Myfenax 500 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Myfenax 250 mg cápsulas duras EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 250 mg de micofenolato mofetilo.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura (cápsula)
El cuerpo de la cápsula es color caramelo opaco, impreso con “250” axialmente en tinta negra La tapa de la cápsula es azul claro opaco impresa con “M” axialmente en tinta negra
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Myfenax, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Myfenax debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados en trasplantes.
Posología
Uso en trasplante renal Adultos
El inicio de la administración de Myfenax por vía oral debe realizarse en las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria de 2 g).
Población pediátrica entre 2 y 18 años
La dosis recomendada de micofenolato mofetilo es de 600 mg/m2, administrada dos veces al día por vía oral (hasta un máximo de 2 g diarios). Las cápsulas de Myfenax deben prescribirse únicamente a pacientes con una superficie corporal de 1,25 m2 como mínimo. Los pacientes con una superficie corporal de 1,25 a 1,5 m2 deben recibir Myfenax cápsulas a una dosis de 750 mg dos veces al día (dosis diaria de 1,5 g). Los pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m2 deben recibir Myfenax cápsulas a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con una frecuencia mayor en este grupo de edad (ver sección 4.8), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario efectuar reducciones de dosis temporales o la interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores clínicos relevantes incluyendo la gravedad del evento.
Población pediátrica < 2 años
Existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños con una edad inferior a los 2 años. Estos son insuficientes para realizar recomendaciones posológicas y por consiguiente, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Uso en trasplante cardíaco
Adultos
El inicio de la administración de Myfenax por vía oral debe realizarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g).
Población pediátrica
No se dispone de datos de pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.
Uso en trasplante hepático Adultos
Se debe administrar micofenolato mofetilo intravenoso durante los 4 primeros días siguientes al trasplante hepático, comenzando posteriormente la administración de Myfenax oral tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g).
Población pediátrica
No se dispone de datos de pacientes pediátricos con trasplante hepático.
Uso en poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada
La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada es de 1 g administrado dos veces al día en el trasplante renal y 1,5 g dos veces al día en los trasplantes cardíaco o hepático.
Insuficiencia renal
En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos en pacientes con retardo funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No se dispone de datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Insuficiencia hepática grave
Los pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático no precisan ajuste de dosis. No se dispone de datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave de parénquima hepático.
Tratamiento durante episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Myfenax. No hay fundamentos para ajustar la dosis de Myfenax tras el rechazo del corazón trasplantado. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.
Forma de administración
Administración oral
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento
Dado que se han observado efectos teratogénicos del micofenolato mofetilo en ratas y conejos, no se
deben abrir o triturar las cápsulas de Myfenax para evitar la inhalación del polvo contenido en las
cápsulas de Myfenax, así como el contacto directo con la piel o las membranas mucosas. En caso de
contacto, se debe lavar la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos se deben lavar con agua
corriente.
4.3 Contraindicaciones
Myfenax no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a Myfenax (ver sección 4.8).
Myfenax no se debe administrar en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver sección 4.6).
No se debe comenzar el tratamiento con Myfenax en mujeres en edad fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (ver sección 4.6).
No debe utilizarse Myfenax durante el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante (ver sección 4.6).
Myfenax no se debe administrar en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Neoplasias
Los pacientes que reciben tratamientos inmunosupresores con asociaciones de medicamentos, incluyendo Myfenax, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta (UV) mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.
Infecciones
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Myfenax, tienen un riesgo mayor de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8). Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones se han relacionado a menudo con una elevada carga de inmunosupresión total que pueden dar lugar a trastornos graves e incluso mortales para el paciente: los médicos deben tener esto en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos que presentan deterioro en la función renal o síntomas neurológicos.
En los pacientes que reciben micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, se han notificado casos de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes. En algunos de estos casos, la sustitución de micofenolato mofetilo por un inmunosupresor alternativo, ha dado lugar a que los niveles de IgG en suero vuelvan a la normalidad. A los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo, que desarrollan infecciones recurrentes, se les debe controlar las inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogammaglobulinemia sostenida, clínicamente relevante, se debe considerar una acción clínica apropiada, teniendo en cuenta los efectos citostáticos potentes que el ácido micofenólico tiene en los linfocitos T y B.
Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución de micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor ha dado como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre el pulmón. También se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales (ver sección 4.8). Se recomienda que se monitoricen a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea.
Sangre y sistema inmunitario
Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con Myfenax debido a la neutropenia, la cual podría estar relacionada con el propio Myfenax, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con Myfenax se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Puede ser apropiado interrumpir o finalizar el tratamiento con Myfenax si se desarrollase la neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/pl).
En pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). Se desconoce el mecanismo por el cuál el micofenolato mofetilo induce una AEP. La AEP se puede resolver con una reducción de la dosis o con el cese del tratamiento con Myfenax. Cambios en el tratamiento con Myfenax, sólo se deben llevar a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo del injerto (ver sección 4.8).
Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con Myfenax que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas no esperados, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con Myfenax, las vacunaciones pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección 4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico deberá observar las directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.
Gastrointestinal
Se ha asociado al micofenolato mofetilo con un aumento en la incidencia de reacciones adversas en el aparato digestivo, entre las que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. Myfenax debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
Myfenax es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por tanto, debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
Interacciones
Se debe actuar con precaución cuando se cambie la terapia de combinación de los regímenes que incluyan inmunosupresores que interfieran con la recirculación enterohepática del MPA, como por ejemplo la ciclosporina, a otros carentes de este efecto, como sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar lugar a cambios de la exposición al MPA. Se deben utilizar con precaución los fármacos de otras clases que interfieran con el ciclo enterohepático del MPA, por ejemplo la colestiramina, debido a su potencial para disminuir los niveles plasmáticos y la eficacia de micofenolato mofetilo (ver también sección 4.5).
No se recomienda administrar micofenolato mofetilo al mismo tiempo que azatioprina, ya que no se ha estudiado su administración concomitante.
No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de micofenolato mofetilo en combinación con tacrolimus o sirolimus (ver además sección 4.5).
Poblaciones especiales
Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor riesgo de acontecimientos adversos como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad tisular invasiva por citomegalovirus) y posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver sección 4.8).
Efectos teratogénicos
Micofenolato es un potente teratógeno humano. Se han notificado abortos espontáneos (tasas de 4549 %) y malformaciones congénitas (tasas estimadas de 23-27 %) después de la exposición al MMF durante el embarazo. Por lo tanto Myfenax está contraindicado en el embarazo a menos que no haya disponibles tratamientos alternativos adecuados para prevenir el rechazo del trasplante. Los pacientes mujeres y hombres en edad fértil deben ser conscientes de los riesgos y deben seguir las recomendaciones proporcionadas en la sección 4.6 (p. ej. métodos anticonceptivos, prueba de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con micofenolato. El médico debe asegurar que las mujeres y hombres que toman micofenolato son conscientes del riesgo de perjudicar al bebé, de la necesidad de una anticoncepción eficaz y de la necesidad de consultar inmediatamente con su médico si hay posibilidad de embarazo.
Anticoncepción (ver sección 4.6)
Dado el potencial genotóxico y teratogénico de micofenolato, las mujeres en edad fértil deben utilizar simultáneamente dos métodos fiables de anticoncepción antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myfenax, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido (ver sección 4.5).
Se recomienda el uso de preservativos en varones sexualmente activos durante el tratamiento y al menos 90 días después de interrumpir el tratamiento. El uso de preservativo se aplica tanto para los varones con capacidad reproductiva como a los sometidos a una vasectomía, porque los riesgos asociados con la transmisión de fluido seminal también se presentan en varones que se han sometido a una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas femeninas de los pacientes varones utilizar anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante un total de 90 días después de la última dosis de micofenolato.
Materiales educacionales
Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar una exposición fetal al micofenolato y para proporcionar una información adicional de seguridad importante, el titular de la autorización de comercialización proporcionará materiales educacionales a los profesionales sanitarios. Los materiales educacionales reforzarán las advertencias sobre la teratogenicidad de micofenolato, proporcionando asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y orientando sobre la necesidad de pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar la información completa para el paciente sobre el riesgo teratogénico y las medidas de prevención de embarazo a las mujeres en edad fértil y en su caso también a pacientes varones.
Precauciones adicionales
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o al menos durante las 6 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o durante los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aciclovir
Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administra con micofenolato mofetilo que cuando se administra aciclovir solo. Los cambios en la farmacocinética del glucurónido fenólico del MPA (MPAG) fueron mínimos (aumentos del MPAG entorno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. valaciclovir compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.
Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs)
Se observó una disminución en la exposición del MPA, cuando se administraron antiácidos, tales como hidróxidos de magnesio y aluminio, e IBPs, incluyendo lansoprazol y pantoprazol; junto con micofenolato mofetilo. Al comparar las tasas de rechazo de trasplantes o tasas de pérdida de injerto entre los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que toman IBPs y los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que no toman IBPs, no se observaron diferencias significativas. Estos datos respaldan la extrapolación de este hallazgo a todos los antiácidos debido a que la reducción en la exposición cuando se co-administra micofenolato mofetilo con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando se co-administra micofenolato mofetilo con IBPs.
Colestiramina
Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina (tres veces al día) durante 4 días, se observó la disminución del AUC del MPA en un 40 % (ver sección 4.4 y sección 5.2). Se deberá tener precaución cuando se administren conjuntamente debido a su potencial para reducir la eficacia de Myfenax.
Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática
Se debe tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática, debido a su potencial para reducir la eficacia de Myfenax.
Ciclosporina A
La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas a micofenolato mofetilo.
Sin embargo, si se cesa la administración concomitante de ciclosporina, es previsible un aumento del AUC del MPA entorno al 30 %. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50 % en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato mofetilo y CsA, comparado con los pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de micofenolato mofetilo (ver también sección 4.4). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático del MPA.
Telmisartán
La administración concomitante de telmisartán y micofenolato mofetilo dio lugar a una reducción aproximadamente del 30 % de las concentraciones del MPA. Telmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de UGT1A9. No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida de injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman micofenolato mofetilo con o sin telmisartán como medicación concomitante.
Ganciclovir
Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato mofetilo oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato mofetilo (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) produzca un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de micofenolato mofetilo. Se deben considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con Myfenax y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir.
Anticonceptivos orales
La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas por la administración simultánea de micofenolato mofetilo (ver además sección 5.2).
Rifampicina
En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y rifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18 % al 70 % (AUC0-J2 h). Se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de Myfenax en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.
Sevelamer
La administración concomitante de micofenolato mofetilo con sevelamer disminuyó la Cmax del MPA y el AUC0-J2 en un 30 % y 25 %, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej: rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar Myfenax al menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfato solo existen datos de micofenolato mofetilo con sevelamer.
T rimetoprima/sulfametoxazol
No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Norfloxacino y metronidazol
No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de micofenolato mofetilo con norfloxacino o con metronidazol de forma separada en voluntarios sanos. Sin embargo, norfloxacino y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30 % tras una dosis única de micofenolato mofetilo.
Ciprofloxacino y amoxicilina más ácido clavulánico
En los pacientes trasplantados de riñón, se han notificado casos en los que la dosis inicial del MPA se reduce sobre un 50% en los días inmediatamente después del inicio del tratamiento oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de antibióticos y cesa a los pocos días de la suspensión del antibiótico. Un cambio en la dosis inicial, puede no modificar la exposición total al MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, no debería ser necesario un cambio en la dosis de Myfenax. Sin embargo, se debe realizar un estrecho seguimiento clínico durante la combinación y poco después del tratamiento antibiótico.
Tacrolimus
En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmax del MPA, el metabolito activo de micofenolato mofetilo, no se vieron afectados de forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20 % en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato mofetilo (1,5 g dos veces al día, mañana y tarde) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por micofenolato mofetilo (ver además sección 4.4).
Otras interacciones
La administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en mono eleva al triple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.
Vacunas de organismos vivos
Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida (ver también sección 4.4).
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Anticoncepción en hombres y mujeres
Myfenax está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.
Dado el potencial genotóxico y teratogénico de micofenolato, las mujeres en edad fértil deben utilizar simultáneamente dos métodos fiables de anticoncepción antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myfenax, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido (ver sección 4.5).
Se recomienda el uso de preservativos en varones sexualmente activos durante el tratamiento y al menos 90 días después de interrumpir el tratamiento. El uso de preservativo se aplica tanto para los varones con capacidad reproductiva como a los sometidos a una vasectomía, porque los riesgos asociados con la transmisión de fluido seminal también se presentan en varones que se han sometido a una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas femeninas de los pacientes varones utilizar anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante un total de 90 días después de la última dosis de micofenolato.
Embarazo
Myfenax está contraindicado durante el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante. No se debe empezar el tratamiento sin que se haya obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (ver sección 4.3).
Los pacientes mujeres y hombres en edad fértil deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y de malformaciones congénitas al inicio del tratamiento y deben ser asesorados sobre la prevención y la planificación del embarazo.
Antes de comenzar el tratamiento con Myfenax, las mujeres en edad fértil se deben realizar una prueba de embarazo para descartar la exposición accidental del embrión a micofenolato. Se recomiendan dos pruebas de embarazo en suero o en orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml; la segunda prueba se debe realizar 8-10 días después de la primera e inmediatamente antes de empezar el tratamiento con micofenolato mofetilo. Se deben repetir las pruebas de embarazo según se requiera clinicamente (p. ej. después de que se informe de alguna interrupción en la anticoncepción). Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben analizar con la paciente. Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
Micofenolato es un potente teratógeno humano con un aumento del riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo;
• Se han notificado abortos espontáneos en un 45 a un 49 % de mujeres embarazadas expuestas a micofenolato mofetilo, comparado con la tasa notificada entre el 12 y 33 % en pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo.
• Basado en la bibliografía, se produjeron malformaciones en el 23 al 27 % de los nacidos vivos en
mujeres expuestas a micofenolato mofetilo durante el embarazo (comparado con el 2 al 3 % de los nacidos vivos en la población general y con aproximadamente el 4 al 5 % de los pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo).
Tras la comercialización se han observado malformaciones congénitas, incluyendo notificaciones de múltiples malformaciones, en hijos de pacientes expuestas a micofenolato en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo. Las siguientes malformaciones se notificaron con más frecuencia:
• Anomalías del oído (p. ej. anomalía en la formación o carencia del oído externo/medio), atresia del conducto auditivo externo;
• Cardiopatías congénitas como defectos de la pared auricular y ventricular;
• Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo orbitario;
• Anomalías del ojo (p. ej. coloboma);
• Malformaciones de los dedos (p. ej. polidactilia, sindactilia);
• Malformaciones traqueo-esofágicas (p. ej. atresia de esófago);
• Malformaciones del sistema nervioso como espina bífida;
• Anomalías renales.
Además ha habido notificaciones aisladas de las siguientes malformaciones:
• Microftalmía;
• Quiste congénito de plexo coroideo;
• Agenesia del septum pellucidum;
• Agenesia del nervio olfatorio.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Lactancia
En ratas lactantes se ha demostrado que el micofenolato mofetilo se elimina en la leche. Se desconoce si esta sustancia se excreta en la leche materna. Myfenax está contraindicado en madres en periodo de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al micofenolato mofetilo en niños lactantes (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas indican que es improbable tal efecto.
4.8 Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas incluyen las reacciones adversas ocurridas en los ensayos clínicos Las principales reacciones adversas asociadas a la administración de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides, consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos y hay indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4).
Tumores malignos
Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos que incluyen micofenolato mofetilo, tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel (ver sección 4.4). Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6 % de los pacientes que recibían micofenolato mofetilo (2 g o 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el 3,6 % de los pacientes; se observaron otros tipos de tumores malignos en el 1,1 % de los pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de tumores malignos en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año, pero inferior a 3 años.
Infecciones oportunistas
Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (2 g o 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores, en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron candidiasis mucocutánea, viremia/síndrome por citomegalovirus (CMV) y Herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %.
Población pediátrica
En un estudio clínico, que incluía a 92 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 2 y los 18 años, tratados dos veces al día con 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral, el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas fueron, por lo general, similares a aquellas observadas en pacientes adultos tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día. No obstante, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, particularmente en niños menores de 6 años de edad, que en la de adultos: diarreas, sepsis, leucopenia, anemia, e infección.
Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada (> 6 5 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas al fármaco debido a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada que reciben Myfenax como parte de un régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes.
Otras reacciones adversas
En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato mofetilo, notificadas en >1/10 y en >1/100 a <1/10 de los pacientes tratados con micofenolato mofetilo en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático.
Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan bajo el encabezamiento de frecuencia, usando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato mofetilo, notificadas en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en los ensayos clínicos en trasplante renal, cardíaco y hepático, cuando se usa en asociación con ciclosporina y corticosteroides
|
Clasificación por órgano y sistema |
Reacciones adversas al fármaco | |
|
Exploraciones complementarias |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Aumento de los enzimas hepáticos, aumento de creatinina sérica, aumento de lactato deshidrogenasa sérica, aumento de urea sérica, aumento de fosfatasa alcalina sérica, pérdida de peso | |
|
Trastornos |
Muy frecuentes |
- |
|
cardiacos |
Frecuentes |
Taquicardia |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
|
Frecuentes |
Pancitopenia, leucocitosis | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Convulsión, hipertonía, temblor, somnolencia, síndrome miasténico, mareos, dolor de cabeza, parestesia, disgeusia | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Derrame pleural, disnea, tos | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas |
|
Frecuentes |
Hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gástrica, ulcera duodenal, gastritis, esofagitis, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, eructos. | |
|
Trastornos renales y urinarios |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Alteración renal | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Hipertrofia cutánea, rash, acné, alopecia | |
|
Trastornos musculoesquelético s y del tejido |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Artralgia | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglucemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperuricemia. sota, anorexia | |
|
Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
Sepsis, candidiasis gastrointestinal, infección del tracto urinario, herpes simple, herpes zoster |
|
Frecuentes |
Neumonía, síndrome gripal, infección del tracto respiratorio, moniliasis respiratoria, infección gastrointestinal, candidiasis, gastroenteritis, infección, bronquitis, faringitis, sinusitis, dermatitis micótica, candidiasis en piel, candidiasis vaginal, rinitis | |
|
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (inclquistes y pólipos) |
Muy frecuentes | |
|
Frecuentes |
Cáncer cutáneo, tumor benigno de piel | |
|
Trastornos |
Muy frecuentes |
- |
|
vasculares |
Frecuentes |
Hipotensión, hipertensión, vasodilatación |
|
Trastornos generales y alteraciones en e lugar de administración |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar general, astenia | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Hepatitis, ictericia, hiperbilirrubinemia | |
|
Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Agitación, confusión depresión, ansiedad, alteración del pensamiento, insomnio |
Nota: 501 (2 g diarios de micofenolato mofetilo), 289 (3 g diarios de micofenolato mofetilo) y 277 (2 g diarios de micofenolato mofetilo intravenoso/3 g diarios de micofenolato mofetilo oral) pacientes fueron tratados en estudios en fase III para la prevención del rechazo en trasplante renal, cardíaco y hepático respectivamente.
Los siguientes efectos adversos incluyen las reacciones adversas ocurridas durante la experiencia posterior a la comercialización
Los tipos de reacciones adversas notificadas tras la comercialización de micofenolato mofetilo, son similares a las observadas en los estudios controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación, se describen reacciones adversas adicionales, notificadas tras la comercialización, con las frecuencias, si se conocen, dentro de paréntesis.
Gastrointestinal
Hiperplasia gingival (>1/100 a <1/10), colitis incluyendo colitis por citomegalovirus, (>1/100 to <1/10), pancreatitis, (>1/100 to <1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales.
Infecciones
Infecciones graves con riesgo para la vida como meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociados al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multiforme progresiva (LMP) asociada al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Myfenax.
Se ha comunicado agranulocitosis (>1/1000 to <1/100) y neutropenia; por lo tanto se aconseja monitorizar regularmente a los pacientes en tratamiento con Myfenax (ver sección 4.4). Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con micofenolato mofetilo, algunos de los cuales han sido fatales.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se ha notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (ver sección 4.4).
En pacientes tratados con micofenolato mofetilo se han observado casos aislados de una morfología anormal de los neutrófilos, incluido la anomalía adquirida por Pelger-Huet. Estos cambios no están asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis sanguíneo, estos cambios pueden mostrar una “desviación a la izquierda” en la madurez de los neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en los pacientes inmunodeprimidos que son tratados con Myfenax.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Se han notificado casos de abortos espontáneos en pacientes expuestas a micofenolato mofetilo, principalmente en el primer trimestre, ver sección 4.6.
Trastornos congénitos
Tras la comercialización se han observado malformaciones congénitas en hijos de pacientes expuestas a micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, ver sección 4.6.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos (frecuencia no conocida).
Trastornos del sistema inmunológico
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores (frecuencia no conocida).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. En los casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones adversas, estas reacciones estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.
Se cree que una sobredosis de micofenolato mofetilo posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de Myfenax (ver sección 4.4).
No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA disminuyendo la re-circulación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores, código ATC: L04A A06 Mecanismo de acción
El micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin monofosfato deshidrogenasa e inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina, sin incorporación al ADN. Dado que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas, el MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral, el micofenolato mofetilo se absorbe rápida y ampliamente; a continuación se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La actividad inmunosupresora de micofenolato mofetilo está correlacionada con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA, es del 94 % en comparación con la del micofenolato mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (AUC del MPA) del micofenolato mofetilo administrado a dosis de 1,5 g, dos veces al día, a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40 % en la Cmáx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato mofetilo no es detectable sistémicamente en el plasma tras su administración oral.
Distribución
Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6-12 horas de la administración. Con la co-administración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante.
El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97 %.
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG). El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de algunos de los efectos adversos del MMF (diarrea, leucopenia).
Eliminación
La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1 % de la dosis).Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada es completa; un 93 % de la dosis se recuperó en la orina y un 6 % en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta por la orina en forma de MPAG.
El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 pg/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo. Al interferir con la circulación enterohepática del medicamento, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina reducen el AUC del MPA (ver sección 4.9).
La disposición del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición del MPA; las isoformas OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiples fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos.
En el postoperatorio inmediato (< 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco y hepático tienen unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30 % más bajo y una Cmax aproximadamente un 40 % más baja que en el periodo postoperatorio tardío (3-6 meses posteriores al trasplante).
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un estudio de dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los individuos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), el valor medio del AUC para el MPA plasmático fue de un 28-75 % superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro renal. Sin embargo, el valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3-6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No se dispone de datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Retraso de la función renal del injerto
En pacientes con retardo funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC (0-12 h) del MPA fue comparable al observado en los pacientes sin retardo funcional postrasplante. El valor medio del AUC (0-12 h) del MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retardo de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de Myfenax.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis alcohólica, los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Población pediátrica
Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos de 49 pacientes pediátricos con trasplante renal (entre 2 y 18 años), tratados dos veces al día con 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral. Con esta dosis se alcanzaron valores del AUC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día, en los periodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del AUC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los periodos post-trasplante inicial y tardío.
Pacientes de edad avanzada
No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de micofenolato mofetilo en pacientes de edad avanzada (>°65 años).
Pacientes que toman anticonceptivos orales
La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada por la administración conjunta con micofenolato mofetilo (ver además sección 4.5). En un estudio realizado en 18 mujeres no trasplantadas (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato mofetilo (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de micofenolato mofetilo en la acción de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH) y progesterona no se vieron afectados significativamente.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En modelos experimentales, el micofenolato mofetilo no fue tumorogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente 2-3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de 2 g/día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día.
Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetilo tenía potencial para causar aberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p.ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.
El micofenolato mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa 2-3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3-2 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg/día causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.
En los estudios teratológicos en ratas y conejos, se produjeron resorciones fetales y malformaciones con 6 mg/kg/día en la rata (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) y 90 mg/kg/día en el conejo (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco (ver sección 4.6).
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/día en trasplantados renales. En el perro se observaron efectos gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a la dosis recomendada. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a o mayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales consistentes con la deshidratación. El perfil toxicológico no-clínico de micofenolato mofetilo parece ser consistente con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (ver sección 4.8).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula Almidón pregelatinizado (maíz)
Povidona K-30 Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio
Envoltura de la cápsula
Tapa
Carmín índigo (E132)
Dióxido de titanio (E171)
Gelatina
Cuerpo
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Gelatina
Tinta negra que contiene: shellac, óxido de hierro negro (E172), propilenglicol e hidróxido potásico.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de PVC/PVdC-aluminio transparentes en tamaños de envase de 100 ó 300 o 100 x 1 cápsulas por estuche.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/07/438/001 (100 cápsulas)
EU/1/07/438/002 (300 cápsulas)
EU/1/07/438/006 (100 x 1 cápsulas)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 21/febrero/2008 Fecha de la primera renovación: 19/noviembre/2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Myfenax 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 500 mg de micofenolato mofetilo Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película (comprimido)
Comprimido recubierto con película púrpura pálido, oval, grabado con "M500" en una cara y con la otra cara lisa.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Myfenax, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Myfenax debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados en trasplantes.
Posología
Uso en trasplante renal Adultos
El inicio de la administración de Myfenax por vía oral debe realizarse en las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria de 2 g).
Población pediátrica entre 2 y 18 años
La dosis recomendada de micofenolato mofetilo es de 600 mg/m2, administrada dos veces al día por vía oral (hasta un máximo de 2 g diarios). Los comprimidos de Myfenax deben prescribirse únicamente a pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m2, a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con una frecuencia mayor en este grupo de edad (ver sección 4.8), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario efectuar reducciones de dosis temporales o la interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores clínicos relevantes incluyendo la gravedad del evento.
Población pediátrica < 2 años
Existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños con una edad inferior a los 2 años. Estos son insuficientes para realizar recomendaciones posológicas y por consiguiente, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Uso en trasplante cardíaco
Adultos
El inicio de la administración de Myfenax por vía oral debe realizarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrada dos veces al día (dosis diaria de 3 g).
Población pediátrica
No se dispone de datos de pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.
Uso en trasplante hepático Adultos
Se debe administrar micofenolato mofetilo intravenoso (IV) durante los 4 primeros días siguientes al trasplante hepático, comenzando posteriormente la administración de Myfenax oral, tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g).
Población pediátrica
No se dispone de datos de pacientes pediátricos con trasplante hepático.
Uso en poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada
La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada es de 1 g administrado dos veces al día en el trasplante renal y 1,5 g dos veces al día en los trasplantes cardíaco o hepático.
Insuficiencia renal
En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos en pacientes con retardo funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No se dispone de datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Insuficiencia hepática grave
Los pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático, no precisan ajuste de dosis. No se dispone de datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave del parénquima hepático.
Tratamiento durante episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Myfenax. No hay fundamentos para ajustar la dosis de Myfenax tras el rechazo del corazón trasplantado. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.
Forma de administración
Administración oral
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento
Dado que se han observado efectos teratogénicos del micofenolato mofetilo en ratas y conejos, no se
deben triturar los comprimidos de Myfenax.
4.3 Contraindicaciones
Myfenax no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a Myfenax (ver sección 4.8).
Myfenax no se debe administrar en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver sección 4.6).
No se debe comenzar el tratamiento con Myfenax en mujeres en edad fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (ver sección 4.6).
No debe utilizarse Myfenax durante el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante (ver sección 4.6).
Myfenax no se debe administrar en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Neoplasias
Los pacientes que reciben tratamientos inmunosupresores con asociaciones de medicamentos, incluyendo Myfenax, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta (UV) mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.
Infecciones
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Myfenax, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8). Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones se han relacionado a menudo con una elevada carga de inmunosupresión total que pueden dar lugar a trastornos graves e incluso mortales para el paciente los médicos deberán tener esto en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos que presentan deterioro en la función renal o síntomas neurológicos.
En los pacientes que reciben micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, se han notificado casos de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes. En algunos de estos casos, la sustitución de micofenolato mofetilo por un inmunosupresor alternativo, ha dado lugar a que los niveles de IgG en suero vuelvan a la normalidad. A los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo, que desarrollan infecciones recurrentes, se les debe controlar las inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogammaglobulinemia sostenida, clínicamente relevante, se debe considerar una acción clínica apropiada, teniendo en cuenta los efectos citostáticos potentes que el ácido micofenólico tiene en los linfocitos T y B.
Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución de micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor ha dado como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre el pulmón. También se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales (ver sección 4.8). Se recomienda que se monitoricen a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea.
Sangre y sistema inmunitario
Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con Myfenax debido a la neutropenia, la cual podría estar relacionada con el propio Myfenax, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con Myfenax se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Puede ser apropiado interrumpir o finalizar el tratamiento con Myfenax si se desarrollase la neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 107pl).
En pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). Se desconoce el mecanismo por el cuál el micofenolato mofetilo induce una AEP. La AEP se puede resolver con una reducción de la dosis o con el cese del tratamiento con Myfenax. Cambios en el tratamiento con Myfenax, sólo se deben llevar a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo del injerto (ver sección 4.8).
Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con Myfenax que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas no esperados, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con Myfenax, las vacunaciones pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección 4.5).Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico deberá observar las directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.
Gastrointestinal
Se ha asociado al micofenolato mofetilo con un aumento en la incidencia de reacciones adversas en el aparato digestivo, entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. Myfenax debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
Myfenax es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por tanto, debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
Interacciones
Se debe actuar con precaución cuando se cambie la terapia de combinación de los regímenes que incluyan inmunosupresores, que interfieran con la recirculación enterohepática del MPA, como por ejemplo la ciclosporina, a otros carentes de este efecto, como sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar lugar a cambios de la exposición al MPA. Se deben utilizar con precaución los fármacos de otras clases que interfieran con el ciclo enterohepático del MPA, por ejemplo la colestiramina, debido a su potencial para disminuir los niveles plasmáticos y la eficacia de micofenolato mofetilo (ver también sección 4.5).
No se recomienda administrar micofenolato mofetilo al mismo tiempo que azatioprina, ya que no se ha estudiado su administración concomitante.
No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de micofenolato mofetilo en combinación con tacrolimus o sirolimus (ver además sección 4.5).
Poblaciones especiales
Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor riesgo de acontecimientos adversos como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad tisular invasiva por citomegalovirus) y posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver sección 4.8).
Efectos teratogénicos
Micofenolato es un potente teratógeno humano. Se han notificado abortos espontáneos (tasas de 4549 %) y malformaciones congénitas (tasas estimadas de 23-27 %) después de la exposición al MMF durante el embarazo. Por lo tanto Myfenax está contraindicado en el embarazo a menos que no haya disponibles tratamientos alternativos adecuados para prevenir el rechazo del trasplante. Los pacientes mujeres y hombres en edad fértil deben ser conscientes de los riesgos y deben seguir las recomendaciones proporcionadas en la sección 4.6 (p. ej. métodos anticonceptivos, prueba de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con micofenolato. El médico debe asegurar que las mujeres y hombres que toman micofenolato son conscientes del riesgo de perjudicar al bebé, de la necesidad de una anticoncepción eficaz y de la necesidad de consultar inmediatamente con su médico si hay posibilidad de embarazo.
Anticoncepción (ver sección 4.6)
Dado el potencial genotóxico y teratogénico de micofenolato, las mujeres en edad fértil deben utilizar simultáneamente dos métodos fiables de anticoncepción antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myfenax, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido (ver sección 4.5).
Se recomienda el uso de preservativos en varones sexualmente activos durante el tratamiento y al menos 90 días después de interrumpir el tratamiento. El uso de preservativo se aplica tanto para los varones con capacidad reproductiva como a los sometidos a una vasectomía, porque los riesgos asociados con la transmisión de fluido seminal también se presentan en varones que se han sometido a una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas femeninas de los pacientes varones utilizar anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante un total de 90 días después de la última dosis de micofenolato.
Materiales educacionales
Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar una exposición fetal al micofenolato y para proporcionar una información adicional de seguridad importante, el titular de la autorización de comercialización proporcionará materiales educacionales a los profesionales sanitarios. Los materiales educacionales reforzarán las advertencias sobre la teratogenicidad de micofenolato, proporcionando asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y orientando sobre la necesidad de pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar la información completa para el paciente sobre el riesgo teratogénico y las medidas de prevención de embarazo a las mujeres en edad fértil y en su caso también a pacientes varones.
Precauciones adicionales
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o al menos durante las 6 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o durante los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aciclovir
Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administra con micofenolato mofetilo que cuando se administra aciclovir solo. Los cambios en la farmacocinética del glucurónido fenólico del MPA (MPAG) fueron mínimos (aumento del MPAG entorno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. valaciclovir compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.
Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs)
Se observó una disminución en la exposición del MPA, cuando se administraron antiácidos, tales como hidróxidos de magnesio y aluminio, e IBPs, incluyendo lansoprazol y pantoprazol; junto con micofenolato mofetilo. Al comparar las tasas de rechazo de trasplantes o tasas de pérdida de injerto entre los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que toman IBPs y los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que no toman IBPs, no se observaron diferencias significativas. Estos datos respaldan la extrapolación de este hallazgo a todos los antiácidos debido a que la reducción en la exposición cuando se co-administra micofenolato mofetilo con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando se co-administra micofenolato mofetilo con IBPs.
Colestiramina
Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina (tres veces al día) durante 4 días, se observó la disminución del AUC del MPA en un 40 % (ver sección 4.4 y sección 5.2). Se deberá tener precaución cuando se administren conjuntamente, debido a su potencial para reducir la eficacia de Myfenax.
Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática
Se debe tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática debido a su potencial para reducir la eficacia de micofenolato mofetilo.
Ciclosporina A
La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas a micofenolato mofetilo.
Sin embargo, si se cesa la administración concomitante de ciclosporina, es previsible un aumento del AUC del MPA entorno al 30 %. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50 % en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato mofetilo y CsA, comparado con los pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de micofenolato mofetilo (ver también sección 4.4). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático del MPA.
Telmisartán
La administración concomitante de telmisartán y micofenolato mofetilo dio lugar a una reducción aproximadamente del 30% de las concentraciones del MPA. Telmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de UGT1A9. No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida de injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman micofenolato mofetilo con o sin telmisartán como medicación concomitante.
Ganciclovir
Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato mofetilo oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato mofetilo (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) produzca un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de Myfenax. Se deben considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con micofenolato mofetilo y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir.
Anticonceptivos orales
La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas por la administración simultánea de micofenolato mofetilo (ver además sección 5.2).
Rifampicina
En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y rifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18 % al 70 % (AUC0-J2 h). Se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de Myfenax en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.
Sevelamer
La administración concomitante de micofenolato mofetilo con sevelamer disminuyó la Cmax del MPA y el AUC0-J2 en un 30 % y 25 %, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej: rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar Myfenax al menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfato solo existen datos de micofenolato mofetilo con sevelamer.
T rimetoprima/sulfametoxazol
No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Norfloxacino y metronidazol
No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de micofenolato mofetilo con norfloxacino o con metronidazol de forma separada en voluntarios sanos. Sin embargo, norfloxacino y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30 % tras una dosis única de micofenolato mofetilo.
Ciprofloxacino y amoxicilina más ácido clavulánico
En los pacientes trasplantados de riñón, se han notificado casos en los que la dosis inicial del MPA se reduce sobre un 50% en los días inmediatamente después del inicio del tratamiento oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de antibióticos y cesa a los pocos días de la suspensión del antibiótico. Un cambio en la dosis inicial, puede no modificar la exposición total al MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, no debería ser necesario un cambio en la dosis de Myfenax. Sin embargo, se debe realizar un estrecho seguimiento clínico durante la combinación y poco después del tratamiento antibiótico.
Tacrolimus
En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmax del MPA, el metabolito activo de micofenolato mofetilo, no se vieron afectados de forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20 % en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato mofetilo (1,5 g dos veces al día, mañana y tarde) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por micofenolato mofetilo (ver además sección 4.4).
Otras interacciones
La administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en mono eleva al triple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.
Vacunas de organismos vivos
Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida (ver también sección 4.4).
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Anticoncepción en hombres y mujeres
Myfenax está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.
Dado el potencial genotóxico y teratogénico de micofenolato, las mujeres en edad fértil deben utilizar simultáneamente dos métodos fiables de anticoncepción antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myfenax, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido (ver sección 4.5).
Se recomienda el uso de preservativos en varones sexualmente activos durante el tratamiento y al menos 90 días después de interrumpir el tratamiento. El uso de preservativo se aplica tanto para los varones con capacidad reproductiva como a los sometidos a una vasectomía, porque los riesgos asociados con la transmisión de fluido seminal también se presentan en varones que se han sometido a una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas femeninas de los pacientes varones utilizar anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante un total de 90 días después de la última dosis de micofenolato.
Embarazo
Myfenax está contraindicado durante el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante. No se debe empezar el tratamiento sin que se haya obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (ver sección 4.3).
Los pacientes mujeres y hombres en edad fértil deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y de malformaciones congénitas al inicio del tratamiento y deben ser asesorados sobre la prevención y la planificación del embarazo.
Antes de comenzar el tratamiento con Myfenax, las mujeres en edad fértil se deben realizar una prueba de embarazo para descartar la exposición accidental del embrión a micofenolato. Se recomiendan dos pruebas de embarazo en suero o en orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml; la segunda prueba se debe realizar 8-10 días después de la primera e inmediatamente antes de empezar el tratamiento con micofenolato mofetilo. Se deben repetir las pruebas de embarazo según se requiera clinicamente (p. ej. después de que se informe de alguna interrupción en la anticoncepción). Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben analizar con la paciente. Debe indicarse a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
Micofenolato es un potente teratógeno humano con un aumento del riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo;
• Se han notificado abortos espontáneos en un 45 a un 49 % de mujeres embarazadas expuestas a micofenolato mofetilo, comparado con la tasa notificada entre el 12 y 33 % en pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo.
• Basado en la bibliografía, se produjeron malformaciones en el 23 al 27 % de los nacidos vivos en mujeres expuestas a micofenolato mofetilo durante el embarazo (comparado con el 2 al 3 % de los nacidos vivos en la población general y con aproximadamente el 4 al 5 % de los pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo).
Tras la comercialización se han observado malformaciones congénitas, incluyendo notificaciones de múltiples malformaciones, en hijos de pacientes expuestas a micofenolato en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo. Las siguientes malformaciones se notificaron con más frecuencia:
• Anomalías del oído (p. ej. anomalía en la formación o carencia del oído externo/medio), atresia del conducto auditivo externo;
• Cardiopatías congénitas como defectos de la pared auricular y ventricular;
• Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo orbitario;
• Anomalías del ojo (p. ej. coloboma);
• Malformaciones de los dedos (p. ej. polidactilia, sindactilia);
• Malformaciones traqueo-esofágicas (p. ej. atresia de esófago);
• Malformaciones del sistema nervioso como espina bífida;
• Anomalías renales.
Además ha habido notificaciones aisladas de las siguientes malformaciones:
• Microftalmía;
• Quiste congénito de plexo coroideo;
• Agenesia del septum pellucidum;
• Agenesia del nervio olfatorio.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Lactancia
En ratas lactantes se ha demostrado que el micofenolato mofetilo se elimina en la leche. Se desconoce si esta sustancia se excreta en la leche materna. Myfenax está contraindicado en madres en periodo de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al micofenolato mofetilo en niños lactantes (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas indican que es improbable tal efecto.
4.8 Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas incluyen las reacciones adversas ocurridas en los ensayos clínicos Las principales reacciones adversas asociadas a la administración de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides, consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos y hay indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4).
Tumores malignos
Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos, que incluyen micofenolato mofetilo, tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel (Ver sección 4.4). Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6 % de los pacientes que recibían micofenolato mofetilo (2 g o 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el 3,6 % de los pacientes; se observaron otros tipos de tumores malignos en el 1,1 % de los pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de tumores malignos en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año pero inferior a 3 años.
Infecciones oportunistas
Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas, este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (2 g o 3 g diarios) juntos con otros inmunosupresores, en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron candidiasis mucocutánea, viremia/síndrome por citomegalovirus (CMV) y Herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %.
Población pediátrica
En un estudio clínico, que incluía a 92 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 2 y los 18 años, tratados dos veces al día con 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral, el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas fueron, por lo general, similares a aquellas observadas en pacientes adultos tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día. No obstante, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, particularmente en niños menores de 6 años de edad, que en la de adultos: diarreas, sepsis, leucopenia, anemia e infección.
Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada (> 6 5 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas debido a la inmuno supresión. Los pacientes de edad avanzada, que reciben Myfenax como parte de un régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes.
Otras reacciones adversas:
En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato mofetilo, notificadas en >1/10 y en >1/100 a <1/10 de los pacientes tratados con micofenolato mofetilo en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático.
Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan bajo el encabezamiento de frecuencia, usando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia
Reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato mofetilo, notificadas en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en los ensayos clínicos en trasplante renal, cardíaco y hepático cuando se usa en asociación con ciclosporina y corticosteroides
|
Clasificación por órgano y sistema |
Reacciones adversas al fármaco | |
|
Exploraciones complementarias |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Aumento de los enzimas hepáticos, aumento de creatinina sérica, aumento de lactato deshidrogenasa sérica, aumento de urea sérica, aumento de fosfatasa alcalina sérica, pérdida de peso | |
|
Trastornos cardiacos |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Taquicardia | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
|
Frecuentes |
Pancitopenia, leucocitosis | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Convulsión, hipertonía, temblor, somnolencia, síndrome miasténico, mareos, dolor de cabeza, parestesia, disgeusia | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
Derrame pleural, disnea, tos Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas Hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gástrica duodenal, gastritis, esofagitis, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, eructos. |
|
Frecuentes | ||
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes | |
|
Frecuentes | ||
|
Trastornos renales y urinarios |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Alteración renal | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Hipertrofia cutánea, rash, acné, alopecia | |
|
Trastornos musculoesquelético s y del tejido |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Artralgia | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes | |
|
Frecuentes |
Acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglucemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperuricemia. sota, anorexia | |
|
Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
Sepsis, candidiasis gastrointestinal, infección del tracto urinario, herpes simple, herpes zoster |
|
Frecuentes |
Neumonía, síndrome gripal, infección del tracto respiratorio, moniliasis respiratoria, infección gastrointestinal, candidiasis, gastroenteritis, infección, bronquitis, faringitis, sinusitis, dermatitis micótica, candidiasis en piel, candidiasis vaginal, rinitis | |
|
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (inclquistes y pólipos) |
Muy frecuentes | |
|
Frecuentes |
Cáncer cutáneo, tumor benigno de piel | |
|
Trastornos vasculares |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Hipotensión, hipertensión, vasodilatación | |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar general, astenia | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Hepatitis, ictericia, hiperbilirrubinemia |
|
Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Agitación, confusión depresión, ansiedad, alteración del pensamiento, insomnio |
Nota: .501 (2 g diarios de micofenolato mofetilo), 289 (3 g diarios de micofenolato mofetilo) y 277 (2 g diarios de micofenolato intravenoso/3 g diarios de micofenolato mofetilo oral) pacientes fueron tratados en estudios en fase III para la prevención del rechazo en trasplante renal, cardíaco y hepático respectivamente.
Los siguientes efectos adversos incluyen las reacciones adversas ocurridas durante la experiencia posterior a la comercialización
Los tipos de reacciones adversas, notificadas tras la comercialización de micofenolato mofetilo, son similares a las observadas en los estudios controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación se describen reacciones adversas al fármaco adicionales, notificadas tras la comercialización, con las frecuencias si se conocen, dentro de paréntesis.
Gastrointestinal
Hiperplasia gingival (>1/100 a <1/10), colitis incluyendo colitis por citomegalo virus, (>1/100 to <1/10), pancreatitis, (>1/100 to <1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales.
Infecciones
Se han comunicado ocasionalmente casos de infecciones graves con riesgo para la vida como meningitis, endocarditis infecciosa, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociadas al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multiforme progresiva (LMP) asociadas al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Myfenax. Se ha comunicado agranulocitosis (>1/1000 to <1/100) y neutropenia por lo tanto se aconseja monitorizar regularmente a los pacientes en tratamiento con
Myfenax (ver sección 4.4). Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con micofenolato mofetilo, algunos de los cuales han sido fatales.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se ha notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (ver sección 4.4).
En pacientes tratados con micofenolato mofetilo se han observado casos aislados de una morfología anormal de los neutrófilos, incluido la anomalía adquirida por Pelger-Huet. Estos cambios no están asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis sanguíneo, estos cambios pueden mostrar una “desviación a la izquierda” en la madurez de los neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en los pacientes inmunodeprimidos que son tratados con Myfenax.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Se han notificado casos de abortos espontáneos en pacientes expuestas a micofenolato mofetilo, principalmente en el primer trimestre, ver sección 4.6.
Trastornos congénitos
Tras la comercialización se han observado malformaciones congénitas en hijos de pacientes expuestas a micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, ver sección 4.6.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos (frecuencia no conocida).
Trastornos del sistema inmunológico
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores (frecuencia no conocida).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. En los casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones adversas, estas reacciones estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.
Se cree que una sobredosis de micofenolato mofetilo posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de Myfenax (ver sección 4.4).
No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA disminuyendo la re-circulación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores código ATC L04A A06 Mecanismo de acción
El micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin monofosfato deshidrogenasa e inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina, sin incorporación al ADN. Dado que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas, el MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral, el micofenolato mofetilo se absorbe rápida y ampliamente; a continuación se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La actividad inmunosupresora de micofenolato mofetilo está correlacionada con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA, es del 94 % en comparación con la del micofenolato mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (AUC del MPA) del micofenolato mofetilo administrado a dosis de 1,5 g, dos veces al día, a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40 % en la Cmáx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato mofetilo no es detectable sistémicamente en el plasma
tras su administración oral.
Distribución
Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6-12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante.
El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97 %.
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG). El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de algunos de los efectos adversos del MMF (diarrea, leucopenia).
Eliminación
La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1 % de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada es completa; un 93 % de la dosis se recuperó en la orina y un 6 % en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta por la orina en forma de MPAG.
El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 pg/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo.
Al interferir con la circulación enterohepática del medicamento, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina reducen el AUC del MPA (ver sección 4.9).
La disposición del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición del MPA; las isoformas OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiples fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos.
En el postoperatorio inmediato (< 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco y hepático tienen unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30 % más bajo y una Cmax aproximadamente un 40 % más baja que en el periodo postoperatorio tardío (3-6 meses posteriores al trasplante).
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un estudio de dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los individuos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), el valor medio del AUC para el MPA plasmático fue de un 28-75 % superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro renal. Sin embargo, el valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3-6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No se dispone de datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Retraso de la función renal del injerto
En pacientes con retardo funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC (0-12 h) del MPA fue
comparable al observado en los pacientes sin retardo funcional postrasplante. El valor medio del AUC (012 h) del MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retardo de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de Myfenax.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis alcohólica los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Población pediátrica
Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos de 49 pacientes pediátricos con trasplante renal (entre 2 y 18 años), tratados dos veces al día con 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral. Con esta dosis se_alcanzaron valores del AUC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día, en los periodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del AUC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los periodos post-trasplante inicial y tardío.
Pacientes de edad avanzada
No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de micofenolato mofetilo en pacientes de edad avanzada (>°65 años).
Pacientes que toman anticonceptivos orales
La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada por la administración conjunta con micofenolato mofetilo (ver además sección 4.5). En un estudio realizado en 18 mujeres no trasplantadas (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato mofetilo (1 g, dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de micofenolato mofetilo en la acción de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH) y progesterona no se vieron afectados significativamente.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En modelos experimentales, el micofenolato mofetilo no fue tumorogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente de 2-3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de 2 g/día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día.
Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetilo tenía potencial para causar aberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p.ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.
El micofenolato mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa de 2-3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3-2 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg//día causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.
En los estudios teratológicos en ratas y conejos se produjeron resorciones fetales y malformaciones con 6 mg/kg/día en la rata (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) y 90 mg/kg/día en el conejo (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco (ver sección 4.6).
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/día en trasplantados renales. En el perro se observaron efectos gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a las dosis recomendadas. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a o mayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales consistentes con la deshidratación. El perfil toxicológico no-clínico de micofenolato mofetilo parece ser consistente con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (ver sección 4.8).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Povidona K-30 Estearato de magnesio Croscarmelosa sódica
Recubrimiento del comprimido Hipromellosa (HPMC 2910)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol (PEG 400)
Talco
Laca aluminio índigo carmín (E 132)
Óxido de hierro negro (E 172)
Óxido de hierro rojo (E 172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters de PVC/PVdC-aluminio transparentes en tamaños de envase de 50 ó 150 o 50 x 1 comprimidos por estuche. Puede que solamente están comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V.
Swensweg 5 2031GA Haarlem Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/07/438/003 (50 comprimidos)
EU/1/07/438/004 (150 comprimidos)
EU/1/07/438/005 (50 x 1 comprimidos)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 21/febrero/2008 Fecha de la primera renovación: 19/noviembre/2012
10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H- 4042 Hungría
Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.
Mogilska 80 Str.
31-546 Krakow Polonia
TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG Reino Unido
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holanda
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
• Informes periódicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
No procede.
• Medidas adicionales de minimización de riesgos
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe acordar con las autoridades nacionales competentes el contenido y el formato del programa educacional y un cuestionario de seguimiento de embarazo, incluyendo el medio de comunicación, la modalidad de distribución, y cualquier otro aspecto del programa.
El programa educacional tiene como objetivo asegurar que los profesionales sanitarios y los pacientes sean conscientes de la teratogenicidad y la mutagenicidad, la necesidad de pruebas de embarazo antes de empezar el tratamiento con Myfenax, las medidas anticonceptivas requeridas tanto para pacientes masculinos como femeninos y qué hacer en caso de embarazo durante el tratamiento con Myfenax.
El TAC debe asegurar que, en cada Estado Miembro (EM) donde Myfenax esté comercializado, a todos los profesionales sanitarios y pacientes que sean suceptibles de prescribir, dispensar o usar Myfenax se les proporcione el siguiente paquete educacional:
• Materiales educacionales para el médico
• Paquete de información para el paciente
El material educacional a los profesionales sanitarios debe contener:
• La Ficha Técnica
• Guía para el profesional sanitario
El paquete de información para el paciente debe contener:
• El prospecto
• Guía para los pacientes
Los materiales educacionales se deben implementar en cuatro meses después de la finalización de este procedimiento y deben contener los siguientes elementos clave:
Se deben proporcionar guías separadas para profesionales sanitarios y para pacientes. Para pacientes, el texto debe ser separado adecuadamente para hombres y mujeres. Estas guías deben cubrir las siguientes áreas:
• Una introducción en cada guía informará al lector que el propósito de la guía es explicarle que se debe evitar una exposición fetal y como minimizar el riesgo de malformaciones congénitas y abortos espontáneos asociados a micofenolato mofetilo. Explicará que aunque esta guía es muy importante no proporciona toda la información sobre micofenolato mofetilo y que se debe leer detenidamente la Ficha Técnica (para profesionales sanitarios) y el prospecto (pacientes) que se proporcionan con el medicamento.
• Antecedentes sobre la teratogenicidad y mutagenicidad de micofenolato mofetilo en humanos. Esta sección proporcionará antecedentes importantes relativos a la teratogenicidad y mutagenicidad de micolato mofetilo. Proporcionará detalles sobre la naturaleza y la magnitud del riesgo en línea con la información proporcionada en la Ficha Técnica. La información proporcionada en esta sección facilitará un conocimiento correcto del riesgo y explicará la justificación de las siguientes medidas de prevención de embarazo. Las guías también deben mencionar que los pacientes no deben dar este medicamento a cualquier otra persona.
• Asesoramiento de los pacientes: esta sección enfatizará la importancia de un diálogo riguroso, informativo y permanente entre el paciente y el profesional sanitario sobre los riesgos de embarazo asociados con micofenolato mofetilo y las estrategias de minimización relevantes incluyendo las opciones de tratamiento alternativas si corresponde. Se remarcará la necesidad de planificar un embarazo.
• La necesidad de evitar una exposición fetal: Necesidades de anticonceptivos para pacientes con capacidad reproductiva antes, durante y después del tratamiento con micofenolato mofetilo. Se explicarán las necesidades de anticonceptivos en varones sexualmente activos (incluidos aquellos sometidos a una vasectomía) y para pacientes mujeres en edad fértil. La necesidad de
anticonceptivos antes, durante y después del tratmiento con micofenolato mofetilo, incluyendo los detalles del tiempo durante el cual la anticoncepción se debe continuar después de finalizar el tratamiento será claramente expresada.
Además, el texto relativo a las mujeres debe explicar los requerimientos de puebas de embarazo antes y durante el tratamiento con micofenolato mofetilo; incluyendo el consejo de dos pruebas de embarazo negativas antes de empezar el tratamiento y la importancia del momento adecuado para la realización de estas pruebas. Se explicará también la necesidad de pruebas de embarazo posteriores durante el tratamiento.
Aconsejar que los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o al menos las seis semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con micofenolato. Además, los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o los 90 días después de la interrupción del tratamiento con micofenolato.
Medidas de acción si se sospecha o se produce un embarazo durante el tratamiento o poco después de haber sido tratada con micofenolato mofetilo. Se debe informar a las pacientes que no deben dejar de tomar micofenolato mofetilo pero deben consultar a su médico inmediatamente. Se explicará que la línea de acción adecuada, basada en una evaluación del beneficio-riesgo individual, se determinará caso a caso mediante una discusión entre el médico y la paciente.
Además, se debe acordar con las autoridades nacionales competentes un cuestionario de seguimiento de embarazo que incluya detalles de exposición durante el embarazo incluido el calendario y la dosis; duración del tratamiento, antes y durante el embarazo; medicamentos concomitantes; riesgos teratogénicos conocidos y detalles completos de malformaciones congénitas. Éste se debe implementar en cuatro meses después de la finalización de este procedimiento.
ETIQUETADO Y PROSPECTO
A. ETIQUETADO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Myfenax 250 mg cápsulas duras EFG Micofenolato mofetilo
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contiene 250 mg de micofenolato mofetilo.
3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
100 cápsulas 300 cápsulas 100 x 1 cápsulas
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Las cápsulas de Myfenax deben manipularse con cuidado.
No abrir o triturar las cápsulas y respirar el polvo del interior de las cápsulas o permitir el contacto con la piel.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Países Bajos
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/07/438/001 (100 cápsulas) EU/1/07/438/002 (300 cápsulas) EU/1/07/438/006 (100 x 1 cápsulas)
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
Myfenax 250 mg Cápsulas
|
1. |
NOMBRE DEL MEDICAMENTO |
Myfenax 250 mg cápsulas duras EFG Micofenolato mofetilo
2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V.
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Myfenax 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG Micofenolato mofetilo
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido contiene 500 mg de micofenolato mofetilo
3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
50 comprimidos 150 comprimidos 50 x 1 comprimidos
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Los comprimidos recubiertos de Myfenax deben manipularse con cuidado. No triturar los comprimidos.
|
8. |
FECHA DE CADUCIDAD | |
|
CAD | ||
|
9. |
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN | |
|
10. |
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE CORRESPONDA) |
MEDICAMENTO NO SU USO (CUANDO |
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Países Bajos
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/07/438/003 (50 comprimidos) EU/1/07/438/004 (150 comprimidos) EU/1/07/438/005 (50 x 1comprimidos)
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
Myfenax 500 mg Comprimidos recubiertos con película
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Myfenax 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Micofenolato mofetilo
2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V.
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
B. PROSPECTO
Prospecto: información para el usuario
Myfenax 250 mg cápsulas duras EFG
Micofenolato mofetilo
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento porque contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.
Contenido del prospecto:
1. Qué es Myfenax y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Myfenax
3. Cómo tomar Myfenax
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Myfenax
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es Myfenax y para qué se utiliza
Myfenax es un medicamento que se utiliza para suprimir la actividad inmune.
El principio activo de este medicamento es el micofenolato mofetilo.
Myfenax se utiliza para prevenir que el organismo rechace el trasplante de riñón, corazón, o hígado. Se utiliza en combinación con otros medicamentos con una función similar (es decir ciclosporina y corticosteroides).
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Myfenax ADVERTENCIA
Micofenolato causa malformaciones congénitas y abortos espontáneos. Si es una mujer que puede quedarse embarazada debe tener un resultado negativo en una prueba de embarazo antes de empezar el tratamiento y debe seguir los consejos de anticoncepción que le proporcione el médico.
Su médico le explicará y le dará información escrita, en particular sobre los efectos de micofenolato en bebés no nacidos. Lea la información detenidamente y sigua las instrucciones.
Si no entiende completamente estas instrucciones, por favor consulte de nuevo a su médico para que se las explique otra vez antes de tomar micofenolato. Vea más información en esta sección, bajo los epígrafes “Advertencias y precauciones” y “Embarazo, anticoncepción y lactancia”.
No tome Myfenax,
• si es alérgico (hipersensible) al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
• si es una mujer que puede quedarse embarazada y no ha obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo antes de la primera prescripción ya que micofenolato puede producir malformaciones congénitas y abortos espontáneos.
• si está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada o cree que podría estar embarazada.
• si no está utilizando anticonceptivos eficaces (ver Embarazo, anticoncepción y lactancia),
• si está en periodo de lactancia.
No tome este medicamento si le pasa algo de lo mencionado arriba. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Myfenax.
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico inmediatamente:
• si experimenta algún indicio de infección (ej. fiebre, dolor de garganta), cardenales inesperados y/o hemorragias.
• si tiene o ha tenido, algún problema de aparato digestivo, ej. úlceras de estómago.
• si usted tiene previsto quedarse embarazada, o se ha quedado embarazada durante el tratamiento con Myfenax.
Myfenax reduce el mecanismo de defensa de su cuerpo. Por este motivo, hay mayor riesgo de padecer cáncer de piel. Por tanto, usted debe limitar exponerse a la luz solar y a la luz ultravioleta (UV) usando ropa apropiada que le proteja y empleando una crema para el sol con factor de protección alto.
No debe donar sangre durante el tratamiento con Myfenax y al menos durante 6 semanas después de finalizar el tratamiento. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento con Myfenax y al menos durante 90 días después de finalizar el tratamiento.
Niños y adolescentes
Myfenax se utiliza en niños y adolescentes (entre 2 y 18 años) para prevenir un rechazo a un trasplante de riñón.
Myfenax no debe ser usado en niños ni adolescentes (entre 2 y 18 años) para trasplante de corazón o hígado.
Myfenax no debe ser usado nunca en niños menores de 2 años.
Uso de Myfenax con otros medicamentos:
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Si la respuesta a alguna de las siguientes preguntas es afirmativa, consulte a su médico antes de empezar a tomar Myfenax:
• ¿Está usted tomando algún medicamento que contenga: azatioprina u otro agente inmunosupresor (que algunas veces son administrados después de una operación de trasplante), colestiramina (utilizado para tratar a pacientes con altos niveles de colesterol en sangre), rifampicina (antibiótico), antiácidos o inhibidores de la bomba de protones (utilizados para problemas de acidez en el estómago tal como la indigestión), quelantes de fosfato (usados en pacientes con insuficiencia renal crónica para reducir la absorción de fosfato) o cualquier otro medicamento (incluidos los de venta sin receta) que no sepa su médico?
• ¿Necesita que le pongan una vacuna (vacuna de organismos vivos)? Su médico le aconsejará la más adecuada para usted.
Embarazo, anticoncepción y lactancia Anticoncepción en mujeres que toman Myfenax
• Si es una mujer que puede quedarse embarazada siempre debe utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces. Esto incluye:Antes de empezar a tomar Myfenax
• Durante el tratamiento con Myfenax
• Hasta 6 semanas después de haber dejado de tomar Myfenax
Consulte con su médico para ver cuál es el método anticonceptivo más adecuado para usted. Éste dependerá de su situación personal. Consulte con su médico lo antes posible si cree que su método anticonceptivo puede no haber sido efectivo o si ha olvidado tomar la píldora anticonceptiva.
Se considera que no es susceptible de quedarse embarazada, si su caso es uno de los siguientes:
• Es post-menopaúsica, es decir, tiene por lo menos 50 años y su último periodo tuvo lugar hace más de un año (si sus periodos han cesado debido a un tratamiento para el cáncer, todavía cabe la posibilidad de que pueda quedarse embarazada).
• Le han extirpado las trompas de falopio y ambos ovarios (salpingo-ooforectomía bilateral).
• Le han extirpado el útero quirúrgicamente (histerectomía).
• Padece fallo ovárico prematuro, confirmado por un ginecólogo especialista.
• Le han diagnosticado una de las siguientes condiciones raras de nacimiento, que hacen imposible un embarazo: el genotipo XY, síndrome de Turner o agenesia uterina.
• Es una niña/adolescente que no ha empezado a tener el periodo, y no es posible que esté embarazada.
Anticoncepción en hombres que toman Myfenax
Debe utilizar siempre preservativos durante el tratamiento y hasta 90 días después de dejar de tomar Myfenax.
Si está planeando tener un hijo, su médico le hablará sobre los riesgos y las alternativas de tratamiento que puede tomar para prevenir el rechazo del órgano trasplantado.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que puede estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento. Su médico le hablará sobre los riesgos y las alternativas de tratamiento que puede tomar para prevenir el rechazo del órgano trasplantado si:
• Tiene intención de quedarse embarazada.
• Tiene alguna falta o cree que puede haber tenido una falta en su período menstrual o tiene un sangrado menstrual inusual o sospecha que puede estar embarazada.
• Ha tenido relaciones sexuales sin usar un método anticonceptivo eficaz.
Si se queda embarazada durante el tratamiento con micofenolato debe informar a su médico inmediatamente. Sin embargo siga tomando Myfenax hasta que vea a su médico.
Embarazo
Micofenolato causa una frecuencia muy elevada de abortos espontáneos (50 %) y daños graves en el bebé no nacido (23-27 %). Entre las malformaciones que han sido notificadas se encuentran anomalías de oídos, de ojos, de cara (labio y paladar hendido), del desarrollo de los dedos, de corazón, esófago (tubo que conecta la garganta con el estómago), riñones y sistema nervioso (por ejemplo espina bífida [donde los huesos de la columna no se desarrollan correctamente]). Su bebé se puede ver afectado por una o más de éstas.
Si es una mujer que puede quedarse embarazada debe tener un resultado negativo en una prueba de embarazo antes de empezar el tratamiento y debe seguir los consejos de anticoncepción que le proporcione el médico. Su médico puede solicitarle más de una prueba de embarazo para asegurar que no está embarazada antes de comenzar el tratamiento.
Lactancia
No tome Myfenax si está en periodo de lactancia. Esto se debe a que pequeñas cantidades del medicamento pueden pasar a la leche materna.
Conducción y uso de máquinas
Myfenax no ha mostrado perjudicar la habilidad para conducir o manejar máquinas.
3. Cómo tomar Myfenax
Siga exactamente las instrucciones de administración de Myfenax indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.
Su tratamiento será comenzado y monitorizado por un médico especialista en trasplantes.
La manera habitual de tomar Myfenax es la siguiente:
Trasplante de riñón
Adultos
La primera dosis debe administrarse en el intervalo de las 72 horas posteriores a la operación de trasplante. La dosis diaria recomendada es de 8 cápsulas (2 g de sustancia activa), administrada en 2 tomas separadas. Esto significa tomar 4 cápsulas por la mañana y otras 4 cápsulas por la noche.
Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años)
La dosis varía en función de la talla del niño. El médico decidirá cuál es la dosis más adecuada teniendo en cuenta la superficie corporal (peso y estatura). La dosis recomendada es de 600 mg/m2, administrada dos veces al día.
Trasplante de corazón
Adultos
La primera dosis debe administrarse en el intervalo de los 5 días posteriores a la operación de trasplante. La dosis diaria recomendada es de 12 cápsulas (3 g de sustancia activa), administrada en 2 tomas separadas. Esto significa tomar 6 cápsulas por la mañana y otras 6 cápsulas por la noche.
Trasplante de hígado
Adultos
La primera dosis de Myfenax oral se le debe administrar una vez transcurridos, al menos, 4 días desde la operación de trasplante y cuando sea capaz de tragar las medicinas orales. La dosis diaria recomendada es de 12 cápsulas (3 g de sustancia activa), administrada en 2 tomas separadas. Esto significa tomar 6 cápsulas por la mañana y otras 6 cápsulas por la noche.
Forma de uso y vía de administración
Tragar las cápsulas enteras con un vaso de agua. Puede tomarlo con o sin comida. No las rompa ni las triture y no tome ninguna cápsula que se haya roto o abierto. Evite el contacto con el polvo que se derrame de las cápsulas dañadas. Si se rompe o abre accidentalmente una cápsula, lávese la piel con agua y jabón. Si le entra polvo en los ojos o en la boca, enjuáguelos abundantemente con mucha agua corriente.
El tratamiento continuará mientras sea necesaria la inmunosupresión para prevenir que su cuerpo rechace el órgano trasplantado.
Si toma más Myfenax del que debe
Es importante no tomar demasiadas cápsulas. Si toma más cápsulas de las que le han dicho, o si cree que un niño ha tomado alguna, contacte con su médico o con el departamento de urgencias del hospital más cercano.
Si olvidó tomar Myfenax
Si se olvida alguna vez de tomar el medicamento, tómelo en cuanto se acuerde y continúe después a las horas de costumbre.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si interrumpe el tratamiento con Myfenax
No deje de tomar Myfenax aunque se sienta mejor. Es importante que tome el medicamento durante todo el tiempo que le haya dicho el médico. La interrupción del tratamiento con Myfenax puede aumentar las posibilidades de rechazo del órgano trasplantado. No deje de tomarlo, a no ser que se lo indique su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
4. Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
• Diarrea, vómitos, nauseas
• Disminución de las cantidades normales de las diferentes células sanguíneas, que pueden resultar en un mayor riesgo de infecciones, hematomas, sangrado, falta de aliento y debilidad
• Infecciones bacterianas, fúngicas y virales del tracto digestivo y urinario, herpes labiales y herpes zoster.
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
• Cambios en los diferentes parámetros de laboratorio, incluyendo aumento de las enzimas hepáticas, parámetros renales tales como creatinina, potasio, azúcar en sangre, lípidos en la sangre, colesterol, fosfatos, magnesio, calcio y ácido úrico
• Problemas en los riñones con niveles aumentados de urea.
• Trastornos del sistema digestivo tales como estreñimiento, indigestión, flatulencia, eructos, encías hinchadas, inflamación de la boca, esófago, estómago, intestino, hígado o páncreas y sangrado gastrointestinal
• Convulsiones, aumento de tensión en los músculos, espasmos y debilidad muscular, dolor de articulaciones
• Insomnio, mareos y dolor de cabeza, hormigueo y adormecimiento, cambio en el sentido del gusto, pérdida de apetito, pérdida de peso
• Inflamación e infecciones del tracto respiratorio y gastrointestinal, dolor de garganta, inflamación de los senos nasales, goteo y picor de nariz
• Cáncer de piel o crecimiento de la piel no canceroso e infecciones fúngicas de la piel y vagina
• Cambios en la presión sanguínea, latido cardiaco más rápido, dilatación de los vasos sanguíneos
• Retención de fluidos en el cuerpo, fiebre, malestar, sueño profundo (letargia) y debilidad
• Inflamación del hígado, amarillez de la piel y del blanco de los ojos
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
• Crecimiento del tejido linfático, incluyendo tumores malignos
• Inflamación o infecciones del corazón y sus válvulas y de la membrana que cubre el cerebro y la médula espinal.
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
• Reacciones de hipersensibilidad (alergia)
• Dificultad respiratoria, tos, que puede deberse a bronquiectasias (una condición en la cual las vías pulmonares están anormalmente dilatadas) o fibrosis pulmonar (cicatrización del pulmón). Consulte a su médico si desarrolla tos persistente o si le falta el aliento.
No deje de tomar el medicamento a menos que lo haya discutido previamente con su médico.
Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Conservación de Myfenax
5.
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice Myfenax después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y el estuche. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.
6. Contenido del envase e información adicional Composición de Myfenax:
• El principio activo es micofenolato mofetilo.
Cada cápsula contiene 250 mg de micofenolato mofetilo.
• Los demás componentes son:
Contenido de la cápsula Almidón de maíz pregelatinizado Povidona K-30 Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio Envoltura de la cápsula
Tapa
Carmín índigo (E 132)
Dióxido de titanio (E 171)
Gelatina
Cuerpo
Óxido de hierro rojo (E 172)
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Dióxido de titanio (E 171)
Gelatina
Tinta negra que contiene: shellac, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol e hidróxido potásico.
Aspecto del producto y contenido del envase
Cápsulas duras
Cuerpo: color caramelo opaco, impreso con “250” axialmente en tinta negra
Tapa: azul claro opaco impresa con “M” axialmente en tinta negra.
Myfenax 250 mg cápsulas duras se encuentra disponible en envases blister de PVC/PVdC-aluminio en tamaños de envase de 100 o 300 o 100 x 1 cápsulas por estuche
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación Titular de la autorización de comercialización
Teva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem Países Bajos
Responsables de la fabricación
TEVA Pharmaceutical Works Prívate Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Hungría
Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.
Mogilska 80 Str.
31-546 Krakow Polonia
Teva UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne, East Sussex BN22 9AG Reino Unido
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holanda
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:
Belgie/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73
Bt^rapnn
TeBa OapMacroTHKtac Etarapna EOOfl Teae^OH: +359 2 489 95 82
Ceská republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o Telephone: +420 251 007 111
Danmark
Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11
Deutschland
Teva GmbH Tel: +49 731 402 08
Eesti
Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel: +372 661 0801
Lietuva
UAB “Sicor Biotech”
Telephone: +370 5 266 02 03
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 1 288 6400
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda
Tel: +353 51 321 740
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 800 0228 400
Norge
Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90
|
ELLáóa Teva EÍÍág A.E. TnÍ: +30 210 72 79 099 |
Osterreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 (0) 1 970070 |
|
España Teva Pharma, S.L.U. Telephone: +34 91 387 32 80 |