanas (ver sección 4.4).

Posología

• Artritis reumatoide: el tratamiento con NILOCUR se inicia con una dosis de 100 mg al día durante 3 días. La omisión de la dosis de carga puede disminuir el riesgo de reacciones adversas (ver sección 5.1).

La dosis de mantenimiento recomendada es de 10 mg a 20 mg de leflunomida una vez al día dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.

El efecto terapéutico normalmente empieza después de4ó 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 ó 6 meses.

No hay un ajuste de dosis recomendable en pacientes con insuficiencia renal leve.

No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años.

Población pediátrica

No se recomienda la utilización de NILOCUR en pacientes menores de 18 años, ya que no se ha establecido la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ) (ver secciones 5.1 y 5.2).

Forma de administración

Los comprimidos de NILOCUR deben ingerirse enteros con suficientes cantidades de líquido.

La ingesta de alimentos no modifica la absorción de la leflunomida.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo (especialmente con historial previo de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Pacientes con insuficiencia hepática.

•    Pacientes con estados de inmunodeficiencia grave, por ejemplo, SIDA.

•    Pacientes con afectación significativa de la función de la médula ósea o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia importante debida a causas distintas de la artritis reumatoide.

•    Pacientes con infecciones graves (ver sección 4.4).

•    Pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, debido a que la experiencia clínica de la que se dispone en este grupo de pacientes es insuficiente.

•    Pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo en el síndrome nefrótico.

•    Mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con leflunomida y después de finalizar el mismo mientras los niveles plasmáticos del metabolito activo estén por encima de 0,02 mg/l (ver sección 4.6). Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, debe descartarse el embarazo.

•    Mujeres que se encuentren en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

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No se aconseja la administración conjunta con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato).

El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1 a 4 semanas. Pueden producirse efectos adversos graves (por ejemplo: hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), aunque se haya interrumpido el tratamiento con leflunomida. Por tanto, cuando aparezcan estas toxicidades o si por cualquier otro motivo se necesita eliminar rápidamente del organismo el metabolito A771726, se deberá realizar el procedimiento de lavado. Este proceso deberá repetirse las veces que sea clínicamente necesario.

Para consultar el procedimiento de lavado y otras acciones recomendadas en caso de embarazo tanto deseado como no planificado, ver sección 4.6.

Reacciones hepáticas

Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos se produjeron durante los primeros 6 meses de tratamiento. En estos casos, fue frecuente el tratamiento concomitante con otros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se cumplan estrictamente las recomendaciones de monitorización.

Los niveles de ALT (SGPT) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y con la misma frecuencia que el recuento hemático completo (cada dos semanas) durante los primeros seis meses de tratamiento y posteriormente, cada 8 semanas.

En el caso de elevaciones de ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior del rango normal, debe considerarse una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar un control de la función hepática semanal. En el caso de que persista un aumento de los niveles de ALT (SGPT) de más de 2 veces el límite superior del rango normal, o si se produjeran elevaciones de más de 3 veces el límite superior del rango normal debe suspenderse el tratamiento con leflunomida e iniciar el procedimiento de lavado. Después de suspender el tratamiento con leflunomida, se recomienda mantener la monitorización de las enzimas hepáticas hasta su completa normalización.

Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 se incrementen en pacientes con hipoproteinemia.

NILOCUR está contraindicado en los pacientes con hipoproteinemia grave o afectación grave de la función hepática (ver sección 4.3).

Reacciones hematológicas

Junto con los niveles de ALT, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8 semanas.

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, así como en pacientes con la función alterada de la médula ósea o aquéllos con riesgo de supresión de la médula ósea, es mayor el riesgo de aparición de alteraciones hematológicas. En estos casos, se debe considerar un lavado (ver más adelante) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.

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En el caso de reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, se debe suspender el tratamiento con NILOCUR y con cualquier tratamiento concomitante mielosupresor e iniciar el procedimiento de lavado de leflunomida.

Combinaciones con otros tratamientos

Hasta el momento no se ha estudiado de forma adecuada a través de ensayos clínicos randomizados (a excepción del metotrexato, ver sección 4.5), el empleo de la leflunomida con los antipalúdicos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), las sales de oro intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina y otros agentes inmunosupresores incluyendo los inhibidores factor alfa de la necrosis tumoral. Se desconoce el riesgo asociado con una terapia de combinación, sobre todo a largo plazo. No se recomienda la combinación con otros FARMEs (por ejemplo metotrexato) debido a que este tipo de tratamiento puede causar toxicidad aditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo: hepato o hematotoxicidad).

Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon y tolbutamida.

Cambio a otros tratamientos

Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otro FARME (por ejemplo, metotrexato) sin realizar el procedimiento de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso después de un período de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones cinéticas, toxicidad órganoespecífica).

De forma similar, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede producir un aumento de los efectos adversos; por tanto, debe considerarse cuidadosamente el inicio del tratamiento con leflunomida teniendo en cuenta el beneficio/riesgo y se recomienda una monitorización más cuidadosa en la fase inicial tras el cambio.

Reacciones cutáneas

En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida.

Se han notificado pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson o de necrolísis epidérmica tóxica en pacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones epidérmicas y/o de las mucosas, que susciten la sospecha de tales efectos adversos, debe suspenderse el tratamiento con NILOCUR y con cualquier otro tratamiento con el que se pueda asociar, e iniciar inmediatamente el procedimiento de lavado de leflunomida. En estos casos es esencial llevar a cabo un lavado completo. En estos casos está contraindicada la reexposición a leflunomida (ver sección 4.3).

Se han notificado casos de psoriaris pustular y empeoramiento de psoriasis después del uso de leflunomida. Se debe considerar la retirada del tratamiento teniendo en cuenta la enfermedad y los antecedentes del paciente.

Infecciones

Se sabe que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras - como la leflunomida-pueden producir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Las infecciones pueden ser de naturaleza más grave y, por tanto,

pueden requerir un tratamiento precoz y enérgico. En caso de que se presentara una infección grave no controlada, podría ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida y realizar un procedimiento de lavado, tal como se describe más adelante.

Se han notificado pocos casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (PML) en pacientes que reciben leflunomida entre otros inmunosupresores.

Debe considerarse el riesgo de tuberculosis. Debe considerarse una prueba de reacción a la tuberculina para esos pacientes con otros factores de riesgo de tuberculosis.

Reacciones respiratorias

Se ha notificado la enfermedad pulmonar intersticial durante el tratamiento con leflunomida (ver sección 4.8).

El riesgo que esto ocurra aumenta en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.

La enfermedad pulmonar intersticial es una alteración potencialmente fatal, que puede aparecer de forma aguda durante la terapia.

Síntomas pulmonares, como tos y disnea, pueden ser una razón para interrumpir el tratamiento y para realizar investigaciones posteriores, si se considera apropiado.

Neuropatía periférica

Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes que reciben leflunomida. La mayoría de los pacientes mejoraron después de discontinuar el tratamiento con leflunomida. Sin embargo existe una amplia variabilidad en el desenlace final, p.ej. en algunos pacientes la neuropatía se resolvió y en otros pacientes persistieron los síntomas. En pacientes de más de 60 años, con medicaciones neurotóxicas concomitantes, y diabetes puede aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente que está tomando leflunomida desarrolla una neuropatía periférica, considere discontinuar el tratamiento con leflunomida y realizar el procedimiento de eliminación del medicamento (ver sección 4.4).

Presión sanguínea

La presión sanguínea debe comprobarse antes de empezar el tratamiento con leflunomida y posteriormente de forma periódica.

Procreación (recomendaciones para los hombres)

Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal mediada por el varón. Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.

No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada a través del varón. A pesar de ello, no se han realizado estudios en animales para evaluar este posible riesgo. Para minimizar este posible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días ó 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días.

En cualquiera de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726. Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726 después de un intervalo mínimo de 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l, y después de un tiempo de espera de por lo menos 3 meses, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.

Procedimiento de lavado

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Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día. Alternativamente, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día. Por lo general, la duración de un lavado completo es de 11 días. La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.

Lactosa

NILOCUR contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, así como la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con leflunomida sin un período de lavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos (ver también las pautas relativas a la combinación con otros tratamientos, sección 4.4). Por tanto, se recomienda una monitorización rigurosa de los parámetros de enzimas hepáticos y hematológicos en la fase inicial después del cambio.

En un pequeño ensayo (n=30) en el que se estudió la administración concomitante de leflunomida (10 a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una elevación de las enzimas hepáticas de entre 2 a 3 veces los valores normales, en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones se solucionaron, en 2 pacientes manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3 pacientes al interrumpir el tratamiento con leflunomida. En otros 5 pacientes se observó una elevación superior a 3 veces. Todas las elevaciones se resolvieron, en 2 con la continuación de ambos fármacos y en 3 tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas entre leflunomida (10 a 20 mg/día) y metotrexato (10 a 25 mg/semana).

Se recomienda que los pacientes que toman leflunomida no se traten con colestiramina o carbón activo en polvo, porque se produciría un descenso rápido y significativo de la concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver también la sección 5). Se piensa que el mecanismo se debe a la interrupción del ciclo enterohepático y/o diálisis gastrointestinal de A771726.

Si el paciente ya está en tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticosteroides, puede mantenerse después de iniciar el tratamiento con leflunomida.

No se conocen con exactitud las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y sus metabolitos. En un estudio in vivo de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) se ha demostrado la falta de interacción significativa entre ambos. Tras la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento con dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles máximos de A771726 se incrementaron en aproximadamente el 40%, mientras que el AUC no varió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). En los ensayos clínicos no se observaron problemas de seguridad cuando se coadministraron leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaución en la

administración de leflunomida junto con fármacos, distintos a los AINEs, metabolizados por CYP2C9, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida.

En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida concomitantemente con un anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 pg de etinilestradiol, no se produjo reducción en la eficacia anticonceptiva de la píldora, y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los rangos previstos.

Vacunaciones

No se disponen de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas. Cuando se considere la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización del tratamiento con NILOCUR, debe tenerse en cuenta la semivida larga de la leflunomida.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, provoca graves defectos natales si se administra durante el embarazo. El tratamiento con NILOCUR está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después del mismo (ver “período de espera” más adelante) o hasta 11 días después del tratamiento (ver “período de lavado” más adelante).

La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier otra razón por la que se sospeche un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para que le realice una prueba de embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben discutir el riesgo para el embarazo. Es posible que el riesgo para el feto producido por la leflunomida disminuya si en el primer retraso de la menstruación se reducen los niveles plasmáticos del metabolito activo mediante la instauración de los procesos de eliminación descritos posteriormente.

En un pequeño estudio prospectivo en mujeres (n=64) que se quedaron embarazadas de forma no intencionada mientras estaban tomando leflunomida durante un periodo de no más de tres semanas después de la concepción y seguido de un procedimiento de eliminación del producto, no se observaron diferencias significativas (p=0.13) en la tasa global de los principales defectos estructurales (5,4%) comparada con cualquiera de los grupos de comparación (el 4,2% en el grupo en el que se presenta la enfermedad [n=108] y el 4,2% en mujeres sanas embarazadas [n=78]).

En las mujeres en tratamiento con leflunomida que deseen quedarse embarazadas, se recomienda uno de los siguientes procedimientos para asegurar que el feto no sea expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración diana inferior a 0,02 mg/l).

Período de espera

Es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 sean superiores a 0,02 mg/l durante un período de tiempo prolongado. La concentración podría descender por debajo de 0,02 mg/l después de aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.

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Tras un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática de A771726. Después, tras un intervalo mínimo de 14 días, debe determinarse nuevamente la concentración plasmática de A771726. No es esperable que se produzca riesgo teratogénico si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l.

Para más información sobre las muestras para los análisis, contacte con el Titular de la Autorización de Comercialización o con sus representantes locales (ver sección 7).

Procedimiento de lavado

Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:

•    administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un período de 11 días.

•    como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante un período de 11 días.

Sin embargo, incluso siguiendo cualquiera de los dos procedimientos de lavado, es necesario que se verifique que los niveles plasmáticos del metabolito sean inferiores a 0,02 mg/l mediante la realización de dos análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y por un período de espera de un mes y medio desde la primera medición en la que se obtenga un valor inferior a 0,02 mg/l y la fertilización.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas, que se requiere un período de espera de 2 años después de finalizar el tratamiento con leflunomida. Si no es posible que la paciente cumpla un periodo de espera de aproximadamente 2 años con una contracepción eficaz, se recomienda la realización profiláctica de un procedimiento de lavado.

Tanto la colestiramina como el carbón activo en polvo pueden modificar la absorción de estrógenos y progestágenos, por lo que la contracepción con anticonceptivos orales no está garantizada durante el procedimiento de lavado con colestiramina o carbón activo en polvo. Se recomienda el uso de medidas contraceptivas alternativas.

Lactancia

Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna.

Por tanto, las mujeres en período de lactancia, no deben recibir tratamiento con leflunomida.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En caso de que se produzcan efectos adversos como el mareo, puede verse afectada la capacidad de concentración y reacción del paciente. En estos casos, los pacientes deberán abstenerse de conducir coches y utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK), anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).

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Clasificación de las frecuencias esperadas:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Table 1. Reacciones adversas con leflunomida en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización

Frequencia Clasifífcación Por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	No conocida
Infecciones e infestaciones				Infeccione s graves, incluyend o sepsis que puede ser mortal.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		leucopenia (leucocitos > 2 G/l)	anemia, trombocitop enia leve (plaquetas < 100 G/l)	pancitope nia (probable mente mediada por un mecanism o antiprolife rativo), leucopeni a (leucocito s < 2 G/l), eosinofilia	agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunológico		reacciones alérgicas leves			reacciones anafilácticas/anaf ilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis necrotizante cutánea
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		incremento de CPK	hipopotasem ia, hiperlipidem ia, hipofosfate mia	increment o de LDH		hipouricemia

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Frecuencia Clasificación Por órga^s y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	No conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapul ar), prurito, sequedad de piel	urticaria		necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme	lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustular o empeoramiento de psoriasis
Trastornos musculoesquel éticos y del tejido conjuntivo		tenosinovitis	rotura de tendón
Trastornos renales y urinarios						fallo renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama						leve disminución (reversible) de la concentración de esperma, recuento total de esperma y de la motilidad progresiva rápida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		anorexia, pérdida de peso (normalment e insignificant e), astenia

Infecciones e infestaciones

Como otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver también la sección 4.4). Por tanto la incidencia global de infecciones puede incrementarse (en particular, rinitis, bronquitis y pneumonía).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

El riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, es mayor con el uso de algunos agentes inmunosupresores.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

El uso reciente, concomitante o consecutivo de medicamentos potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un mayor riesgo de reacciones hematológicas.

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Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar a las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Website: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes tomando leflunomida a una dosis diaria de hasta cinco veces la dosis diaria recomendada, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños. No se observaron reacciones adversas en la mayoría de los casos notificados de sobredosis. Las reacciones adversas coherentes con el perfil de seguridad de leflunomida fueron: dolor abdominal, náuseas, diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción.

Tratamiento

En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbón activo para acelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas a tres voluntarios sanos, disminuyó los niveles plasmáticos de A771726 aproximadamente en un 40% en 24 horas y en un 49 % a 65% en 48 horas.

La administración de carbón activo (polvo para suspensión) por vía oral o intubación nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas.

Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.

Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA13.

Farmacología humana

Leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad, con propiedades antiproliferativas.

Farmacología animal

La leflunomida es eficaz tanto en los modelos animales de artritis como en los de otras enfermedades autoinmunes y de trasplante, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización. Posee efectos inmunomoduladores/inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y desarrolla propiedades antiinflamatorias. Los mejores efectos protectores de la leflunomida en modelos de enfermedad autoinmune en animales se obtienen si se administra en las fases iniciales de la progresión de la enfermedad. In vivo, se metaboliza rápidamente y

casi por completo a A771726, que es activo in vitro, y que se supone que es el responsable del efecto terapéutico.

Eficacia clínica y seguridad

Mecanismo de acción

El A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.

Artritis reumatoide

Se ha demostrado la eficacia de leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide en 4 ensayos clínicos controlados (1 en fase II y 3 en fase III). En el ensayo YU203 en fase II, se randomizaron 402 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir placebo (n=102), 5 mg de leflunomida (n=95), 10 mg de leflunomida (n=101) ó 25 mg/día de leflunomida (n=104). La duración del tratamiento fue de 6 meses.

En los ensayos clínicos en fase III, todos los pacientes tratados con leflunomida recibieron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.

En el ensayo MN301, se randomizaron 358 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/día de leflunomida (n=133), 2 g/día de sulfasalazina (n=133) o placebo (n=92). La duración del tratamiento fue de 6 meses.

El ensayo MN303 fue un estudio de continuación del MN301 de 6 meses de duración, sin brazo placebo, ciego y opcional que permitió obtener datos comparativos entre leflunomida y sulfasalazina en un periodo de 12 meses.

En el ensayo MN302 se randomizaron 999 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/día de leflunomida (n=501) o metotrexato a 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/semana (n=498). La administración de un suplemento fólico fue opcional y sólo se utilizó en el 10% de los pacientes. La duración del tratamiento fue de 12 meses.

En el ensayo US301 se randomizaron 482 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/día de leflunomida (n=182), metotrexato 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/semana (n=182) o placebo (n=118). Todos los pacientes recibieron 1 mg bid de folato. La duración del tratamiento fue de 12 meses.

Leflunomida, administrada diariamente en una dosis mínima de 10 mg (10 a 25 mg en el ensayo YU203, 20 mg en los ensayos MN301 y US301) resultó estadísticamente superior a placebo reduciendo signos y síntomas de la artritis reumatoide en los tres ensayos controlados con placebo. Las tasas de respuesta del ensayo YU203 según el ACR (American College of Rheumatology) fueron 27,7% para placebo, 31,9% para leflunomida 5 mg, 50,5% para leflunomida 10 mg y 54,5% para leflunomida 25 mg/día. En los ensayos fase III las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg/día versus placebo, fueron 54,6% vs. 28,6% (ensayo MN301) y 49,4% vs. 26,3% (ensayo US301). Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en los pacientes tratados con leflunomida fueron del 52,3% (ensayos MN301/303), 50,5% (ensayo MN302) y 49,4% (ensayo US301), comparado con la tasa de respuesta de la sulfasalazina que fue del 53,8% (ensayos MN301/303) y del metotrexato 64,8%

(ensayo MN302) y 43,9% (ensayo US301). En el ensayo MN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que metotrexato. Sin embargo, en el ensayo US301 no se observaron diferencias significativas entre leflunomida y metotrexato en las variables primarias de eficacia. No se observaron diferencias entre leflunomida y sulfasalazina (ensayo MN301). El

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efecto del tratamiento con leflunomida fue evidente después de aproximadamente 1 mes de tratamiento, se estabilizó entre 3 a 6 meses y continuó a lo largo del curso del tratamiento.

Un ensayo clínico doble ciego, randomizado, de grupos paralelos y de no inferioridad, comparó la eficacia relativa de dos dosis diarias de mantenimiento diferentes de leflunomida, 10 y 20 mg.

De los resultados se puede concluir que la eficacia de la dosis de mantenimiento de 20 mg fue más favorable aunque, por otro lado, los resultados de seguridad favorecieron la dosis de mantenimiento de 10 mg diarios.

Población pediátrica

Se ha realizado un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con comparador activo para estudiar el efecto de la administración de leflunomida en 94 pacientes (47 por brazo) con artritis reumatoide juvenil poliarticular. Los pacientes se reclutaron con un rango de edad entre 3-17 años, con artritis reumatoide juvenil poliarticular independientemente del comienzo de la enfermedad y naíve a metotrexato o leflunomida (sin tratamiento previo). En este ensayo, la dosis inicial y de mantenimiento de leflunomida se basó en tres categorías de pesos: < 20 kg, 20-40 kg y > de 40 kg. Después de 16 semanas de tratamiento, la diferencia en las tasas de respuesta fue estadísticamente significativa a favor del metotrexato, siguiendo la definición de mejoría de la artritis reumatoide juvenil >30 % (p=0.02). En los pacientes respondedores, esta respuesta se mantuvo durante 48 semanas (ver sección 4.2).

El perfil de efectos adversos de leflunomida y metotrexato parece ser similar, pero la dosis utilizada en pacientes de bajo peso produjo una exposición relativamente baja (ver sección 5.2).

Estos datos no permiten recomendar una dosis segura y eficaz en esta población.

Estudios post-comercialización

Un estudio aleatorizado evaluó la tasa de eficacia de respuesta clínica en pacientes sin tratamiento previo con DMARD (n = 121) con AR temprana, que recibieron 20 mg o 100 mg de leflunomida en dos grupos paralelos durante los primeros tres días de doble ciego.

El periodo inicial fue seguido por un an open label maintenance period de tres meses, durante el cual ambos grupos recibieron cada día Leflunamida 20 mg. En la población estudiada no se observó ningún aumento de beneficio con el uso de un régimen de dosis de carga. Los datos de seguridad obtenidos de ambos grupos de tratamiento fueron compatibles con el perfil de seguridad conocido de la leflunamida, aunque se la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales y el aumento de enzimas hepáticas fue mayor en pacientes que recibieron la dosis de carga de 100 mg leflunamida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo, A771726, mediante un metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado. En un ensayo con leflunomida marcada radiactivamente (¹⁴C-leflunomida) en tres voluntarios sanos, no se detectó leflunomida inalterada en plasma, orina o heces. En otros ensayos, raramente se han podido detectar niveles plasmáticos de leflunomida inalterada, aunque a niveles plasmáticos de ng/ml. El único metabolito radiomarcado detectado en plasma fue el A771726. Este metabolito es mayoritariamente el responsable de la actividad total in vivo de leflunomida.

Absorción

Los datos de excreción del ensayo con ¹⁴C, indican que al menos se absorbe de un 82 a un 95 % de la dosis. El tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muy variable; los niveles plasmáticos máximos pueden aparecer entre 1 hora y 24

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horas tras la administración única. Leflunomida puede administrarse con la comida ya que el grado de absorción es comparable tanto si se administra en ayunas como con las comidas.

Teniendo en cuenta que la semivida de A771726 es larga (aproximadamente 2 semanas), en los ensayos clínicos se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionarios de A771726. Sin una dosis de carga, se estima que la obtención de los niveles plasmáticos estacionarios puede requerir cerca de dos meses de dosificación. En ensayos a dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó con las concentraciones plasmáticas de A771726 y la dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de 20 mg/día, la concentración plasmática media de A771726 en el estado estacionario es de aproximadamente 35 pg/ml. En el estado estacionario, los niveles plasmáticos se acumularon aproximadamente 33 a 35 veces en comparación con la dosis única.

Distribución

En el plasma humano, A771726 se une extensamente a las proteínas (albúmina). La fracción de A771726 no ligada a proteínas es de, aproximadamente, el 0,62 %. La unión de A771276 es lineal en el rango de concentración terapéutico. La unión de A771726 aparece ligeramente reducida y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. El hecho de que A771726 se una extensamente a las proteínas puede originar el desplazamiento de otros fármacos altamente ligados. Sin embargo, los estudios in vitro de interacción con warfarina en la unión a las proteínas plasmáticas a concentraciones clínicamente relevantes, no mostraron ninguna interacción. Estudios similares muestran que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al A771726, mientras que la tolbutamida produce un incremento de 2 o 3 veces en la fracción no unida a proteínas del metabolito A771726. Este metabolito desplaza de su unión a proteínas al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción no ligada de estos fármacos se incrementa solamente entre un 10 % y un 50 %. No hay indicios de que estos efectos sean clínicamente relevantes. En consistencia con la importante unión a proteínas, A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11 litros). No hay una captación preferencial en los eritrocitos.

Biotransformación

Leflunomida se metaboliza a un metabolito principal (A771726) y otros muchos metabolitos menores incluyendo a TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de leflunomida a A771726 y el metabolismo subsecuente de A771726 no están controlados por un único enzima y se ha visto que ocurre en las fracciones celulares citosólicas y microsomales. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), indican que, in vivo, los enzimas CYP están involucrados en el metabolismo de leflunomida solamente en una pequeña parte.

Eliminación

La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml/h. La semivida de eliminación en pacientes es de aproximadamente 2 semanas. Tras la administración de una dosis radiomarcada de leflunomida, la radioactividad fue igualmente excretada en orina y heces, probablemente por eliminación biliar y urinaria. A771726 fue aún detectable en orina y heces 36 días después de una administración única. Los principales metabolitos en orina fueron compuestos glucurónidos derivados de leflunomida (principalmente en las muestras de 0 a 24 horas) y un ácido oxalínico derivado de A771726. El principal componente en heces fue A771726.

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En el hombre, se ha demostrado que la administración de una suspensión oral de carbón activo en polvo o de colestiramina produce un aumento rápido y significativo de la tasa de eliminación y disminución de las concentraciones plasmáticas de A771726 (ver sección 4.9). Se considera que esto puede deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del ciclo enterohepático.

Insuficiencia renal

La leflunomida se administró en una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes sometidos a hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (DPCA). Parece que la farmacocinética de A771726 en pacientes sometidos a DPCA es similar a la de voluntarios sanos. Se ha observado que en individuos hemodializados A771726 se elimina más rápidamente aunque esta rápida eliminación no se debe a la extracción del fármaco durante la diálisis.

Iinsuficiencia hepática

No se dispone de datos del tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo A771726 se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina a través de metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos podrían verse afectados por una disfunción hepática.

Población pediátrica

Se ha estudiado la farmacocinética de A771726 después de la administración de leflunomida por vía oral en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide infantil poliarticular (artritis reumatoide juvenil o ARJ) en un rango de edad comprendido entre 3 y 17 años. Los resultados de los análisis farmacocinéticos del ensayo en esta población han demostrado que los pacientes pediátricos con un peso corporal < 40 kg tienen una exposición sistémica reducida (medida con Css) de A771726 comparados con pacientes adultos con artritis reumatoide (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

Los datos farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada (>65 años) son limitados pero consistentes con la farmacocinética en adultos jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La leflunomida se ha evaluado en estudios de toxicidad aguda en el ratón y la rata, tras administración oral e intraperitoneal. La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un periodo de hasta 3 meses, a ratas y a perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y nódulos linfáticos. Los efectos adversos más importantes fueron anemia, leucopenia, disminución del número de plaquetas y panmielopatía, y reflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN). En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz y Howell-Jolly. Se observaron otros efectos adversos en el corazón, hígado, córnea y tracto respiratorio que podrían explicarse como infecciones debidas a la inmunosupresión. La toxicidad en animales se encontró a dosis equivalentes a las dosis terapéuticas humanas.

Leflunomida no fue mutagénica. Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente información para conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo.

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En un estudio de carcinogénesis en rata, la leflunomida no mostró potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogénesis en ratón, se observó un aumento en la incidencia de linfomas malignos en los machos del grupo que recibía la dosis más alta, que se consideró producido por la actividad inmunosupresora de la leflunomida. En el ratón hembra se observó un aumento dosis-dependiente en la incidencia de adenomas bronquiolo-alveolares y de carcinomas de pulmón. La relevancia de estos hallazgos en el ratón respecto al uso clínico de leflunomida es incierta.

La leflunomida no fue antigénica en modelos animales.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la leflunomida resultó embriotóxica y teratogénica a dosis en el rango terapéutico humano en ratas y conejos, también se observó que produce reacciones adversas en los órganos reproductores masculinos. La fertilidad no se redujo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Sólo para los comprimidos de 10 mg:

Núcleo del comprimido:

Almidón de maíz pregelatinizado Povidona K 30 (E1201)

Crospovidona (tipo B) (E1202)

Sílice coloidal anhidra Celulosa microcristalina Estearato de magnesio (E470b)

Lactosa monohidrato

Sólo para los comprimidos de 20 mg:

Núcleo del comprimido:

Almidón de maíz pregelatinizado Povidona K 30 (E1201)

Crospovidona (tipo B) (E1202)

Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio (E470b)

Lactosa monohidrato

Recubrimiento del comprimido:

Dióxido de titanio (E171)

Polidextrosa (E1200)

Hipromelosa (E464)

Triacetato de glicerol

Sólo 10 mg: Macrogol 800

Sólo 20 mg: Macrogol 8000

Sólo 20 mg: Óxido de hierro amarillo (E172)

Sólo 20 mg: Óxido de hierro negro (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

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2 años.

Frascos HDPE: tras la primera apertura: 90 días

6.4    Precauciones especiales de conservación

Blíster: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Frascos: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster: tiras de blíster de PVC/Alu y aluminio termosellado. Tamaños del envase: 10, 30, 50,

60, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Frascos: frasco HDPE, con cierre resistente para niños de plástico de color beige o cierre PP de color beige y contenedor con paquetes desecantes, que contienen 10, 30, 50, 100 y 500 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House

237 Regents Park Road

London

N3 3LF

Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NILOCUR 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG 76023 NILOCUR 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG 76024

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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