ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mycamine 50 mg polvo para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de micafUngina (como sal sódica).

Tras su reconstitución, cada ml contiene 10 mg de micafongina (como sal sódica).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión. Polvo blanco compacto.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Mycamine está indicado para:

Adultos, adolescentes > 16 años y pacientes de edad avanzada:

-    Tratamiento de la candidiasis    invasiva.

-    Tratamiento de la candidiasis esofágica en los pacientes en los que la terapia intravenosa es adecuada.

-    Profilaxis de la infección por Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas o en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/microlitro(pl)) durante 10 o más días.

Niños (neonatos incluidos) y adolescentes < 16 años:

-    Tratamiento de la candidiasis    invasiva.

-    Profilaxis de la infección por    Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células

precursoras hematopoyéticas o en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/pl) durante 10 o más días.

La decisión sobre el uso de Mycamine debe tomarse teniendo en cuenta el riesgo potencial de desarrollo de tumores hepáticos (ver sección 4.4). Por lo tanto, Mycamine debe usarse solo cuando no resulte adecuado el uso de otros antifungicos.

4.2    Posología y forma de administración

Hay que prestar atención a las directrices nacionales/oficiales sobre el uso adecuado de antifungicos.

El tratamiento con Mycamine debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fungicas.

Las muestras para cultivos fungicos y otros estudios de laboratorio relevantes (incluida la anatomía patológica) deben obtenerse antes de iniciar la terapia, a fin de aislar e identificar el/los organismo/s causantes. La terapia podrá establecerse antes de conocerse los resultados de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez disponibles estos resultados, debe ajustarse la terapia antifungica segun corresponda.

Posología

La pauta posológica de Mycamine depende del peso del paciente de acuerdo con las siguientes tablas:

Uso en pacientes adultos, adolescentes > 16 años y pacientes de edad avanzada

Indicación
	Peso > 40 kg	Peso < 40 kg
Tratamiento de la candidiasis invasiva	100 mg/día*	2 mg/kg/día*
Tratamiento de la candidiasis esofágica	150 mg/día	3 mg/kg/día
Profilaxis de la infección por Candida	50 mg/día	1 mg/kg/día

*Si la respuesta del paciente no es la adecuada (por ejemplo, si los cultivos siguen siendo positivos o si su cuadro clínico no mejora), la dosis puede incrementarse a 200 mg/día en los pacientes que pesen > 40 kg o 4 mg/kg/día en los pacientes que pesen < 40 kg.

Duración del tratamiento

Candidiasis invasiva: La duración del tratamiento para la infección por Candida debe ser, como mínimo, de 14 días. El tratamiento antifungico debe continuarse durante al menos una semana más tras la obtención de dos cultivos sanguíneos consecutivos negativos, y después de la resolución de los síntomas y signos clínicos de la infección.

Candidiasis esofágica: Para el tratamiento de la candidiasis esofágica, Mycamine debe administrarse durante al menos una semana tras la resolución de los síntomas y signos clínicos.

Profilaxis de las infecciones por Candida: Para la profilaxis de la infección por Candida, Mycamine debe administrarse durante al menos una semana tras la recuperación del recuento de neutrófilos.

Uso en niños > 4 meses de edad hasta adolescentes < 16 años

Indicación
	Peso corporal > 40 kg	Peso corporal < 40 kg
Tratamiento de la candidiasis invasiva	100 mg/día*	2 mg/kg/día*
Profilaxis de la infección por Candida	50 mg/día	1 mg/kg/día

*Si la respuesta del paciente no es la adecuada (por ejemplo, si los cultivos siguen siendo positivos o si su cuadro clínico no mejora) la dosis puede incrementarse a 200 mg/día en pacientes que pesen > 40 kg o a 4 mg/kg/día en pacientes que pesen < 40 kg.

Uso en niños (neonatos incluidos) < 4 meses de edad

Indicación
Tratamiento de la candidiasis invasiva	4 -10 mg/kg/día*
Profilaxis de la infección por Candida	2 mg/kg/día

*La dosificación de 4 mg/kg de micafungina en niños menores de 4 meses de edad se aproxima a la exposición al fármaco alcanzada en adultos que reciben 100 mg/día para el tratamiento de la candidiasis invasiva. Si se sospecha infección del sistema nervioso central (SNC), se debe usar una dosis mayor (por ejemplo, 10 mg/kg) debido a la penetración dosis-dependiente de micafungina en el SNC (ver sección 5.2).

No se ha establecido adecuadamente en estudios clínicos controlados la seguridad y eficacia en niños (neonatos incluidos) menores de 4 meses de edad de las dosis de 4 y 10 mg/kg para el tratamiento de la candidiasis invasiva con afectación del SNC.

Duración del tratamiento

Candidiasis invasiva: La duración del tratamiento para la infección por Candida debe ser, como mínimo, de 14 días. El tratamiento antifungico debe continuarse durante al menos una semana tras la obtención de dos cultivos sanguíneos consecutivos negativos, y después de la resolución de los síntomas y signos clínicos de la infección.

Profilaxis de las infecciones por Candida: Para la profilaxis de la infección por Candida, Mycamine debe administrarse durante al menos una semana tras la recuperación del recuento de neutrófilos. La experiencia sobre el uso de Mycamine en pacientes menores de dos años es limitada.

Sexo/raza

No se precisa ningún ajuste de la dosis en función del sexo o de la raza (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se precisa ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). En la actualidad no se dispone de suficientes datos relativos al uso de Mycamine en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por tanto, no se recomienda su uso en dichos pacientes (ver sección 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se precisa ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Forma de administración

Tras su reconstitución y dilución, la solución se administrará mediante perfusión intravenosa durante aproximadamente 1 hora. Las perfusiones realizadas con mayor rapidez suelen desencadenar con más frecuencia reacciones mediadas por histamina.

Ver sección 6.6 para leer las instrucciones para la reconstitución.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otras equinocandinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con micafungina se asoció con un deterioro significativo de la función hepática (incremento de ALAT, ASAT o de la bilirrubina total > 3 veces el límite superior del rango normal (LSN)) tanto en voluntarios sanos como en pacientes. En algunos pacientes se han notificado alteraciones hepáticas más graves, hepatitis o fracaso hepático con casos mortales. Los pacientes pediátricos menores de un año, tienen más probabilidad de sufrir una lesión hepática (ver sección 4.8).

Reacciones anafilácticas

Durante la administración de micafungina pueden producirse reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido el shock anafiláctico. Si se producen estas reacciones, debe suspenderse la perfusión de micafungina y administrarse el tratamiento adecuado.

Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Si los pacientes presentan exantema, deben ser cuidadosamente monitorizados, y si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con micafungina.

Hemolisis

Se han notificado casos raros de hemólisis, incluyendo hemólisis intravascular aguda o anemia hemolítica, en pacientes tratados con micafungina. Los pacientes con datos clínicos o de laboratorio de hemólisis durante el tratamiento con micafungina deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar cualquier empeoramiento de estas condiciones hemolíticas, y para evaluar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento con micafungina.

Efectos renales

Micafungina puede causar alteraciones renales, fracaso renal y resultados anómalos en las pruebas de función renal. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar cualquier empeoramiento de la función renal.

Interacciones con otros medicamentos

La coadministración de micafungina y anfotericina B desoxicolato debe usarse solo cuando los beneficios superan claramente a los riesgos, con una estrecha monitorización de las toxicidades de anfotericina B desoxicolato (ver sección 4.5).

En los pacientes tratados con sirolimus, nifedipino o itraconazol en combinación con Mycamine debe monitorizarse la toxicidad de sirolimus, nifedipino o itraconazol, y, si es necesario, debe reducirse la dosis de estos medicamentos (ver sección 4.5).

Población pediátrica

La incidencia de algunas reacciones adversas fue superior en los pacientes pediátricos que en los adultos (ver sección 4.8).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Micafungina tiene un escaso potencial de interacción con los medicamentos metabolizados a través de las vías mediadas por el citocromo CYP3A.

Se llevaron a cabo estudios de interacciones farmacológicas en individuos sanos para evaluar el potencial de interacción entre micafungina y micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, sirolimus, nifedipino, fluconazol, ritonavir, rifampicina, itraconazol, voriconazol y anfotericina B. En estos estudios no se observaron alteraciones farmacocinéticas de micafungina. No se precisan ajustes de la dosis de micafungina cuando estos medicamentos se administran de forma concomitante. La exposición (AUC) de itraconazol, sirolimus y nifedipino se incrementó ligeramente en presencia de micafungina (22%, 21% y 18%, respectivamente).

La coadministración de micafungina y anfotericina B desoxicolato se asoció con un incremento del 30% de la exposición a anfotericina B desoxicolato. Ya que esto puede tener importancia clínica, esta coadministración debe usarse solo cuando los beneficios superan claramente a los riesgos, con una estrecha monitorización de las toxicidades de anfotericina B desoxicolato (ver sección 4.4).

En los pacientes tratados con sirolimus, nifedipino o itraconazol en combinación con Mycamine debe monitorizarse la toxicidad de sirolimus, nifedipino o itraconazol, y, si es necesario, debe reducirse la dosis de estos medicamentos (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de micafungina en mujeres embarazadas. En estudios en animales, micafungina cruzó la barrera placentaria y se observó toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Mycamine no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si micafungina se excreta en la leche humana materna. Los estudios realizados en animales han demostrado la excreción de micafungina en la leche materna. La decisión de continuar o interrumpir el periodo de lactancia o de continuar o interrumpir el tratamiento con Mycamine debe de tomarse teniendo en cuenta el beneficio que supone la lactancia para el neonato y el beneficio que supone Mycamine para la madre.

Fertilidad

En estudios en animales se ha observado toxicidad testicular (ver sección 5.3). Micafungina puede alterar potencialmente la fertilidad masculina en humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos del medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, pueden aparecer reacciones adversas que pueden influir sobre la capacidad de conducir y usar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de micafungina se basa en los ensayos clínicos realizados con 3028 pacientes tratados con micafungina: 2002 pacientes con infecciones por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis invasiva y candidiasis esofágica), 375 pacientes con aspergilosis invasiva (principalmente infecciones refractarias) y 651 pacientes en profilaxis de infecciones sistémicas fúngicas.

Los pacientes tratados con micafungina en los ensayos clínicos representan una población crítica de pacientes con enfermedades graves, que requieren múltiples fármacos, incluyendo quimioterapia antineoplásica, inmunosupresores sistémicos potentes y antibióticos de amplio espectro. Estos pacientes presentaban una amplia variedad de enfermedades subyacentes complejas, como neoplasias hematológicas e infección por VIH, o eran receptores de trasplantes y/o estaban siendo tratados en unidades de cuidados intensivos. Los pacientes tratados de forma profiláctica con micafungina estuvieron sometidos a un trasplante de células precursoras hematopoyéticas (TCPH) y presentaban alto riesgo de contraer infecciones fúngicas.

En total, el 32,2% de los pacientes presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron náuseas (2,8%), incremento de la fosfatasa alcalina en sangre (2,7%), flebitis (2,5 %, principalmente en pacientes infectados por VIH con vías periféricas), vómitos (2,5%) e incremento de la aspartato aminotransferasa (2,3%). No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron los datos de seguridad en función del sexo o la raza.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas en función de la clasificación por órganos y sistemas, y de acuerdo con el término preferido por MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación de Órganos y Sistemas	Frecuente > 1/100 a < 1/10	Poco frecuente > 1/1000 a < 1/100	Rara > 1/10.000 a < 1/1000	Desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	leucopenia, neutropenia, anemia	pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoalbuminemia	anemia hemolítica, hemolisis (ver sección 4.4)	coagulación intravascular diseminada
Trastornos del sistema inmune		reacción anafiláctica/anafilactoide (ver sección 4.4), hipersensibilidad
Trastornos endocrinos		hiperhidrosis
Trastornos del metabolismo y la nutrición	hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia	hiponatremia, hiperpotasemia, hipofosfatemia, anorexia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio, ansiedad, confusión
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	somnolencia, temblor, mareo, alteración del sentido del gusto
Trastornos cardiacos		taquicardia, palpitaciones, bradicardia
Trastornos vasculares	flebitis	hipotensión, hipertensión, sofocos		shock
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		disnea
Trastornos gastrointestinales	náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal	dispepsia, estreñimiento
Trastornos hepatobiliares	incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, incremento de la aspartato aminotransferasa, incremento de la alanina aminotransferasa, incremento de la bilirrubina en sangre (incluyendo hiperbilirrubinemi a), pruebas hepáticas funcionales anómalas	fracaso hepático (ver sección 4.4), incremento de la gammaglutamiltransferasa, ictericia, colestasis, hepatomegalia, hepatitis		lesión hepatocelular con casos mortales (ver sección 4.4)
Trastornos de la piel y del tejido	exantema	urticaria, prurito, eritema		erupción cutánea tóxica,

Clasificación de Órganos y Sistemas	Frecuente > 1/100 a < 1/10	Poco frecuente > 1/1000 a < 1/100	Rara > 1/10.000 a < 1/1000	Desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
subcutáneo				eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (ver sección 4.4)
Trastornos renales y urinarios		incremento de la creatinina sérica, incremento de la urea sérica, empeoramiento de la insuficiencia renal		alteración renal (ver sección 4.4), fracaso renal agudo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	pirexia, rigidez	trombosis en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de perfusión, dolor en el lugar de inyección, edema periférico
Exploraciones complementarias		incremento de la lactato deshidrogenasa en sangre

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas

Posibles síntomas de tipo alérgico

En los ensayos clínicos se han notificado síntomas como exantema y rigidez. La mayoría fueron de intensidad leve a moderada, y no limitaron el tratamiento. Durante la terapia con micafungina y solo en pacientes con enfermedades subyacentes graves (como SIDA en fase avanzada, neoplasias), que requerían múltiples medicaciones concomitantes, se notificaron reacciones graves de forma poco frecuente (p. ej. reacción anafiláctica 0,2%, 6/3028).

Reacciones hepáticas adversas

La incidencia global de reacciones hepáticas adversas en los pacientes tratados con micafungina en ensayos clínicos fue de 8,6% (260/3028). La mayoría de las reacciones hepáticas adversas fueron leves y moderadas. Las reacciones más frecuentes fueron el incremento de fosfatasa alcalina (FA) (2,7%), ASAT (2,3%), ALAT (2,0%), bilirrubina en sangre (1,6%) y las alteraciones en las pruebas de función hepática (1,5%). Algunos pacientes (1,1%; 0,4% graves) interrumpieron el tratamiento debido a algún acontecimiento hepático. De forma poco frecuente, se observaron casos de insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4).

Reacciones locales en el lugar de la inyección

Ninguna de las reacciones adversas en el lugar de la inyección limitó el tratamiento.

Población pediátrica

La incidencia de algunas reacciones adversas (enumeradas en la siguiente tabla) fue superior en los pacientes pediátricos que en los adultos. Además, los pacientes pediátricos menores de 1 año de edad experimentaron con el doble de frecuencia un incremento en ALAT, ASAT y FA que los pacientes pediátricos de mayor edad (ver sección 4.4). La razón más probable para estas diferencias fueron las diferentes enfermedades que sufren estos pacientes en comparación con los adultos u otros pacientes pediátricos de mayor edad observadas en los ensayos clínicos. Al inicio del ensayo, la proporción de pacientes pediátricos con neutropenia era varias veces superior a la de los pacientes adultos (40,2% y

7,3% de niños y adultos, respectivamente), al igual que pacientes TCPH alogénicos (29,4% y 13,4% respectivamente) y tumores hematológicos (29,1% y 8,7%, respectivamente).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

frecuentes    trombocitopenia

Trastornos cardiacos

poco frecuentes    taquicardia

Trastornos vasculares

frecuentes    hipertensión, hipotensión

Trastornos hepatobiliares

frecuentes    hiperbilirrubinemia, hepatomegalia

Trastornos renales    y urinarios

frecuentes    fracaso renal agudo, incremento de la urea en sangre

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos, se han administrado dosis diarias repetidas de hasta 8 mg/kg (dosis total máxima de 896 mg) a pacientes adultos, sin describirse una toxicidad limitante de la dosis. En un caso espontáneo se notificó la administración de una dosis de 16 mg/kg/día en un paciente recién nacido. No se observaron reacciones adversas asociadas a esta dosis elevada.

No se dispone de experiencia relacionada con sobredosis de micafungina. En caso de sobredosis, se deberá administrar un tratamiento sintomático y medidas generales de apoyo. Micafungina se une fuertemente a las proteínas y no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, otros antimicóticos para uso sistémico, código ATC: J02AX05

Mecanismo de acción

Micafungina inhibe de forma no competitiva la síntesis de 1,3-p-D-glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica. 1,3-p-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos. Micafungina presenta actividad fungicida frente a la mayoría de las especies de Candida e inhibe de forma importante el crecimiento activo de los filamentos (hyphae) de las especies de Aspergillus.

Relación FC-FD

En los modelos animales de candidiasis, se observó una correlación entre la exposición a micafungina dividida por la CMI (AUC/CMI) y la eficacia definida como el ratio necesario para inhibir el crecimiento fúngico progresivo. En estos modelos, se necesitó un ratio de ~2400 y ~1300 para C. albicans y C. glabrata, respectivamente. Estos ratios se alcanzan para la distribución de Candida spp de tipo salvaje, a la dosis terapéutica recomendada de Mycamine.

Mecanismos de resistencia

Al igual que ocurre con todos los agentes antimicrobianos, se han notificado casos de sensibilidad reducida y resistencia, no han de descartarse resistencias cruzadas con otras equinocandinas. La sensibilidad reducida a las equinocandinas se ha asociado a mutaciones en los genes codificantes de Fks1 y Fks2 para una subunidad principal de la glucano sintetasa.

Información obtenida a partir de ensayos clínicos

Candidemia y candidiasis invasiva: Micafungina (100 mg/día o 2 mg/kg/día) fue igual de eficaz y mejor tolerada que anfotericina B liposomal (3 mg/kg) como tratamiento de primera línea de la candidemia y de la candidiasis invasiva en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multinacional de no inferioridad. Micafungina y anfotericina B liposomal se administraron durante una mediana de duración de 15 días (rango de 4 a 42 días en adultos; de 12 a 42 días en niños).

La no inferioridad se demostró para los pacientes adultos y se obtuvieron resultados similares para las subpoblaciones pediátricas (neonatos y prematuros incluidos). Los resultados de eficacia fueron consistentes, con independencia de las especies de Candida causales, del sitio original de la infección y del estado de neutropenia (ver la Tabla). Micafungina mostró un menor descenso medio del pico de la tasa estimada de filtración glomerular durante el tratamiento (P<0,001) y una menor incidencia de reacciones asociadas a la perfusión (P=0,001) que anfotericina B liposomal.

Éxito global del tratamiento en el grupo de tratamiento por protocolo, estudio de candidiasis

Neutropenia al comienzo	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] í
Sin neutropenia al comienzo	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacientes pediátricos
Éxito global del tratamiento	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3, 11,9] §
< 2 años de edad	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Prematuros	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Neonatos (0 días a < 4 semanas)	7	7(100)	5	4 (80)
2 a 15 años de edad	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Éxito global de tratamiento com	tinado para adultos y niños según la especie de Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Especies diferentes a albicans: | todas	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

f Tasa de micafungina menos tasa de anfotericina B liposomal e intervalo de confianza bilateral del 95% para la diferencia en la tasa global de éxito se basa en una aproximación normal con una muestra grande.

í Ajustado para el estado de la neutropenia; variable primaria.

§ La población pediátrica no se incluyó en la prueba de no inferioridad.

T La eficacia clínica también se observó (< 5 pacientes) en las siguientes especies Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua and C. dubliniensis.

Candidiasis esofágica: En un ensayo aleatorizado, doble ciego de micafungina frente a fluconazol en el tratamiento de primera línea para la candidiasis esofágica, 518 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento de estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 14 días y la mediana de dosis media diaria fue de 150 mg para micafungina (N=260) y de 200 mg para fluconazol (N=258). El grado endoscópico observado al final del tratamiento fue de 0 (cura endoscópica) para el 87,7% (228/260) y el 88,0% (227/258) de los pacientes en los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente (IC de 95% para una diferencia:

[-5,9%, 5,3%]). El límite inferior del IC de 95% se encontraba por encima del margen predefinido de no inferioridad del -10%, demostrando no inferioridad. La naturaleza e incidencia de los efectos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Profilaxis: micafungina fue más eficaz que fluconazol en la prevención de infecciones fungicas invasivas en una población de pacientes con alto riesgo de desarrollar una infección fungica sistémica (pacientes sometidos a un trasplante de células precursoras hematopoyéticas [TCPH] en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico). El éxito de tratamiento se definió como la ausencia hasta el final del ensayo de infección fungica sistémica, ya sea demostrada, probable o sospechosa. La mayoría de los pacientes (97%, N=882) tenían neutropenia al inicio (< 200 neutrófilos/pl). La neutropenia persistió durante una mediana de 13 días. Se fijó una dosis diaria de 50 mg (1,0 mg/kg) para micafungina y de 400 mg (8 mg/kg) para fluconazol. El periodo medio de tratamiento fue de 19 días para micafungina y de 18 días para fluconazol en la población adulta (N=798) y de 23 días para los dos ramas de tratamiento en la población pediátrica (N=84).

La tasa de éxito del tratamiento fue desde un punto de vista estadístico significativamente superior para micafungina que para fluconazol (1,6% frente al 2,4% de infecciones de brecha). Se observaron infecciones de brecha por Aspergillus en 1 frente a 7 pacientes y se observaron infecciones de brecha por Candida demostradas o probables en 4 y 2 pacientes de los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente. Otras infecciones de brecha fueron causadas por Fusarium (1 y 2 pacientes, respectivamente) y Zygomycetes (1 y 0 pacientes, respectivamente). La naturaleza e incidencia de las reacciones adversas fue similar entre los dos grupos de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Micafungina es un medicamento administrado por vía intravenosa.

La farmacocinética es lineal en todo el rango de dosis diarias desde 12,5 mg a 200 mg, y desde 3 mg/kg a 8 mg/kg. No existe evidencia de acumulación sistémica con la administración repetida y el estado estacionario se alcanza normalmente en 4 ó 5 días.

Distribución

Tras la administración intravenosa, las concentraciones de micafungina muestran un descenso biexponencial. El medicamento se distribuye rápidamente en los tejidos.

En la circulación sistémica, micafungina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (> 99%), fundamentalmente a la albúmina. La unión a albúmina es independiente de la concentración de micafungina (10-100 pg/ml).

El volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue aproximadamente de 18-19 litros. Biotransformación

Micafungina no modificada es el compuesto principal en la circulación sistémica. Se ha demostrado que micafungina se metaboliza en varios compuestos; se han detectado los compuestos M-1 (forma catecol), M-2 (forma metoxi de M1) y M-5 (hidroxilación en la cadena lateral) de micafungina en la circulación sistémica. La exposición a estos metabolitos es baja, y éstos no contribuyen a la eficacia global de micafungina.

Aunque micafungina es un sustrato del citocromo CYP3A in vitro, la hidroxilación por CYP3A no es una vía principal para el metabolismo de micafungina in vivo.

Eliminación y excreción

La semivida terminal media es aproximadamente 10-17 horas, y se mantiene consistente entre dosis de hasta 8 mg/kg, y tras la administración única y la administración repetida. El aclaramiento total fue de 0,15-0,3 ml/min/kg en sujetos sanos y en pacientes adultos, y es independiente de la dosis tras la administración única y la administración repetida.

Tras la administración de una única dosis intravenosa de ¹⁴C-micafungina (25 mg) a voluntarios sanos, el 11,6% de la radiactividad se detectó en orina y el 71,0% en las heces, durante 28 días. Estos datos indican que la eliminación de micafungina es fundamentalmente no renal. Los metabolitos M-1 y M-2 se detectaron en plasma únicamente en concentraciones traza y el metabolito M-5, el más abundante, constituyó un total del 6.5%, en relación al compuesto origen.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos: En los pacientes pediátricos, los valores de AUC fueron, a lo largo del rango de dosis de 0,5-4 mg/kg, proporcionales a la dosis. El aclaramiento se vio afectado por el peso, con valores medios de eliminación ajustados por el peso, 1,35 veces superiores en niños pequeños (de 4 meses a 5 años de edad) y 1,14 veces superiores en pacientes pediátricos de entre 6 a 11 años de edad. Los niños mayores (12-16 años) presentaron valores medios de aclaramiento similares a los determinados en los pacientes adultos. El aclaramiento medio ajustado por peso en niños menores de 4 meses de edad es aproximadamente 2,6 veces superior al de niños mayores (12-16 años) y 2,3 veces superior al de los adultos.

El estudio puente FC/FD demostró una penetración dosis-dependiente de micafungina en el SNC con el mínimo AUC de 170 pg*h/L requerido para conseguir la máxima erradicación de la carga fúngica en los tejidos del SNC. El modelo FC poblacional demostró que una dosis de 10mg/kg en niños menores de 4 meses de edad sería suficiente para alcanzar la exposición objetivo para el tratamiento de las infecciones por Candida del SNC.

Pacientes de edad avanzada: Cuando se administró una única perfusión de 50 mg a lo largo de 1 hora, la farmacocinética de micafungina en pacientes de edad avanzada (con edades entre 66 y 78 años) fue

similar a la de los sujetos jóvenes (20-24 años). No se precisa de ningún ajuste de dosis en personas mayores.

Pacientes con insuficiencia hepática: En un ensayo llevado a cabo en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7-9), (n=8), la farmacocinética de micafungina no difirió significativamente de la de las personas sanas (n=8). Por lo tanto, no se precisa realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh 10-12) (n=8), se han observado concentraciones plasmáticas inferiores de micafungina y superiores de metabolito hidroxilado (M-5) comparado con sujetos sanos (n=8). Estos datos son insuficientes para apoyar la recomendación de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: La insuficiencia renal grave (Tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min) no afectó de forma significativa a la farmacocinética de micafungina. No se precisa realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Sexo/Raza: El sexo y la raza (caucásica, negra y oriental) no tuvieron influencia significativa sobre los parámetros farmacocinéticos de micafungina. No se requiere ajuste de dosis de micafungina en función del sexo o de la raza.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El desarrollo de focos de alteración hepatocitaria (FAH) y de tumores hepatocelulares en ratas dependía tanto de la dosis como de la duración del tratamiento con micafungina. Los FAH registrados tras un tratamiento de 13 semanas o más persistieron después de haber retirado el tratamiento durante un periodo de 13 semanas y evolucionaron a tumores hepatocelulares tras un periodo sin tratamiento que perduró durante el periodo de vida de las ratas. No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad, pero se evaluó el desarrollo de FAH en ratas hembra tras haber transcurrido 20 y 18 meses de haber interrumpido el tratamiento de 3 y 6 meses respectivamente. En ambos estudios se observó un mayor número/incidencias de tumores hepatocelulares tras los periodos sin tratamiento de 18 y 20 meses de duración, tanto en el grupo con dosis bajas de 32 mg/kg/día como en el grupo con dosis altas (aunque no fueron estadísticamente significativos). La exposición plasmática en el presunto umbral para el desarrollo de tumores en ratas (es decir, la dosis en la que no se detectan ni FAH ni tumores hepáticos) se encontraba dentro del rango de la exposición clínica. Se desconoce la relevancia del potencial hepatocarcinogénico de la micafungina en el uso terapéutico en humanos.

Los estudios toxicológicos de micafungina mostraron, tras administrar repetidas dosis intravenosas en ratas y/o perros, efectos adversos en el hígado, tracto urinario, hematíes y órganos reproductores masculinos. Los niveles de exposición a los que no aparecen estos efectos (NOAEL) estaban en el mismo rango que los niveles clínicos de exposición o por debajo de éstos. Por lo tanto, la aparición de estos efectos adversos cabría esperarse durante el uso clínico humano de micafungina.

En las pruebas estándar de seguridad farmacológica los efectos cardiovasculares y de liberación de histamina producidos por micafungina fueron evidentes, y parecieron depender del tiempo de duración por encima del umbral. La prolongación del tiempo de perfusión, que reduce el pico de concentración en plasma, parece reducir estos efectos.

En estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas, los signos de hepatotoxicidad incluyeron incrementos en los niveles de enzimas hepáticas y cambios degenerativos de los hepatocitos, acompañados de signos de regeneración compensatoria. En perro, los efectos hepáticos observados fueron incremento de peso e hipertrofia centrilobular; no se observaron cambios degenerativos de los hepatocitos.

En ratas, se observó la vacuolización del epitelio renal pélvico, así como vacuolización y engrasamiento (hiperplasia) del epitelio de la vejiga en estudios de 26 semanas con dosis repetidas. En otro estudio de 26 semanas de duración, la hiperplasia de células transicionales de la vejiga urinaria presentó una incidencia mucho menor. Tras un periodo de seguimiento de 18 meses, se demostró la reversibilidad de estos signos. La duración de la administración de micafungina en estos estudios con ratas (6 meses) excede la duración habitual de la administración de micafungina en pacientes (ver sección 5.1).

Micafungina hemolizó la sangre de conejo in vitro. En las ratas, se observaron signos de anemia hemolítica cuando se administraron repetidas dosis rápidas de micafungina intravenosa. En estudios a dosis repetidas realizados en perros, no se observó anemia hemolítica.

En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo y la reproducción, se observó una reducción del peso de los cachorros al nacer. Hubo un aborto en conejos con dosis de 32 mg/kg/día. Las ratas macho tratadas por vía intravenosa durante 9 semanas mostraron vacuolización de las células epiteliales del epidídimo ductal, incrementos en el peso del epidídimo y una reducción del número de células espermáticas (en un 15%); no obstante, en estudios de 13 y 26 semanas de duración no aparecieron estos cambios. En perros adultos, se observaron efectos como atrofia de los túbulos seminíferos con vacuolización del epitelio seminífero y disminución de esperma en los epidídimos, tras el tratamiento prolongado (39 semanas), pero no después de 13 semanas de tratamiento. En los perros jóvenes, las 39 semanas de tratamiento no indujeron lesiones en los testículos ni en el epidídimo de forma dosis dependiente al final del tratamiento, pero tras un periodo de 13 semanas sin tratamiento, sí se hizo patente un incremento dosis dependiente de estas lesiones en los grupos tratados. No se observó ninguna alteración de la fertilidad masculina o femenina en los estudios de fertilidad y de desarrollo embriológico en ratas.

Micafungina no resultó mutagénica o clastogénica cuando se evaluaron sus acciones mediante una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo, entre los que se encontraba un estudio in vitro sobre síntesis no programada de ADN utilizando hepatocitos de rata.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Ácido cítrico anhidro (para ajustar el pH)

Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse o infundirse simultáneamente con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Vial intacto (sin abrir): 3 años.

Concentrado reconstituido en el vial:

Se ha comprobado la estabilidad química y física del producto en uso durante 48 horas a 25°C, cuando se reconstituye con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o con solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión.

Solución diluida para perfusión:

Se ha comprobado que la estabilidad química y física que permite su uso es de 96 horas a 25°C, protegida de la luz, cuando se diluye con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o con solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión.

Mycamine no contiene conservantes. Desde el punto de vista microbiológico, las soluciones diluidas y reconstituidas deben utilizarse inmediatamente. Si no se usan de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación previas a su uso son responsabilidad del usuario, y no deberían superar las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Viales intactos (sin abrir): Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio Tipo I de 10 ml con tapón de goma de isobutileno-isopreno (PTFE-laminado) y con caperuza “flip-off’. El vial está precintado con una película protectora UV.

Se suministra en cajas de 1 vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mycamine no debe mezclarse o infundirse simultáneamente con otros medicamentos excepto aquellos mencionados más abajo. Mycamine se reconstituye y diluye, utilizando técnicas asépticas a temperatura ambiente, tal y como se indica a continuación:

1.    La caperuza plástica debe retirarse del vial y el tapón debe desinfectarse con alcohol.

2.    Deben inyectarse lenta y asépticamente dentro de cada vial junto a la pared interna, 5 ml de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión (tomados de una botella/bolsa de 100 ml). Aunque el concentrado hará espuma, debe tenerse especial cuidado en minimizar la cantidad de espuma generada. Debe reconstituirse un número suficiente de viales de Mycamine para obtener la dosis necesaria en mg (consultar la tabla a continuación).

3.    El vial debe girarse con suavidad. NO DEBE AGITARSE. El polvo se disolverá completamente. El concentrado debe usarse inmediatamente. El vial es para un único uso. Por lo tanto, el concentrado reconstituido no utilizado debe desecharse inmediatamente.

4.    Todo el concentrado reconstituido debe retirarse de cada vial y devolverse a la botella/bolsa de perfusión de la que fue tomado inicialmente. La solución diluida para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Se ha comprobado que la estabilidad química y física permite el uso del medicamento durante 96 horas a 25°C siempre que esté protegido de la luz, y la dilución se realice tal y como se ha descrito anteriormente.

5.    La botella/bolsa para la perfusión debe invertirse cuidadosamente para dispersar la solución diluida pero NO debe agitarse para evitar la formación de espuma. No debe utilizarse la solución si está turbia o se ha formado precipitado.

6.    La botella/bolsa que contiene la solución diluida para perfusión debe introducirse en una bolsa opaca con precinto para protegerla de la luz.

Preparación de la solución para perfusión

Dosis (mg)	Vial de Mycamine a utilizar (mg/vial)	Volumen de cloruro sódico (0,9%) o de glucosa (5%) a añadir en cada vial	Volumen (concentración) de polvo reconstituido	Perfusión estándar (hasta 100 ml) Concentración final
50	1 x 50	5 ml	aprox. 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	aprox. 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	aprox. 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	aprox. 10 ml	2,0 mg/ml

Tras la reconstitución y dilución, la solución se debe administrar mediante perfusión intravenosa durante aproximadamente 1 hora.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/448/001

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 25/abril/2008 Fecha de la última renovación 20/diciembre/2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mycamine 100 mg polvo para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 100 mg de micafUngina (como sal sódica).

Tras su reconstitución, cada ml contiene 20 mg de micafongina (como sal sódica).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión. Polvo blanco compacto.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Mycamine está indicado para:

Adultos, adolescentes > 16 años y pacientes de edad avanzada:

-    Tratamiento de la candidiasis    invasiva.

-    Tratamiento de la candidiasis esofágica en los pacientes en los que la terapia intravenosa es adecuada.

-    Profilaxis de la infección por Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas o en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/microlitro(pl)) durante 10 o más días.

Niños (neonatos incluidos) y adolescentes < 16 años:

-    Tratamiento de la candidiasis    invasiva.

-    Profilaxis de la infección por    Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células

precursoras hematopoyéticas o en pacientes que se espera que puedan presentar neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/pl) durante 10 o más días.

La decisión sobre el uso de Mycamine debe tomarse teniendo en cuenta el riesgo potencial de desarrollo de tumores hepáticos (ver sección 4.4). Por lo tanto, Mycamine debe usarse solo cuando no resulte adecuado el uso de otros antifungicos.

4.2    Posología y forma de administración

Hay que prestar atención a las directrices nacionales/oficiales sobre el uso adecuado de antifungicos.

El tratamiento con Mycamine debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fungicas.

Las muestras para cultivos fungicos y otros estudios de laboratorio relevantes (incluida la anatomía patológica) deben obtenerse antes de iniciar la terapia, a fin de aislar e identificar el/los organismo/s causantes. La terapia podrá establecerse antes de conocerse los resultados de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez disponibles estos resultados, debe ajustarse la terapia antifungica segun corresponda.

Posología

La pauta posológica de Mycamine depende del peso del paciente de acuerdo con las siguientes tablas:

Uso en pacientes adultos, adolescentes > 16 años y pacientes de edad avanzada

Indicación
	Peso > 40 kg	Peso < 40 kg
Tratamiento de la candidiasis invasiva	100 mg/día*	2 mg/kg/día*
Tratamiento de la candidiasis esofágica	150 mg/día	3 mg/kg/día
Profilaxis de la infección por Candida	50 mg/día	1 mg/kg/día

*Si la respuesta del paciente no es la adecuada (por ejemplo, si los cultivos siguen siendo positivos o si su cuadro clínico no mejora), la dosis puede incrementarse a 200 mg/día en los pacientes que pesen > 40 kg o 4 mg/kg/día en los pacientes que pesen < 40 kg.

Duración del tratamiento

Candidiasis invasiva: La duración del tratamiento para la infección por Candida debe ser, como mínimo, de 14 días. El tratamiento antifungico debe continuarse durante al menos una semana más tras la obtención de dos cultivos sanguíneos consecutivos negativos, y después de la resolución de los síntomas y signos clínicos de la infección.

Candidiasis esofágica: Para el tratamiento de la candidiasis esofágica, Mycamine debe administrarse durante al menos una semana tras la resolución de los síntomas y signos clínicos.

Profilaxis de las infecciones por Candida: Para la profilaxis de la infección por Candida, Mycamine debe administrarse durante al menos una semana tras la recuperación del recuento de neutrófilos.

Uso en niños > 4 meses de edad hasta adolescentes < 16 años

Indicación
	Peso corporal > 40 kg	Peso corporal < 40 kg
Tratamiento de la candidiasis invasiva	100 mg/día*	2 mg/kg/día*
Profilaxis de la infección por Candida	50 mg/día	1 mg/kg/día

*Si la respuesta del paciente no es la adecuada (por ejemplo, si los cultivos siguen siendo positivos o si su cuadro clínico no mejora) la dosis puede incrementarse a 200 mg/día en pacientes que pesen > 40 kg o a 4 mg/kg/día en pacientes que pesen < 40 kg.

Uso en niños (neonatos incluidos) < 4 meses de edad

Indicación
Tratamiento de la candidiasis invasiva	4 -10 mg/kg/día*
Profilaxis de la infección por Candida	2 mg/kg/día

*La dosificación de 4 mg/kg de micafungina en niños menores de 4 meses de edad se aproxima a la exposición al fármaco alcanzada en adultos que reciben 100 mg/día para el tratamiento de la candidiasis invasiva. Si se sospecha infección del sistema nervioso central (SNC), se debe usar una dosis mayor (por ejemplo, 10 mg/kg) debido a la penetración dosis-dependiente de micafungina en el SNC (ver sección 5.2).

No se ha establecido adecuadamente en estudios clínicos controlados la seguridad y eficacia en niños (neonatos incluidos) menores de 4 meses de edad de las dosis de 4 y 10 mg/kg para el tratamiento de la candidiasis invasiva con afectación del SNC.

Duración del tratamiento

Candidiasis invasiva: La duración del tratamiento para la infección por Candida debe ser, como mínimo, de 14 días. El tratamiento antifungico debe continuarse durante al menos una semana tras la obtención de dos cultivos sanguíneos consecutivos negativos, y después de la resolución de los síntomas y signos clínicos de la infección.

Profilaxis de las infecciones por Candida: Para la profilaxis de la infección por Candida, Mycamine debe administrarse durante al menos una semana tras la recuperación del recuento de neutrófilos. La experiencia sobre el uso de Mycamine en pacientes menores de dos años es limitada.

Sexo/raza

No se precisa ningún ajuste de la dosis en función del sexo o de la raza (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se precisa ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). En la actualidad no se dispone de datos suficientes relativos al uso de Mycamine en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por tanto, no se recomienda su uso en dichos pacientes (ver sección 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se precisa ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Forma de administración

Tras su reconstitución y dilución, la solución se administrará mediante perfusión intravenosa durante aproximadamente 1 hora. Las perfusiones realizadas con mayor rapidez suelen desencadenar con más frecuencia reacciones mediadas por histamina.

Ver sección 6.6 para leer las instrucciones para la reconstitución.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otras equinocandinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con micafungina se asoció con un deterioro significativo de la función hepática (incremento de ALAT, ASAT o de la bilirrubina total > 3 veces el límite superior del rango normal (LSN)) tanto en voluntarios sanos como en pacientes. En algunos pacientes se han notificado alteraciones hepáticas más graves, hepatitis o fracaso hepático con casos mortales. Los pacientes pediátricos menores de un año, tienen más probabilidad de sufrir una lesión hepática (ver sección 4.8).

Reacciones anafilácticas

Durante la administración de micafungina pueden producirse reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido el shock anafiláctico. Si se producen estas reacciones, debe suspenderse la perfusión de micafungina y administrarse el tratamiento adecuado.

Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Si los pacientes presentan exantema, deben ser cuidadosamente monitorizados, y si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con micafungina.

Hemolisis

Se han notificado casos raros de hemólisis, incluyendo hemólisis intravascular aguda o anemia hemolítica, en pacientes tratados con micafungina. Los pacientes con datos clínicos o de laboratorio de hemólisis durante el tratamiento con micafungina deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar cualquier empeoramiento de estas condiciones hemolíticas, y para evaluar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento con micafungina.

Efectos renales

Micafungina puede causar alteraciones renales, fracaso renal y resultados anómalos en las pruebas de función renal. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar cualquier empeoramiento de la función renal.

Interacciones con otros medicamentos

La coadministración de micafungina y anfotericina B desoxicolato debe usarse solo cuando los beneficios superan claramente a los riesgos, con una estrecha monitorización de las toxicidades de anfotericina B desoxicolato (ver sección 4.5).

En los pacientes tratados con sirolimus, nifedipino o itraconazol en combinación con Mycamine debe monitorizarse la toxicidad de sirolimus, nifedipino o itraconazol, y, si es necesario, debe reducirse la dosis de estos medicamentos (ver sección 4.5).

Población pediátrica

La incidencia de algunas reacciones adversas fue superior en los pacientes pediátricos que en los adultos (ver sección 4.8).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Micafungina tiene un escaso potencial de interacción con los medicamentos metabolizados a través de las vías mediadas por el citocromo CYP3A.

Se llevaron a cabo estudios de interacciones farmacológicas en individuos sanos para evaluar el potencial de interacción entre micafungina y micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, sirolimus, nifedipino, fluconazol, ritonavir, rifampicina, itraconazol, voriconazol y anfotericina B. En estos estudios no se observaron alteraciones farmacocinéticas de micafungina. No se precisan ajustes de la dosis de micafungina cuando estos medicamentos se administran de forma concomitante. La exposición (AUC) de itraconazol, sirolimus y nifedipino se incrementó ligeramente en presencia de micafungina (22%, 21% y 18%, respectivamente).

La coadministración de micafungina y anfotericina B desoxicolato se asoció con un incremento del 30% de la exposición a anfotericina B desoxicolato. Ya que esto puede tener importancia clínica, esta coadministración debe usarse solo cuando los beneficios superan claramente a los riesgos, con una estrecha monitorización de las toxicidades de anfotericina B desoxicolato (ver sección 4.4).

En los pacientes tratados con sirolimus, nifedipino o itraconazol en combinación con Mycamine debe monitorizarse la toxicidad de sirolimus, nifedipino o itraconazol, y, si es necesario, debe reducirse la dosis de estos medicamentos (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de micafungina en mujeres embarazadas. En estudios en animales, micafungina cruzó la barrera placentaria y se observó toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Mycamine no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si micafungina se excreta en la leche humana materna. Los estudios realizados en animales han demostrado la excreción de micafungina en la leche materna. La decisión de continuar o interrumpir el periodo de lactancia o de continuar o interrumpir el tratamiento con Mycamine debe de tomarse teniendo en cuenta el beneficio que supone la lactancia para el neonato y el beneficio que supone Mycamine para la madre.

Fertilidad

En estudios en animales se ha observado toxicidad testicular (ver sección 5.3). Micafungina puede alterar potencialmente la fertilidad masculina en humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos del medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, pueden aparecer reacciones adversas que pueden influir sobre la capacidad de conducir y usar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de micafungina se basa en los ensayos clínicos realizados con 3028 pacientes tratados con micafungina: 2002 pacientes con infecciones por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis invasiva y candidiasis esofágica), 375 pacientes con aspergilosis invasiva (principalmente infecciones refractarias) y 651 pacientes en profilaxis de infecciones sistémicas fúngicas.

Los pacientes tratados con micafungina en los ensayos clínicos representan una población crítica de pacientes con enfermedades graves, que requieren múltiples fármacos, incluyendo quimioterapia antineoplásica, inmunosupresores sistémicos potentes y antibióticos de amplio espectro. Estos pacientes presentaban una amplia variedad de enfermedades subyacentes complejas, como neoplasias hematológicas e infección por VIH, o eran receptores de trasplantes y/o estaban siendo tratados en unidades de cuidados intensivos. Los pacientes tratados de forma profiláctica con micafungina estuvieron sometidos a un trasplante de células precursoras hematopoyéticas (TCPH) y presentaban alto riesgo de contraer infecciones fúngicas.

En total, el 32,2% de los pacientes presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron náuseas (2,8%), incremento de la fosfatasa alcalina en sangre (2,7%), flebitis (2,5 %, principalmente en pacientes infectados por VIH con vías periféricas), vómitos (2,5%) e incremento de la aspartato aminotransferasa (2,3%). No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron los datos de seguridad en función del sexo o la raza.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas en función de la clasificación por órganos y sistemas, y de acuerdo con el término preferido por MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación de Órganos y Sistemas	Frecuente > 1/100 a < 1/10	Poco frecuente > 1/1000 a < 1/100	Rara > 1/10.000 a < 1/1000	Desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	leucopenia, neutropenia, anemia	pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoalbuminemia	anemia hemolítica, hemolisis (ver sección 4.4)	coagulación intravascular diseminada
Trastornos del sistema inmune		reacción anafiláctica/anafilactoide (ver sección 4.4), hipersensibilidad
Trastornos endocrinos		hiperhidrosis
Trastornos del metabolismo y la nutrición	hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia	hiponatremia, hiperpotasemia, hipofosfatemia, anorexia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio, ansiedad, confusión
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	somnolencia, temblor, mareo, alteración del sentido del gusto
Trastornos cardiacos		taquicardia, palpitaciones, bradicardia
Trastornos vasculares	flebitis	hipotensión, hipertensión, sofocos		shock
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		disnea
Trastornos gastrointestinales	náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal	dispepsia, estreñimiento
Trastornos hepatobiliares	incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, incremento de la aspartato aminotransferasa, incremento de la alanina aminotransferasa, incremento de la bilirrubina en sangre (incluyendo hiperbilirrubinemia), pruebas hepáticas funcionales anómalas	fracaso hepático (ver sección 4.4), incremento de la gammaglutamiltransferasa, ictericia, colestasis, hepatomegalia, hepatitis		lesión hepatocelular con casos mortales (ver sección 4.4)
Trastornos de la piel y del tejido	exantema	urticaria, prurito, eritema		erupción cutánea

Clasificación de Órganos y Sistemas	Frecuente > 1/100 a < 1/10	Poco frecuente > 1/1000 a < 1/100	Rara > 1/10.000 a < 1/1000	Desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
subcutáneo				tóxica, eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (ver sección 4.4)
Trastornos renales y urinarios		incremento de la creatinina sérica, incremento de la urea sérica, empeoramiento de la insuficiencia renal		alteración renal (ver sección 4.4), fracaso renal agudo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	pirexia, rigidez	trombosis en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de perfusión, dolor en el lugar de inyección, edema periférico
Exploraciones complementarias		incremento de la lactato deshidrogenasa en sangre

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas

Posibles síntomas de tipo alérgico

En los ensayos clínicos se han notificado síntomas como exantema y rigidez. La mayoría fueron de intensidad leve a moderada, y no limitaron el tratamiento. Durante la terapia con micafungina y solo en pacientes con enfermedades subyacentes graves (como SIDA en fase avanzada, neoplasias), que requerían múltiples medicaciones concomitantes, se notificaron reacciones graves de forma poco frecuente (p. ej. reacción anafiláctica 0,2%, 6/3028).

Reacciones hepáticas adversas

La incidencia global de reacciones hepáticas adversas en los pacientes tratados con micafungina en ensayos clínicos fue de 8,6% (260/3028). La mayoría de las reacciones hepáticas adversas fueron leves y moderadas. Las reacciones más frecuentes fueron el incremento de fosfatasa alcalina (FA) (2,7%), ASAT (2,3%), ALAT (2,0%), bilirrubina en sangre (1,6%) y las alteraciones en las pruebas de función hepática (1,5%). Algunos pacientes (1,1%; 0,4% graves) interrumpieron el tratamiento debido a algún acontecimiento hepático. De forma poco frecuente, se observaron casos de insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4).

Reacciones locales en el lugar de la inyección

Ninguna de las reacciones adversas en el lugar de la inyección limitó el tratamiento.

Población pediátrica

La incidencia de algunas reacciones adversas (enumeradas en la siguiente tabla) fue superior en los pacientes pediátricos que en los adultos. Además, los pacientes pediátricos menores de 1 año de edad experimentaron con el doble de frecuencia un incremento en ALAT, ASAT y FA que los pacientes pediátricos de mayor edad (ver sección 4.4). La razón más probable para estas diferencias fueron las

diferentes enfermedades que sufren estos pacientes en comparación con los adultos u otros pacientes pediátricos de mayor edad observadas en los ensayos clínicos. Al inicio del ensayo, la proporción de pacientes pediátricos con neutropenia era varias veces superior a la de los pacientes adultos (40,2% y 7,3% de niños y adultos, respectivamente), al igual que pacientes TCPH alogénicos (29,4% y 13,4% respectivamente) y tumores hematológicos (29,1% y 8,7%, respectivamente).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

frecuentes    trombocitopenia

Trastornos cardiacos

poco frecuentes    taquicardia

Trastornos vasculares

frecuentes    hipertensión, hipotensión

Trastornos hepatobiliares

frecuentes    hiperbilirrubinemia, hepatomegalia

Trastornos renales    y urinarios

frecuentes    fracaso renal agudo, incremento de la urea en sangre

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos, se han administrado dosis diarias repetidas de hasta 8 mg/kg (dosis total máxima de 896 mg) a pacientes adultos, sin describirse una toxicidad limitante de la dosis. En un caso espontáneo se notificó la administración de una dosis de 16mg/kg/día en un paciente recién nacido. No se observaron reacciones adversas asociadas a esta dosis elevada.

No se dispone de experiencia relacionada con sobredosis de micafungina. En caso de sobredosis, se deberá administrar un tratamiento sintomático y medidas generales de apoyo. Micafungina se une fuertemente a las proteínas y no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, otros antimicóticos para uso sistémico, código ATC: J02AX05

Mecanismo de acción

Micafungina inhibe de forma no competitiva la síntesis de 1,3-p-D-glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica. 1,3-p-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos. Micafungina presenta actividad fungicida frente a la mayoría de las especies de Candida e inhibe de forma importante el crecimiento activo de los filamentos (hyphae) de las especies de Aspergillus.

Relación FC-FD

En los modelos animales de candidiasis, se observó una correlación entre la exposición a micafungina dividida por la CMI (AUC/CMI) y la eficacia definida como el ratio necesario para inhibir el crecimiento fúngico progresivo. En estos modelos, se necesitó un ratio de ~2400 y ~1300 para C. albicans y C. glabrata, respectivamente. Estos ratios se alcanzan para la distribución de Candida spp de tipo salvaje, a la dosis terapéutica recomendada de Mycamine.

Mecanismos de resistencia

Al igual que ocurre con todos los agentes antimicrobianos, se han notificado casos de sensibilidad reducida y resistencia, no han de descartarse resistencias cruzadas con otras equinocandinas. La sensibilidad reducida a las equinocandinas se ha asociado a mutaciones en los genes codificantes de Fks1 y Fks2 para una subunidad principal de la glucano sintetasa.

Información obtenida a partir de ensayos clínicos

Candidemia y candidiasis invasiva: Micafungina (100 mg/día o 2 mg/kg/día) fue igual de eficaz y mejor tolerada que anfotericina B liposomal (3 mg/kg) como tratamiento de primera línea de la candidemia y de la candidiasis invasiva en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multinacional de no inferioridad. Micafungina y anfotericina B liposomal se administraron durante una mediana de duración de 15 días (rango de 4 a 42 días en adultos; de 12 a 42 días en niños).

La no inferioridad se demostró para los pacientes adultos y se obtuvieron resultados similares para las subpoblaciones pediátricas (neonatos y prematuros incluidos). Los resultados de eficacia fueron consistentes, con independencia de las especies de Candida causales, del sitio original de la infección y del estado de neutropenia (ver la Tabla). Micafungina mostró un menor descenso medio del pico de la tasa estimada de filtración glomerular durante el tratamiento (P<0,001) y una menor incidencia de reacciones asociadas a la perfusión (P=0,001) que anfotericina B liposomal.

Éxito global del tratamiento en el grupo de tratamiento por protocolo, estudio de candidiasis

Éxito global del tratamiento respecto al estado de la neutropenia
Neutropenia al comienzo	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] í
Sin neutropenia al comienzo	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacientes pediátricos
Éxito global del tratamiento	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3, 11,9] §
< 2 años de edad	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Prematuros	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Neonatos (0 días a < 4 semanas)	7	7(100)	5	4 (80)
2 a 15 años de edad	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Éxito global de tratamiento com	tinado para adultos y niños según la especie de Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Especies diferentes a albicans: | todas	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

f Tasa de micafungina menos tasa de anfotericina B liposomal e intervalo de confianza bilateral del 95% para la diferencia en la tasa global de éxito se basa en una aproximación normal con una muestra grande.

í Ajustado para el estado de la neutropenia;variable primaria.

§ La población pediátrica no se incluyó en la prueba de no inferioridad.

T La eficacia clínica también se observó (< 5 pacientes) en las siguientes especies Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua and C. dubliniensis.

Candidiasis esofágica: En un ensayo aleatorizado, doble ciego de micafungina frente a fluconazol en el tratamiento de primera línea para la candidiasis esofágica, 518 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento de estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 14 días y la mediana de dosis media diaria fue de 150 mg para micafungina (N=260) y de 200 mg para fluconazol (N=258). El grado endoscópico observado al final del tratamiento fue de 0 (cura endoscópica) para el 87,7% (228/260) y el 88,0% (227/258) de los pacientes en los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente (IC de 95% para una diferencia:

[-5,9%, 5,3%]). El límite inferior del IC de 95% se encontraba por encima del margen predefinido de no inferioridad del -10%, demostrando no inferioridad. La naturaleza e incidencia de los efectos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Profilaxis: micafungina fue más eficaz que fluconazol en la prevención de infecciones fungicas invasivas en una población de pacientes con alto riesgo de desarrollar una infección fungica sistémica (pacientes sometidos a un trasplante de células precursoras hematopoyéticas [TCPH] en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico). El éxito de tratamiento se definió como la ausencia hasta el final del ensayo de infección fungica sistémica, ya sea demostrada, probable o sospechosa. La mayoría de los pacientes (97%, N=882) tenían neutropenia al inicio (< 200 neutrófilos/pl). La neutropenia persistió durante una mediana de 13 días. Se fijó una dosis diaria de 50 mg (1,0 mg/kg) para micafungina y de 400 mg (8 mg/kg) para fluconazol. El periodo medio de tratamiento fue de 19 días para micafungina y de 18 días para fluconazol en la población adulta (N=798) y de 23 días para los dos ramas de tratamiento en la población pediátrica (N=84).

La tasa de éxito del tratamiento fue desde un punto de vista estadístico significativamente superior para micafungina que para fluconazol (1,6% frente al 2,4% de infecciones de brecha). Se observaron infecciones de brecha por Aspergillus en 1 frente a 7 pacientes y se observaron infecciones de brecha por Candida demostradas o probables en 4 y 2 pacientes de los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente. Otras infecciones de brecha fueron causadas por Fusarium (1 y 2 pacientes, respectivamente) y Zygomycetes (1 y 0 pacientes, respectivamente). La naturaleza e incidencia de las reacciones adversas fue similar entre los dos grupos de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Micafungina es un medicamento administrado por vía intravenosa.

La farmacocinética es lineal en todo el rango de dosis diarias desde 12,5 mg a 200 mg, y desde 3 mg/kg a 8 mg/kg. No existe evidencia de acumulación sistémica con la administración repetida y el estado estacionario se alcanza normalmente en 4 ó 5 días.

Distribución

Tras la administración intravenosa, las concentraciones de micafungina muestran un descenso biexponencial. El medicamento se distribuye rápidamente en los tejidos.

En la circulación sistémica, micafungina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (> 99%), fundamentalmente a la albúmina. La unión a albúmina es independiente de la concentración de micafungina (10-100 pg/ml).

El volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue aproximadamente de 18-19 litros. Biotransformación

Micafungina no modificada es el compuesto principal en la circulación sistémica. Se ha demostrado que micafungina se metaboliza en varios compuestos; se han detectado los compuestos M-1 (forma catecol), M-2 (forma metoxi de M1) y M-5 (hidroxilación en la cadena lateral) de micafungina en la circulación sistémica. La exposición a estos metabolitos es baja, y éstos no contribuyen a la eficacia global de micafungina.

Aunque micafungina es un sustrato del citocromo CYP3A in vitro, la hidroxilación por CYP3A no es una vía principal para el metabolismo de micafungina in vivo.

Eliminación y excreción

La semivida terminal media es aproximadamente 10-17 horas, y se mantiene consistente entre dosis de hasta 8 mg/kg, y tras la administración única y la administración repetida. El aclaramiento total fue de 0,15-0,3 ml/min/kg en sujetos sanos y en pacientes adultos, y es independiente de la dosis tras la administración única y la administración repetida.

Tras la administración de una única dosis intravenosa de ¹⁴C-micafungina (25 mg) a voluntarios sanos, el 11,6% de la radiactividad se detectó en orina y el 71,0% en las heces, durante 28 días. Estos datos indican que la eliminación de micafungina es fundamentalmente no renal. Los metabolitos M-1 y M-2 se detectaron en plasma únicamente en concentraciones traza y el metabolito M-5, el más abundante, constituyó un total del 6.5%, en relación al compuesto origen.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos: En los pacientes pediátricos, los valores de AUC fueron, a lo largo del rango de dosis de 0,5-4 mg/kg, proporcionales a la dosis. El aclaramiento se vio afectado por el peso, con valores medios de eliminación ajustados por el peso, 1,35 veces superiores en niños pequeños (de 4 meses a 5 años de edad) y 1,14 veces superiores en pacientes pediátricos de entre 6 a 11 años de edad. Los niños mayores (12-16 años) presentaron valores medios de aclaramiento similares a los determinados en los pacientes adultos. El aclaramiento medio ajustado por peso en niños menores de 4 meses de edad es aproximadamente 2,6 veces superior al de niños mayores (12-16 años) y 2,3 veces superior al de los adultos.

El estudio puente FC/FD demostró una penetración dosis-dependiente de micafungina en el SNC con el mínimo AUC de 170 pg*h/L requerido para conseguir la máxima erradicación de la carga fúngica en los tejidos del SNC. El modelo FC poblacional demostró que una dosis de 10mg/kg en niños menores de 4 meses de edad sería suficiente para alcanzar la exposición objetivo para el tratamiento de las infecciones por Candida del SNC.

Pacientes de edad avanzada: Cuando se administró una única perfusión de 50 mg a lo largo de 1 hora, la farmacocinética de micafungina en pacientes de edad avanzada (con edades entre 66 y 78 años) fue

similar a la de los sujetos jóvenes (20-24 años). No se precisa de ningún ajuste de dosis en personas mayores.

Pacientes con insuficiencia hepática: En un ensayo llevado a cabo en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7-9), (n=8), la farmacocinética de micafungina no difirió significativamente de la de las personas sanas (n=8). Por lo tanto, no se precisa realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh 10-12) (n=8), se han observado concentraciones plasmáticas inferiores de micafungina y superiores de metabolito hidroxilado (M-5) comparado con sujetos sanos (n=8). Estos datos son insuficientes para apoyar la recomendación de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: La insuficiencia renal grave (Tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min) no afectó de forma significativa a la farmacocinética de micafungina. No se precisa realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Sexo/Raza: El sexo y la raza (caucásica, negra y oriental) no tuvieron influencia significativa sobre los parámetros farmacocinéticos de micafungina. No se requiere ajuste de dosis de micafungina en función del sexo o de la raza.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El desarrollo de focos de alteración hepatocitaria (FAH) y de tumores hepatocelulares en ratas dependía tanto de la dosis como de la duración del tratamiento con micafungina. Los FAH registrados tras un tratamiento de 13 semanas o más persistieron después de haber retirado el tratamiento durante un periodo de 13 semanas y evolucionaron a tumores hepatocelulares tras un periodo sin tratamiento que perduró durante el periodo de vida de las ratas. No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad, pero se evaluó el desarrollo de FAH en ratas hembra tras haber transcurrido 20 y 18 meses de haber interrumpido el tratamiento de 3 y 6 meses respectivamente. En ambos estudios se observó un mayor número/incidencias de tumores hepatocelulares tras los periodos sin tratamiento de 18 y 20 meses de duración, tanto en el grupo con dosis bajas de 32 mg/kg/día como en el grupo con dosis altas (aunque no fueron estadísticamente significativos). La exposición plasmática en el presunto umbral para el desarrollo de tumores en ratas (es decir, la dosis en la que no se detectan ni FAH ni tumores hepáticos) se encontraba dentro del rango de la exposición clínica. Se desconoce la relevancia del potencial hepatocarcinogénico de la micafungina en el uso terapéutico en humanos.

Los estudios toxicológicos de micafungina mostraron, tras administrar repetidas dosis intravenosas en ratas y/o perros, efectos adversos en el hígado, tracto urinario, hematíes y órganos reproductores masculinos. Los niveles de exposición a los que no aparecen estos efectos (NOAEL) estaban en el mismo rango que los niveles clínicos de exposición o por debajo de éstos. Por lo tanto, la aparición de estos efectos adversos cabría esperarse durante el uso clínico humano de micafungina.

En las pruebas estándar de seguridad farmacológica los efectos cardiovasculares y de liberación de histamina producidos por micafungina fueron evidentes, y parecieron depender del tiempo de duración por encima del umbral. La prolongación del tiempo de perfusión, que reduce el pico de concentración en plasma, parece reducir estos efectos.

En estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas, los signos de hepatotoxicidad incluyeron incrementos en los niveles de enzimas hepáticas y cambios degenerativos de los hepatocitos, acompañados de signos de regeneración compensatoria. En perro, los efectos hepáticos observados fueron incremento de peso e hipertrofia centrilobular; no se observaron cambios degenerativos de los hepatocitos.

En ratas, se observó la vacuolización del epitelio renal pélvico, así como vacuolización y engrasamiento (hiperplasia) del epitelio de la vejiga en estudios de 26 semanas con dosis repetidas. En otro estudio de 26 semanas de duración, la hiperplasia de células transicionales de la vejiga urinaria presentó una incidencia mucho menor. Tras un periodo de seguimiento de 18 meses, se demostró la reversibilidad de estos signos. La duración de la administración de micafungina en estos estudios con ratas (6 meses) excede la duración habitual de la administración de micafungina en pacientes (ver sección 5.1).

Micafungina hemolizó la sangre de conejo in vitro. En las ratas, se observaron signos de anemia hemolítica cuando se administraron repetidas dosis rápidas de micafungina intravenosa. En estudios a dosis repetidas realizados en perros, no se observó anemia hemolítica.

En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo y la reproducción, se observó una reducción del peso de los cachorros al nacer. Hubo un aborto en conejos con dosis de 32 mg/kg/día. Las ratas macho tratadas por vía intravenosa durante 9 semanas mostraron vacuolización de las células epiteliales del epidídimo ductal, incrementos en el peso del epidídimo y una reducción del número de células espermáticas (en un 15%); no obstante, en estudios de 13 y 26 semanas de duración no aparecieron estos cambios. En perros adultos, se observaron efectos como atrofia de los túbulos seminíferos con vacuolización del epitelio seminífero y disminución de esperma en los epidídimos, tras el tratamiento prolongado (39 semanas), pero no después de 13 semanas de tratamiento. En los perros jóvenes, las 39 semanas de tratamiento no indujeron lesiones en los testículos ni en el epidídimo de forma dosis dependiente al final del tratamiento, pero tras un periodo de 13 semanas sin tratamiento, sí se hizo patente un incremento dosis dependiente de estas lesiones en los grupos tratados. No se observó ninguna alteración de la fertilidad masculina o femenina en los estudios de fertilidad y de desarrollo embriológico en ratas.

Micafungina no resultó mutagénica o clastogénica cuando se evaluaron sus acciones mediante una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo, entre los que se encontraba un estudio in vitro sobre síntesis no programada de ADN utilizando hepatocitos de rata.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Ácido cítrico anhidro (para ajustar el pH)

Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse o infundirse simultáneamente con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Vial intacto (sin abrir): 3 años.

Concentrado reconstituido en el vial:

Se ha comprobado la estabilidad química y física del producto en uso durante 48 horas a 25°C, cuando se reconstituye con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o con solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión.

Solución diluida para perfusión:

Se ha comprobado que la estabilidad química y física que permite su uso es de 96 horas a 25°C, protegida de la luz, cuando se diluye con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o con solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión.

Mycamine no contiene conservantes. Desde el punto de vista microbiológico, las soluciones diluidas y reconstituidas deben utilizarse inmediatamente. Si no se usan de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación previas a su uso son responsabilidad del usuario, y no deberían superar las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8°C, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Viales intactos (sin abrir): Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio Tipo I de 10 ml con tapón de goma de isobutileno-isopreno (PTFE-laminado) y con caperuza “flip-off’. El vial está precintado con una película protectora UV.

Se suministra en cajas de 1 vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mycamine no debe mezclarse o infundirse simultáneamente con otros medicamentos excepto aquellos mencionados más abajo. Mycamine se reconstituye y diluye, utilizando técnicas asépticas a temperatura ambiente, tal y como se indica a continuación:

1.    La caperuza plástica debe retirarse del vial y el tapón debe desinfectarse con alcohol.

2.    Deben inyectarse lenta y asépticamente dentro de cada vial junto a la pared interna, 5 ml de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión (tomados de una botella/bolsa de 100 ml). Aunque el concentrado hará espuma, debe tenerse especial cuidado en minimizar la cantidad de espuma generada. Debe reconstituirse un número suficiente de viales de Mycamine para obtener la dosis necesaria en mg (consultar la tabla a continuación).

3.    El vial debe girarse con suavidad. NO DEBE AGITARSE. El polvo se disolverá completamente. El concentrado debe usarse inmediatamente. El vial es para un único uso. Por lo tanto, el concentrado reconstituido no utilizado debe desecharse inmediatamente.

4.    Todo el concentrado reconstituido debe retirarse de cada vial y devolverse a la botella/bolsa de perfusión de la que fue tomado inicialmente. La solución diluida para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Se ha comprobado que la estabilidad química y física permite el uso del medicamento durante 96 horas a 25°C siempre que esté protegido de la luz, y la dilución se realice tal y como se ha descrito anteriormente.

5.    La botella/bolsa para la perfusión debe invertirse cuidadosamente para dispersar la solución diluida pero NO debe agitarse para evitar la formación de espuma. No debe utilizarse la solución si está turbia o se ha formado precipitado.

6.    La botella/bolsa que contiene la solución diluida para perfusión debe introducirse en una bolsa opaca con precinto para protegerla de la luz.

Preparación de la solución para perfusión

Dosis (mg)	Vial de Mycamine a utilizar (mg/vial)	Volumen de cloruro sódico (0,9%) o de glucosa (5%) a añadir en cada vial	Volumen (concentración) de polvo reconstituido	Perfusión estándar (hasta 100 ml) Concentración final
50	1 x 50	5 ml	aprox. 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	aprox. 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	aprox. 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	aprox. 10 ml	2,0 mg/ml

Tras la reconstitución y dilución, la solución se debe administrar mediante perfusión intravenosa durante aproximadamente 1 hora.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/448/002

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 25/abril/2008 Fecha de la última renovación 20/diciembre/2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Astellas Ireland Co. Ltd

Killorglin

Co. Kerry

Irlanda

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

•    Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO.

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

El Titular de la Autorización de Comercialización debe garantizar que, antes de prescribir el producto, los facultativos prescriptores del producto recibirán una lista de comprobación para la prescripción y una Guía de administración y seguimiento.

El Titular de la Autorización de Comercialización debe garantizar que todos los profesionales sanitarios que participen en el tratamiento y monitorización de los pacientes recibirán una Guía de administración y seguimiento.

El Titular de la Autorización de Comercialización debe acordar el contenido, el formato y la forma de distribución final de la lista de comprobación para la prescripción y de la Guía de administración y

seguimiento con la Autoridad Nacional Competente en cada Estado Miembro y asegurarse que los materiales contienen los elementos claves que se describen a continuación.

Lista de comprobación para la prescripción

•    La decisión sobre el uso de Mycamine se debe tomar teniendo en cuenta el riesgo potencial de desarrollar tumores hepáticos. Por lo tanto, Mycamine se debe utilizar sólo cuando no resulte adecuado el uso de otros antifúngicos.

•    Mycamine está contraindicada si el paciente tiene antecedentes de hipersensibilidad a la micafungina, a otras equinocandinas o a alguno de sus excipientes.

•    Mycamine no debe usarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

•    Hay que tomar precauciones especiales si el paciente:

-    presenta insuficiencia hepática grave

-    padece alguna patología hepática crónica con procesos preneoplásicos (p. ej. fibrosis hepática avanzada, cirrosis, hepatitis vírica, trastorno hepático neonatal o defectos enzimáticos congénitos)

-    está recibiendo un tratamiento concomitante con propiedades hepatotóxicas y/o genotóxicas

-    está recibiendo tratamiento concomitante con anfotericina B desoxicolato

-    presenta antecedentes de hemólisis, anemia hemolítica o insuficiencia renal.

•    A los pacientes que toman sirolimus, nifedipino o itraconazol junto con Mycamine, se les debe monitorizar para detectar toxicidad por sirolimus, nifedipino o itraconazol y se deben reducir las dosis de sirolimus, nifedipino o itraconazol si fuese necesario.

•    Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar cualquier lesión hepática o algún empeoramiento de la función renal.

•    Para minimizar el riesgo de regeneración adaptativa y de la potencial formación posterior de un tumor hepático, se recomienda interrumpir cuanto antes el tratamiento si hay elevación significativa y persistente de ALAT/ASAT.

Guía de administración y seguimiento

•    Proporcionar detalles de cómo se reconstituye, diluye y administra Mycamine de acuerdo con la sección 6.6 de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.

•    Se debe monitorizar a los pacientes durante el tratamiento con micafungina para detectar reacciones anafilácticas/anafilactoides, empeoramiento de la función hepática, empeoramiento de la función renal, hemólisis, reacciones cutáneas exfoliativas, y toxicidad del tratamiento concomitante, y se deben tomar las medidas adecuadas (interrupción o evaluación del beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con micafungina y tratamiento de las reacciones adversas) cuando se den estas condiciones.

•    Para minimizar el riesgo de regeneración adaptativa y de la potencial formación posterior de un tumor hepático, se recomienda interrumpir cuanto antes el tratamiento si hay elevación significativa y persistente de ALAT/ASAT.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Mycamine 50 mg polvo para solución para perfusión Mycamine 100 mg polvo para solución para perfusión

Micafungina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Mycamine y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Mycamine

3.    Cómo usar Mycamine

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Mycamine

6.    Contenido del envase e información adicional

1.    Qué es Mycamine y para qué se utiliza

Mycamine contiene el principio activo micafungina. Mycamine es un medicamento antifúngico ya que se usa para tratar infecciones causadas por células fúngicas.

Mycamine se utiliza para tratar infecciones fúngicas causadas por células fúngicas o levaduras denominadas Candida. Mycamine es eficaz en el tratamiento de infecciones sistémicas (aquéllas que han penetrado en el organismo). Interfiere con la producción de una parte de la pared celular fúngica.

El hongo necesita una pared celular intacta para vivir y crecer. Mycamine provoca la formación de defectos en la pared celular fúngica, impidiendo al hongo crecer y vivir.

Cuando no existe ningún otro tratamiento antifúngico disponible, su médico le prescribe Mycamine en las siguientes circunstancias, (ver sección 2):

• Para tratar una infección fúngica grave en adultos, adolescentes y niños denominada candidiasis invasiva (Infección que ha penetrado en el organismo).

• Para tratar adultos y adolescentes > 16 años con una infección fúngica en el esófago en la que resulta apropiado aplicar el tratamiento por vía intravenosa.

• Para tratar adultos, adolescentes y niños que están en riesgo de contraer una infección por Candida, que podría penetrar en el organismo.

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Mycamine No use Mycamine

- si es alérgico a micafungina , a otras equinocandinas (Ecalta o Cancidas) o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones_

En ratas, el tratamiento a largo plazo con micafungina produjo una lesión hepática y tumores hepáticos posteriores. Se desconoce el riesgo potencial del desarrollo de tumores hepáticos en humanos; su médico le asesorará sobre los beneficios y riesgos del tratamiento con Mycamine antes de comenzar a usarlo. Debe comunicar a su médico si padece problemas hepáticos graves (p.ej. fracaso hepático o hepatitis) o si presenta pruebas de función hepática anómalas. Durante el tratamiento, se monitorizará más estrechamente su función hepática.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a usar Mycamine

-    si padece anemia hemolítica (anemia producida por la rotura de los glóbulos rojos) o hemólisis (rotura de los glóbulos rojos).

-    si padece problemas renales (fallo renal o pruebas de función renal anómalas). En este caso, su médico puede decidir monitorizar más estrechamente su función renal.

Uso de Mycamine con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Es especialmente importante que informe a su médico si está usando anfotericina B desoxicolato o itraconazol (antibióticos antifungicos), sirolimus (un inmunosupresor) o nifedipino (un antagonista del calcio). Su médico puede decidir ajustar la dosis de estos medicamentos.

Uso de Mycamine con alimentos y bebidas

Debido a que Mycamine se administra por vía intravenosa (en la vena), no existen restricciones relativas a los alimentos o a las bebidas.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debería utilizarse Mycamine durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si utiliza Mycamine, no debe dar el pecho.

Conducción y uso de máquinas

No existe información que sugiera que Mycamine puede afectar a la capacidad de conducir o manejar maquinaria. Informe por favor a su médico si experimenta algun efecto que pueda causarle problemas para la conducción o manejo de maquinaria.

3. Cómo usar Mycamine

Mycamine debe ser preparado y administrado por un médico u otro profesional sanitario. Mycamine

debe administrarse por perfusión intravenosa lenta (en la vena), una vez al día. Su médico determinará

la dosis de Mycamine que recibirá cada día.

Uso en adultos, adolescentes > 16 años y pacientes de edad avanzada

-    La dosis habitual para tratar una infección invasiva por Candida es de 100 mg al día para pacientes con un peso de 40 kg o más, y de 2 mg/kg al día para pacientes con un peso de 40 kg o menos.

-    La dosis para tratar una infección de esófago por Candida es de 150 mg para pacientes con un peso superior a 40 kg y de 3 mg/kg al día para pacientes con un peso de 40 kg o menos.

-    La dosis habitual para prevenir las infecciones invasivas por Candida es de 50 mg al día para pacientes con un peso superior a los 40 kg, y de 1 mg/kg al día para pacientes con un peso de 40 kg o menos.

Uso en niños > de 4 meses de edad y adolescentes < 16 años

-    La dosis habitual para tratar una infección invasiva por Candida es de 100 mg al día para pacientes con un peso de 40 kg o más, y de 2 mg/kg al día para pacientes con un peso de 40 kg o menos.

-    La dosis habitual para prevenir las infecciones invasivas por Candida es de 50 mg al día para pacientes con un peso superior a los 40 kg, y de 1 mg/kg al día para pacientes con un peso de 40 kg o menos.

Uso en niños y recién nacidos < de 4 meses de edad

-    La dosis habitual para tratar una infección invasiva por Candida es de 4-10 mg/kg por día.

-    La dosis habitual para prevenir las infecciones invasivas por Candida es de 2 mg/kg por día.

Si recibe más Mycamine del que debiera

Su médico controlará su respuesta y el estado de su enfermedad para determinar la dosis necesaria de Mycamine. Sin embargo, si le preocupa haber recibido demasiada cantidad de Mycamine, póngase inmediatamente en contacto con su médico o con otro profesional sanitario.

Si no recibe su dosis de Mycamine

Su médico controlará su respuesta y el estado de su enfermedad para determinar el tratamiento adecuado con Mycamine. Sin embargo, si le preocupa haberse saltado una dosis de Mycamine, póngase inmediatamente en contacto con su médico o con otro profesional sanitario.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no

todas las personas los sufran.

Si sufre un ataque de alergia, o una reacción cutánea grave (p. ej. formación de ampollas en la piel y

descamación de la piel), debe informar a su médico o enfermero inmediatamente.

Mycamine puede causar estos otros efectos adversos:

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

-    resultados anómalos en los análisis de sangre (reducción en el número de glóbulos blancos [leucopenia; neutropenia]); reducción en el número de glóbulos rojos (anemia)

-    reducción de potasio en sangre (hipopotasemia); reducción de magnesio en sangre (hipomagnesemia); reducción de calcio en sangre (hipocalcemia)

-    dolor de cabeza

-    inflamación en la pared venosa (en el lugar de la inyección)

-    naúseas (malestar); vómitos; diarrea, dolor abdominal

-    resultados anómalos en las pruebas hepáticas (incremento de la fosfatasa alcalina; incremento de la aspartato aminotransferasa; incremento de la alanino aminotransferasa)

-    incremento del pigmento biliar en la sangre (hiperbilirrubinemia)

-    erupción

-    fiebre

-    escalofríos

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)

-    resultados anómalos en los análisis de sangre (reducción del número de células sanguíneas [pancitopenia]); reducción del número de plaquetas (trombocitopenia); incremento del número de un tipo determinado de glóbulos blancos; denominados eosinófilos; reducción de la albúmina en sangre (hipoalbuminemia)

-    hipersensibilidad

-    incremento de la sudoración

-    reducción del sodio en sangre (hiponatremia); incremento de potasio en sangre (hiperpotasemia); reducción de fosfatos en sangre (hipofosfatemia); anorexia (trastorno de la comida)

-    insomnio (dificultad para dormir); ansiedad; confusión

-    sensación de sueño (somnolencia); temblores, mareos; alteración del sentido del gusto

-    incremento del ritmo cardiaco; latido cardíaco más fuerte; latido cardíaco irregular

-    presión arterial alta o baja; rubefacción

-    falta de aliento

-    indigestión; estreñimiento

-    fracaso hepático; incremento de las enzimas hepáticas (gamma-glutamiltransferasa); ictericia (la piel o la parte blanca de los ojos se vuelven amarillos debido a problemas hepáticos o sanguíneos); reducción de la cantidad de bilis que alcanza el intestino (colestasis); aumento del tamaño del hígado; inflamación del hígado

-    erupción con picor (urticaria); prurito; rubefacción (eritema)

-    pruebas anómalas de la función renal (incremento de la creatinina en sangre; incremento de la urea en sangre); empeoramiento del fracaso renal

-    incremento de una enzima denominada lactatodeshidrogenasa

-    formación de coágulos en el lugar de inyección; inflamación en el punto de inyección; dolor en el lugar de la inyección; acumulación de líquido en el cuerpo

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)

-    anemia producida por la rotura de los glóbulos rojos (anemia hemolítica), rotura de los glóbulos rojos (hemólisis)

Desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

-    trastornos relacionados con la coagulación sanguínea

-    shock

-    lesión a las células hepáticas incluyendo muerte

-    alteraciones renales; fracaso renal agudo

Otros efectos adversos en niños y adolescentes

Las siguientes reacciones se han descrito con mayor frecuencia en los pacientes pediátricos que en los adultos:

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

-    reducción de las plaquetas en sangre (trombocitopenia)

-    incremento del ritmo cardiaco (taquicardia)

-    presión arterial alta o baja

-    incremento del pigmento biliar en sangre (hiperbilirrubinemia); aumento del tamaño del hígado

-    fallo renal agudo; incremento de urea en sangre

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Mycamine

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Mycamine después de la fecha de caducidad que aparece en el vial y en el envase. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

El vial intacto (sin abrir) no requiere condiciones especiales de conservación.

El concentrado reconstituido y la solución diluida para perfusión deben utilizarse inmediatamente, porque no contiene conservantes para evitar la contaminación bacteriana. Sólo el profesional sanitario debidamente entrenado y que haya leído por completo las instrucciones correctamente puede preparar este medicamento para usarlo.

No utilice la solución diluida para perfusión si observa que está turbia o si se ha formado precipitado.

Para proteger de la luz la botella/bolsa que contiene la solución diluida para perfusión debe introducirse en una bolsa opaca con precinto.

El vial tiene un único uso. Por lo tanto, el concentrado reconstituido no utilizado debe desecharse inmediatamente.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Mycamine

-    El principio activo es micafungina (como sal sódica).

1 vial contiene 50 mg o 100 mg de micafungina (como sal sódica).

-    Los demás componentes son lactosa monohidrato, ácido cítrico anhidro e hidróxido de sodio.

Aspecto del producto y contenido del envase

Mycamine 50 mg o 100 mg polvo para solución para perfusión es un polvo blanco compacto liofilizado en seco. Mycamine se suministra en una caja que contiene 1 vial.

Titular de la autorización de comercialización

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Países Bajos

Responsable de la fabricación

Astellas Ireland Co., Ltd.

Killorglin, County Kerry Irlanda

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710 Etarapun

Acrenac OapMa EOOfl Tea.: +359 2 862 53 72

Lietuva

Algol Pharma UAB Tel: +370 37 408 681 Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Ceská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 236 080300	Magyarország Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1577 8200
Danmark Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43430355	Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 447184
Deutschland Astellas Pharma GmbH Tel: +49 (0)89 454401	Nederland Astellas Pharma B.V. Tel: +31 (0)71 5455745
Eesti Algol Pharma OÜ Tel: +372 6 056 014	Norge Astellas Pharma Tlf: +47 6676 4600
EXláSa Astellas Pharmaceuticals AEBE T^: +30 210 8189900	Osterreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 8772668
España Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700	Polska Astellas Pharma Sp.z o.o. Tel.: +48 225451 111
France Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500	Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401320
Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: + 385 1 670 01 02	Romania S.C.Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92
Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555	Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 14011 400
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000	Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., organizacná zlozka Tel: +421 2 4444 2157
Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 02 921381	Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: +358 (0) 9 85606000
Kúrcpog Astellas Pharmaceuticals AEBE EAAáSa T^: +30 210 8189900	Sverige Astellas Pharma AB Tel: +46 (0)40-650 15 00
Latvija Algol Pharma SIA Tel: +371 67 619365	United Kingdom Astellas Pharma Ltd. Tel: +44 (0) 203 3798700

Fecha de la última revisión de este prospecto: <{MM/AAAA}> <{mes AAAA}>

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Mycamine no debe mezclarse o infundirse simultáneamente con otros medicamentos excepto aquellos mencionados más abajo. Mycamine se reconstituye y diluye, utilizando técnicas asépticas a temperatura ambiente, tal y como se indica a continuación:

1.    La caperuza plástica debe retirarse del vial y el tapón debe desinfectarse con alcohol.

2.    Deben inyectarse lenta y asépticamente dentro de cada vial junto a la pared interna, 5 ml de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para infusión (tomados de una botella/bolsa de 100 ml). Aunque el concentrado hará espuma, debe tenerse especial cuidado en minimizar la cantidad de espuma generada. Debe reconstituirse un número suficiente de viales de Mycamine para obtener la dosis necesaria en mg (consultar la tabla a continuación).

3.    El vial debe girarse con suavidad. NO DEBE AGITARSE. El polvo se disolverá completamente. El concentrado debe usarse inmediatamente. El vial es para un único uso. Por lo tanto, el concentrado reconstituido no utilizado debe desecharse inmediatamente.

4.    Todo el concentrado reconstituido debe retirarse de cada vial y devolverse a la botella/bolsa para la perfusión de la que fue tomado inicialmente. La solución diluida para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Se ha comprobado que la estabilidad química y física permite el uso del medicamento durante 96 horas, cuando se mantiene a 25°C, siempre que esté protegido de la luz, y la dilución se realice tal y como se ha descrito anteriormente.

5.    La botella/bolsa para la perfusión debe invertirse cuidadosamente para dispersar la solución diluida pero NO debe agitarse, para evitar la formación de espuma. No debe utilizarse la solución si está turbia o si se ha formado precipitado.

6.    La botella/bolsa que contiene la solución diluida para perfusión debe introducirse en una bolsa opaca con precinto para protegerla de la luz.

Preparación de la solución para perfusión

Dosis (mg)	Vial de Mycamine a utilizar (mg/vial)	Volumen de cloruro sódico (0,9%) o de glucosa (5%) a añadir en cada vial	Volumen (concentración) de polvo reconstituido	Perfusión estándar (hasta 100 ml) Concentración final
50	1 x 50	5 ml	aprox. 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	aprox. 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	aprox. 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	aprox. 10 ml	2,0 mg/ml

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