ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nemdatine 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 4,15 mg de memantina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,47 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma ovalada, blanco, con un tamaño de 8 mm x 4,5 mm, con la marca “M5” grabada en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las guías actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Posología

Adultos:

Ajuste de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas como se describe a continuación.

Con el fin de facilitar el ajuste de la dosis, hay otras dosis de los comprimidos disponibles.

Semana 1 (día 1-7):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg (5 mg) al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):

El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos con película de 5 mg (10 mg) al día durante 7 días. Semana 3 (día 15-21):

El paciente debe tomar tres comprimidos recubiertos con película de 5 mg (15 mg) al día durante 7 días.

A partir de la Semana 4:

El paciente debe tomar cuatro comprimidos recubiertos con película de 5 mg (20 mg) al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada: En base a los ensayos clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día tal y como se describe anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Nemdatine en niños menores de 18 años debido a una falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50 -80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de ajuste de dosis estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Nemdatine en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Forma de administración

Nemdatine debe ser administrado una vez al día y debe tomarse a la misma hora cada día.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina, y por lo tanto las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver también sección 4.5).

Aquellos factores que pueden aumentar el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una cuidadosa monitorización del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, p.ej. de dieta carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos disponibles son limitados y los pacientes con estas enfermedades deben supervisarse cuidadosamente.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

-    El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA tales como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina con agentes antiespasmódicos, como dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

-    Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver también sección 4.4). Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

-    Otros principios activos tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, pueden posiblemente también interaccionar con la memantina, lo que conduce a un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

-    Cuando se coadministra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

-    En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis única realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se observó efecto relevante de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfatación in vitro.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave normalmente afecta a la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Nemdatine presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, de forma que se debe advertir a los pacientes

ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Las siguientes Reacciones Adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con memantina y de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de la función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en	Frecuentes	Cefalea
el lugar de administración	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. ² Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, estos acontecimientos se han notificado en pacientes tratados con memantina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, p.ej. lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la potencial recirculación enterohepática), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Mecanismo de acción

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden conducir a una disfunción neuronal.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo pivotal en monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados por entrevistas del médico en base a una escala de impresión de cambio (CIBIC-plus): p=0,025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev): p=0,003; batería de deterioro grave (SIB): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: subescala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) y ClBlC-plus (p=0,004) en la semana 24 (método de arrastre de la última observación realizada (LOCF)). En otro ensayo en monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 - 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de los seis ensayos fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo ensayos en monoterapia y ensayos con pacientes con una dosis estable de inhibidores de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento concurrente en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21 % vs. 11 %, p < 0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La T_máx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución:

Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario que oscilan de 70 a 150 ng/ml (0,5 - 1 pmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación:

En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación:

Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t/₂ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) asciende a 170 ml/min/1,73 m² y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte catiónico. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, p.ej. de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad:

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia:

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares de forma inconsistente en estudios de toxicidad a dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en ensayos clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares debido a la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido Opadry II Blanco 33G28435: Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato Macrogol 3350 Triacetina

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres PVC/PVDC-Aluminio.

Tamaños de envase

Envases blíster: 42 y 98 comprimidos recubiertos con película Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjóróur Islandia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/abril/2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nemdatine 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 8,31 mg de memantina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,95 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma de cápsula, blanco, con un tamaño de 9,8 mm x 4,9 mm, ranurado y con la marca “M 10” grabada en la cara ranurada.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las guías actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Posología

Adultos:

Ajuste de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas como se describe a continuación.

Con el fin de facilitar el ajuste de la dosis, hay otras dosis de los comprimidos disponibles.

Semana 1 (día 1-7):

El paciente debe tomar la mitad de un comprimido recubierto con película de 10 mg (5 mg) al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg (10 mg) al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película y medio de 10 mg (15 mg) al día durante 7 días.

A partir de la Semana 4:

El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg (20 mg) al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada: En base a los ensayos clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg una vez al día) tal y como se describe anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Nemdatine en niños menores de 18 años debido a una falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50 -80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de ajuste de dosis estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Nemdatine en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Forma de administración

Nemdatine debe ser administrado una vez al día y debe tomarse a la misma hora cada día.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina, y por lo tanto las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver también sección 4.5).

Aquellos factores que pueden aumentar el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una cuidadosa monitorización del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, p.ej. de dieta carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos disponibles son limitados y los pacientes con estas enfermedades deben supervisarse cuidadosamente.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

-    El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA tales como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina con agentes antiespasmódicos, como dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

-    Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver también sección 4.4). Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

-    Otros principios activos tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, pueden posiblemente también interaccionar con la memantina, lo que conduce a un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

-    Cuando se coadministra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

-    En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis única realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se observó efecto relevante de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfatación in vitro.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave normalmente afecta a la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Nemdatine presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, de forma que se debe advertir a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8    Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Las siguientes Reacciones Adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con memantina y de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de la función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis

Trastornos generales y alteraciones en Frecuentes    Cefalea

el lugar de administración

Poco frecuentes Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

² Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, estos acontecimientos se han notificado en pacientes tratados con memantina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, p.ej. lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la potencial recirculación enterohepática), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Mecanismo de acción

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden conducir a una disfunción neuronal.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo pivotal en monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados por entrevistas del médico en base a una escala de impresión de cambio (CIBIC-plus): p=0,025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev): p=0,003; batería de deterioro grave (SIB): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: subescala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) y ClBlC-plus (p=0,004) en la semana 24 (método de arrastre de la última observación realizada (LOCF)). En otro ensayo en monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 - 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de los seis ensayos fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo ensayos en monoterapia y ensayos con pacientes con una dosis estable de inhibidores de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento concurrente en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21 % vs. 11 %, p < 0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La T_máx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución:

Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario que oscilan de 70 a 150 ng/ml (0,5 - 1 pmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación:

En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación:

Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t/₂ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) asciende a 170 ml/min/1,73 m² y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte

catiónico. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, p.ej. de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad:

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia:

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares de forma inconsistente en estudios de toxicidad a dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en ensayos clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares debido a la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido Opadry II Blanco 33G28435: Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato Macrogol 3350 Triacetina

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 2 años.

<[Sólo para frasco de HDPE:] >

Utilizar en los 100 días posteriores a la primera apertura del envase.

6.4    Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres PVC/PVDC-Aluminio.

Frasco de HDPE.

Tamaños de envase

Envases blíster: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 y 112 comprimidos recubiertos con película. Frasco: 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjóróur Islandia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/824/003

EU/1/13/824/004

EU/1/13/824/005

EU/1/13/824/006

EU/1/13/824/007

EU/1/13/824/008

EU/1/13/824/009

EU/1/13/824/010

EU/1/13/824/019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/abril/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nemdatine 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 12,46 mg de memantina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 1,42 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma ovalada, de color naranja, con un tamaño de

11,4 mm x 6,4 mm, con la marca “M15” grabada en una de sus caras.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las guías actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Posología

Adultos:

Ajuste de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas como se describe a continuación.

Semana 1 (día 1-7):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg una vez al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg una vez al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 15 mg una vez al día durante 7 días.

A partir de la Semana 4:

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 20 mg una vez al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada: En base a los ensayos clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día tal y como se describe anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Nemdatine en niños menores de 18 años debido a una falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50 -80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de ajuste de dosis estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Nemdatine en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Forma de administración

Nemdatine debe ser administrado una vez al día y debe tomarse a la misma hora cada día.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina, y por lo tanto las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver también sección 4.5).

Aquellos factores que pueden aumentar el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una cuidadosa monitorización del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, p.ej. de dieta carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos disponibles son limitados y los pacientes con estas enfermedades deben supervisarse cuidadosamente.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

-    El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA tales como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina con agentes antiespasmódicos, como dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

-    Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver también sección 4.4). Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

-    Otros principios activos tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, pueden posiblemente también interaccionar con la memantina, lo que conduce a un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

-    Cuando se coadministra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

-    En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis única realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se observó efecto relevante de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfatación in vitro.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave normalmente afecta a la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Nemdatine presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, de forma que se debe advertir a los pacientes

ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Las siguientes Reacciones Adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con memantina y de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de la función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en	Frecuentes	Cefalea
el lugar de administración	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. ² Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, estos acontecimientos se han notificado en pacientes tratados con memantina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, p.ej. lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la potencial recirculación enterohepática), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Mecanismo de acción

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden conducir a una disfunción neuronal.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo pivotal en monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados por entrevistas del médico en base a una escala de impresión de cambio (CIBIC-plus): p=0,025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev): p=0,003; batería de deterioro grave (SIB): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: subescala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) y ClBlC-plus (p=0,004) en la semana 24 (método de arrastre de la última observación realizada (LOCF)). En otro ensayo en monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 - 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de los seis ensayos fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo ensayos en monoterapia y ensayos con pacientes con una dosis estable de inhibidores de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento concurrente en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21 % vs. 11 %, p < 0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La T_máx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución:

Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario que oscilan de 70 a 150 ng/ml (0,5 - 1 pmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación:

En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación:

Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t/₂ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) asciende a 170 ml/min/1,73 m² y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte catiónico. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, p.ej. de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad:

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia:

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares de forma inconsistente en estudios de toxicidad a dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en ensayos clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares debido a la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido Opadry II Naranja 33G23000I:

Hipromelosa 6cP Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 Triacetina

Óxido de hierro amarillo, rojo y negro (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres PVC/PVDC-Aluminio.

Tamaños de envase

Envases blíster: 7, 42 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjóróur Islandia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/824/011

EU/1/13/824/012

EU/1/13/824/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/abril/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nemdatine 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Nemdatine 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Nemdatine 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG Nemdatine 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 4,15 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 8,31 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 12,46 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 16,62 mg de memantina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Comprimidos recubiertos con película de 5 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 0,47 mg de lactosa monohidrato.

Comprimidos recubiertos con película de 10 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 0,95 mg de lactosa monohidrato.

Comprimidos recubiertos con película de 15 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 1,42 mg de lactosa monohidrato.

Comprimidos recubiertos con película de 20 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 1,89 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Los comprimidos recubiertos con película de 5 mg son comprimidos recubiertos con película biconvexos, con forma ovalada, de color blanco, con un tamaño de 8 mm x 4,5 mm, con la marca “M5” grabada en una de sus caras.

Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg son comprimidos recubiertos con película biconvexos, con forma de cápsula, de color blanco, con un tamaño de 9,8 mm x 4,9 mm, ranurado y con la marca “M 10” grabada en la cara ranurada. El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Los comprimidos recubiertos con película de 15 mg son comprimidos recubiertos con película biconvexos, con forma ovalada, de color naranja, con un tamaño de 11,4 mm x 6,4 mm, con la marca “M15” grabada en una de sus caras.

Los comprimidos recubiertos con película de 20 mg son comprimidos recubiertos con película biconvexos, con forma ovalada, de color rosa oscuro, con un tamaño de 12,6 mm x 7 mm, con la marca “M20” grabada en una de sus caras.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las guías actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Posología

Adultos:

Ajuste de la dosis

La dosis de inicio recomendada es de 5 mg al día que se incrementará poco a poco durante las primeras 4 semanas de tratamiento alcanzándose la dosis recomendada de mantenimiento como se describe a continuación:

Semana 1 (día 1-7):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg al día (blanco, con forma ovalada) durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg al día (blanco, con forma de cápsula) durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 15 mg al día (naranja, con forma ovalada) durante 7 días.

Semana 4 (día 22-28):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 20 mg al día (rosa oscuro, con forma ovalada) durante 7 días.

La dosis máxima diaria es de 20 mg al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada: En base a los ensayos clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (20 mg una vez al día) tal y como se describe anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Nemdatine en niños menores de 18 años debido a una falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50 -80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de ajuste de dosis estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Nemdatine en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Forma de administración

Nemdatine debe ser administrado una vez al día y debe tomarse a la misma hora cada día.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina, y por lo tanto las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver también sección 4.5).

Aquellos factores que pueden aumentar el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una cuidadosa monitorización del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, p.ej. de dieta carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos disponibles son limitados y los pacientes con estas enfermedades deben supervisarse cuidadosamente.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

-    El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA tales como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina con agentes antiespasmódicos, como dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

-    Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver también sección 4.4). Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

-    Otros principios activos tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, pueden posiblemente también interaccionar con la memantina, lo que conduce a un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

-    Cuando se coadministra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

-    En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis única realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se observó efecto relevante de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfatación in vitro.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave normalmente afecta a la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Nemdatine presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, de forma que se debe advertir a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8    Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Las siguientes Reacciones Adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con memantina y de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de la función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en	Frecuentes	Cefalea
el lugar de administración	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. ² Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, estos acontecimientos se han notificado en pacientes tratados con memantina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, p.ej. lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la potencial recirculación enterohepática), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Mecanismo de acción

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden conducir a una disfunción neuronal.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo pivotal en monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados por entrevistas del médico en base a una escala de impresión de cambio (CIBIC-plus): p=0,025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev): p=0,003; batería de deterioro grave (SIB): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: subescala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) y ClBlC-plus (p=0,004) en la semana 24 (método de arrastre de la última observación realizada (LOCF)). En otro ensayo en monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 - 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de los seis ensayos fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo ensayos en monoterapia y ensayos con pacientes con una dosis estable de inhibidores de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento concurrente

en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21 % vs. 11 %, p < 0,0001).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La T_máx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución:

Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario que oscilan de 70 a 150 ng/ml (0,5 - 1 pmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación:

En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación:

Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t/₂ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) asciende a 170 ml/min/1,73 m² y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte catiónico. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, p.ej. de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad:

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia:

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares de forma inconsistente en estudios de toxicidad a dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en ensayos clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares debido a la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades anfifílicas catiónicas.

Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleos de los comprimidos recubiertos con película de 5/10/15/20 mg Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido de los comprimidos recubiertos con película de 5 mg y 10 mg Opadry II Blanco 33G28435:

Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato Macrogol 3350 Triacetina

Recubrimiento del comprimido de los comprimidos recubiertos con película de 15 mg Opadry II Naranja 33G230001:

Hipromelosa 6cP Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 Triacetina

Óxido de hierro amarillo, rojo y negro (E172)

Recubrimiento del comprimido de los comprimidos recubiertos con película de 20 mg Opadry II Rosa 33G240000:

Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato Macrogol 3350 Triacetina

Óxido de hierro rojo y amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blísteres PVC/PVDC-Aluminio.

Cada envase contiene 28 comprimidos recubiertos con película (7 comprimidos recubiertos con película de 5 mg, 7 comprimidos recubiertos con película de 10 mg, 7 comprimidos recubiertos con película de 15 mg y 7 comprimidos recubiertos con película de 20 mg) en un envase de cartera o como 4 blísteres en 4 cartonajes internos distintos y un cartonaje exterior.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjóróur Islandia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/824/018

EU/1/13/824/021

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/abril/2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nemdatine 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 16,62 mg de memantina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 1,89 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma ovalada, de color rosa oscuro, con un tamaño de

12,6 mm x 7 mm, con la marca “M20” grabada en una de sus caras.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las guías actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Posología

Adultos:

Ajuste de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas como se describe a continuación.

Semana 1 (día 1-7):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21):

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 15 mg al día durante 7 días.

A partir de la Semana 4:

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 20 mg al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada: En base a los ensayos clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día tal y como se describe anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Nemdatine en niños menores de 18 años debido a una falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50 -80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de ajuste de dosis estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Nemdatine en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Forma de administración

Nemdatine debe ser administrado una vez al día y debe tomarse a la misma hora cada día.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina, y por lo tanto las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver también sección 4.5).

Aquellos factores que pueden aumentar el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una cuidadosa monitorización del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, p.ej. de dieta carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos disponibles son limitados y los pacientes con estas enfermedades deben supervisarse cuidadosamente.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

-    El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA tales como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina con agentes antiespasmódicos, como dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

-    Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver también sección 4.4). Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

-    Otros principios activos tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, pueden posiblemente también interaccionar con la memantina, lo que conduce a un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

-    Cuando se coadministra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

-    En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis única realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se observó efecto relevante de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfatación in vitro.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave normalmente afecta a la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Nemdatine presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, de forma que se debe advertir a los pacientes

ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Las siguientes Reacciones Adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con memantina y de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de la función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en	Frecuentes	Cefalea
el lugar de administración	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. ² Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, estos acontecimientos se han notificado en pacientes tratados con memantina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, p.ej. lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la potencial recirculación enterohepática), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Mecanismo de acción

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden conducir a una disfunción neuronal.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo pivotal en monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados por entrevistas del médico en base a una escala de impresión de cambio (CIBIC-plus): p=0,025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev): p=0,003; batería de deterioro grave (SIB): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: subescala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) y ClBlC-plus (p=0,004) en la semana 24 (método de arrastre de la última observación realizada (LOCF)). En otro ensayo en monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 - 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de los seis ensayos fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo ensayos en monoterapia y ensayos con pacientes con una dosis estable de inhibidores de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento concurrente en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21 % vs. 11 %, p < 0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La T_máx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución:

Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario que oscilan de 70 a 150 ng/ml (0,5 - 1 pmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación:

En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación:

Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t/₂ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) asciende a 170 ml/min/1,73 m² y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte catiónico. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, p.ej. de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad:

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia:

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares de forma inconsistente en estudios de toxicidad a dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en ensayos clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares debido a la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido Opadry II Rosa 33G240000: Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato Macrogol 3350 Triacetina

Óxido de hierro rojo y amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez 2 años.

<[Sólo para frasco de HDPE:] >

Utilizar en los 100 días posteriores a la primera apertura del envase.

6.4    Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres PVC/PVDC-Aluminio.

Frasco de HDPE.

Tamaños de envase

Envases blíster: 28, 42, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película. Frasco: 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjoróur Islandia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/824/014

EU/1/13/824/015

EU/1/13/824/016

EU/1/13/824/017

EU/1/13/824/020

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/abril/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

A.    FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes Actavis hf.

Reykjavikurvegur 78,

200 Hafnarfjóróur Islandia

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia

Actavis Ltd

BLB016 Bulebel Industrial Estate,

Zejtun ZTN 3000 Malta

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V Neptunus 12,

Heerenveen, 8448CN,

Países Bajos

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V Appelhof 13,

Oudehaske, 8465RX,

Países Bajos

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

No se exige la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento en el momento de la concesión de la autorización de comercialización. No obstante, el Titular de la Autorización de Comercialización deberá presentar los correspondientes informes periódicos de seguridad para este medicamento si figura en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

No procede.

Nemdatine 5 mg comprimidos hidrocloruro de memantina

2.    NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Logo Actavis Group PTC ehf.]

3.    FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Lote