Multihance 529 Mg/Ml Solucion Inyectable En Jeringa Precargada

Ficha Técnica

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FICHA TÉCNICA

1. Nombre del medicamento

MultiHance 529 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

2. Composición cualitativa y cuantitativa

1 ml de solución inyectable contiene 334 mg de ácido gadobénico (equivalente a 500 micromol) en forma de sal de dimeglumina [529 mg de gadobenato de dimeglumina = 334 mg de ácido gadobénico + 195 mg de meglumina].

10 ml de solución inyectable contienen 3340 mg de ácido gadobénico (equivalente a 5000 micromol) en forma de sal de dimeglumina [5290 mg de gadobenato de dimeglumina = 3340 mg de ácido gadobénico + 1950 mg de meglumina].

15 ml de solución inyectable contienen 5010 mg de ácido gadobénico (equivalente a 7500 micromol) en forma de sal de dimeglumina [7935 mg de gadobenato de dimeglumina = 5010 mg de ácido gadobénico + 2925 mg de meglumina].

20 ml de solución inyectable contienen 6680 mg de ácido gadobénico (equivalente a 10000 micromol) en forma de sal de dimeglumina [10580 mg de gadobenato de dimeglumina = 6680 mg de ácido gadobénico + 3900 mg de meglumina].

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. Forma farmacéutica

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución acuosa límpida de incolora a ligeramente amarilla.

Osmolalidad a 37°C: 1,97 Osmol/kg

Viscosidad a 37°C: 5,3 mPa.s

pH: 6.9 - 7.3

4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones terapéuticas

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico.

MultiHance es un medio de contraste paramagnético para utilización en el diagnóstico por imagen

mediante resonancia magnética (RM) indicado para:

• RM del cerebro y de la médula espinal en adultos y niños mayores de 2 años, donde mejora la detección de lesiones y proporciona información diagnóstica adicional a la obtenida por RM sin contraste (ver sección 5.1).

• RM de cuerpo entero en adultos y niños (mayores de 2 años) incluyendo cabeza y región del cuello, cavidad torácica (incluyendo el corazón y mama femenina), abdomen (páncreas e hígado), abdomen (tracto gastrointestinal), espacio retroperitoneal (riñón, glándulas suprarrenales), pelvis (próstata, vejiga y útero) y sistema musculoesquelético donde se facilita la identificación de estructuras anormales o lesiones y ayuda a diferenciar tejidos normales de tejidos patológicos (ver secciones 4.2 y 5.1).

• Angiografía por Resonancia Magnética (ARM) para la evaluación de estenosis, oclusiones y vasos colaterales en adultos y niños (mayores de 2 años).

Aplicaciones específicas en el corazón que incluyen la medición de la perfusión miocárdica bajo condiciones de estrés farmacológico y el diagnóstico de viabilidad (“realce tardío”)

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Órgano diana	Dosis recomendada
Cerebro y médula espinal	0,1 mmol/kg de peso corporal (0,2 mL/kg de la solución 0,5 M)
Hígado, riñones, tracto urinario, glándulas suprarrenales	0,05 mmol/kg de peso corporal (0,1 mL/kg de la solución 0,5 M)
Angiografía por Resonancia magnética	0,1 mmol/kg de peso corporal (0,2 mL/kg de la solución 0,5 M)
Cabeza y región del cuello, cavidad torácica (incluyendo el corazón y mama femenina), abdomen (tracto gastrointestinal incluyendo el páncreas), pelvis (próstata, vejiga y útero) y sistema musculoesquelético	0,1 mmol/kg de peso corporal (0,2 mL/kg de la solución 0,5 M)
RM cardiaca • Evaluación de masas cardiacas o viabilidad miocárdica	0,1 mmol/kg de peso corporal, administrado como un único bolus de 0,2 mL/kg de la solución 0,5 M.
• Evaluación de perfusión miocárdica	Dos inyecciones separadas de 0,05 mmol/kg de peso corporal (correspondiendo cada una a 0,1 mL/kg de la solución 0,5 M) durante la técnica de imagen en reposo y estrés.

Si es necesario, la inyección puede repetirse en la misma zona en sujetos con función renal normal.

Forma de administración

Una vez abierto, MultiHance debe utilizarse inmediatamente y no se debe diluir. Debe desecharse el producto no utilizado y no se debe utilizar para otras exploraciones de RM.

Para usar la jeringa, la rosca del vástago del émbolo se debe enroscar en el tapón del émbolo en el sentido de las agujas del reloj y empujar hacia delante unos milímetros para eliminar cualquier fricción entre el émbolo y el cilindro de la jeringa.

Mientras se sostiene la jeringa en posición vertical (con el tapón de la boquilla hacia arriba), el tapón de la boquilla se debe retirar de forma aséptica de la parte superior de la jeringa y debe acoplarse, mediante una acción de empuje y giro, una aguja estéril desechable o una vía de 5/6 con un sistema de cierre compatible. Manteniendo aún la jeringa en posición vertical, el émbolo debe empujarse hacia delante hasta que todo el aire se haya evacuado y el líquido aparezca en la parte superior de la aguja o la vía esté completamente llena.

Para minimizar el posible riesgo de extravasación de MultiHance en los tejidos blandos es importante comprobar que la cánula o aguja intravenosa se inserta correctamente en una vena.

La inyección debe completarse siguiendo el procedimiento habitual tras aspiración.

El producto debe ser administrado por vía intravenosa en bolo o mediante inyección lenta (10 ml/min),ver tabla para obtención de imágenes post-contraste.

Después de la inyección debe realizarse una perfusión con una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%).

Obtención de imágenes post-contraste:

Hígado	Imagen dinámica	Inmediatamente después de la inyección.
	Imagen retardada	Entre 40 y 120 minutos después de la inyección, dependiendo del tipo de imagen diagnóstica requerida.
Cerebro y médula espinal	Hasta 60 minutos tras la administración
ARM	Inmediatamente después de la administración, con un tiempo de retardo (“sean delay”) calculado en base a la prueba de inyección en bolo o mediante una técnica de detección automática del bolo. Si no se utiliza una secuencia de pulso automática para calcular el momento de administración del bolo, hay que utilizar una prueba de inyección en bolo administrando <2 mL del medio de contraste para calcular el tiempo de retardo apropiado.
Mama	Antes de la inyección del contraste debe adquirirse una imagen ponderada en T1, mediante una secuencia de eco de gradiente con un tiempo de resolución de 2 minutos o menos, y debe repetirse varias veces durante un periodo de 5 a 8 minutos tras una inyección intravenosa rápida de un bolo de contraste.
Otras zonas corporales	Adquirir secuencias ponderadas en T1, ya sea como imágenes dinámicas o estáticas retardadas.

Poblaciones Especiales Insuficiencia renal

El uso de MultiHance debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG o tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m²) y en pacientes en el periodo perioperatorio de un trasplante hepático, a no ser que la información diagnóstica sea imprescindible y no pueda obtenerse mediante resonancia magnética (RM) sin contraste (ver información sobre insuficiencia renal en la sección 4.4).

Si el uso de MultiHance no puede evitarse, la dosis no debe exceder de 0,1 mmol/kg de peso corporal cuando se use para RM del cerebro y médula espinal, angiografía por RM, RM de mama o RM de todo el cuerpo, y no debe exceder de 0,05 mmol/kg de peso corporal cuando se use para RM de hígado, riñones, tracto urinario o glándulas suprarrenales. Durante una exploración no debe administrarse más de una dosis excepto en la RM de perfusión cardiaca en la que dos dosis separadas de 0,05 mmol/kg de peso corporal pueden administrarse en el transcurso de un único examen. Debido a la ausencia de información sobre la administración repetida, la administración de MultiHance no debe repetirse a no ser que haya transcurrido un intervalo entre inyecciones de al menos 7 días.

Insuficiencia hepática

No se considera necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática porque la disfunción hepática afectó poco a la farmacocinética de MultiHance.

Pacientes de edad avanzada (población de 65 años y mayores)

No se considera necesario ajustar la dosis. Debe tenerse precaución en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se considera necesario ajustar la dosis.

El uso de MultiHance no está recomendado en niños menores de 2 años.

4.3. Contraindicaciones

MultiHance está contraindicado en:

• pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• pacientes con antecedentes de reacciones adversas o alérgicas a otros quelatos de gadolinio.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización de medios de contraste diagnósticos, como MultiHance, deberá restringirse a hospitales o clínicas con personal especializado en urgencias de cuidados intensivos y que dispongan de equipo para reanimación cardiopulmonar.

Los pacientes deben mantenerse bajo supervisión estricta durante 15 minutos después de la inyección, puesto que la mayoría de reacciones adversas graves surgen en este momento. El paciente debe permanecer en el hospital hasta 1 hora después de la inyección.

Los procedimientos de seguridad general aceptados para resonancia magnética, en particular la exclusión de objetos ferromagnéticos como marcapasos cardíacos o clips aneurismáticos, son aplicables en la utilización de MultiHance.

Se aconseja precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares.

La probabilidad de sufrir convulsiones durante el examen puede aumentar en pacientes que sufren epilepsia o lesiones cerebrales. Es necesario tomar precauciones cuando se examina a estos pacientes (por ejemplo, monitorización del paciente) y se debe disponer del equipo y medicamentos necesarios para el tratamiento rápido de posibles convulsiones.

Reacciones de hipersensibilidad

Como con otros quelatos de gadolinio, siempre debe considerarse la posibilidad de reacción, incluyendo grave, potencialmente mortal, o reacciones anafilácticas y anafilactoides mortales que afecten a uno o más sistemas corporales, principalmente los sistemas respiratorio, cardiovascular y/o mucocutáneo, especialmente en pacientes con antecedentes de asma u otras alteraciones alérgicas.

Antes de administrar MultiHance, asegurar la disponibilidad de personal cualificado y medicamentos para tratar reacciones de hipersensibilidad.

El gadobenato de dimeglumina puede liberar cantidades insignificantes de alcohol bencílico (< 0,2%) durante su conservación. No obstante, MultiHance no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de sensibilidad a alcohol bencílico.

Como con otros quelatos de gadolinio, no debe llevarse a cabo una exploración de resonancia magnética con contraste hasta al menos 7 horas después de finalizar la exploración de RM con MultiHance, para permitir el aclaramiento corporal de MultiHance.

Se recomienda tener cuidado durante la administración intravenosa de MultiHance para evitar la extravasación local. Si se produce extravasación, se debe evaluar y tratar según sea necesario, en caso de que aparezcan reacciones locales(ver sección 4.8 Reacciones adversas).

Insuficiencia renal

Antes de la administración de MultiHance, se recomienda evaluar a todos los pacientes para detectar una posible disfunción renal mediante pruebas de laboratorio.

Se han notificado casos de fibrosis nefrogénica sistémica (FNS) asociados a la utilización de algunos medios de contraste de gadolinio en pacientes con insuficiencia renal grave aguda o crónica (TFG o tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m²). Los pacientes sometidos a trasplante hepático tienen un riesgo

especial ya que la incidencia de un fallo renal agudo es elevada en este grupo. Puesto que existe la posibilidad de que pueda ocurrir una FNS con MultiHance, éste debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes en el periodo perioperativo de un trasplante hepático a no ser que la información diagnostica sea imprescindible y no pueda obtenerse mediante resonancia magnética (RM) sin contraste.

La hemodiálisis poco después de la administración de MultiHance puede resultar útil para la eliminación corporal de MultiHance. No hay evidencia que apoye el inicio de la hemodiálisis para la prevención o tratamiento de la FNS en pacientes que no están sometidos a hemodiálisis.

Pacientes de edad avanzada

Dado que la eliminación renal de gadobenato de dimeglumina puede estar reducida en los pacientes de edad avanzada, es especialmente importante evaluar a los pacientes de 65 años y mayores para detectar una posible disfunción renal.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos durante el desarrollo clínico de MultiHance. Sin embargo, no se han notificado interacciones medicamentosas durante el programa de desarrollo clínico.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos sobre la utilización de gadobenato de dimeglumina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales a dosis altas han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración repetida (ver sección 5.3). No debe utilizarse MultiHance durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con gadobenato de dimeglumina.

Lactancia

Los medios de contraste de gadolinio se excretan en la leche materna en cantidades muy pequeñas (ver sección 5.3). En dosis clínicas, no se prevén efectos sobre el lactante debido a la pequeña cantidad excretada en la leche y su escasa absorción intestinal. La continuación o la interrupción de la lactancia 24 horas después de la administración de gadobenato de dimeglumina, quedarán a discreción del médico y de la madre en periodo de lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de MultiHance sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Se han observado los siguientes acontecimientos adversos durante el desarrollo clínico de MultiHance.

Sistemas

orgánicos

Ensayos Clínicos

Vigilancia postcomercialización

F recuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)

Raras

(>1/10.000, <1/1.000)

Frecuencia

desconocida**

Trastornos del

sistema

inmunológico

Reacción

anafiláctica/ anafilactoide, Reacción de

Shock anafiláctico

			hipersensibilidad
Trastornos del Sistema Nervioso	Cefalea	Parestesia, Hipoestesia, Mareos, Alteración del gusto	Convulsiones, Síncope, Temblor, Parosmia	Pérdida de la consciencia
Trastornos oculares			Alteración de la visión	Conjuntivitis
Trastornos cardíacos		Bloqueo auriculo-ventricular de primer grado, Taquicardia	Isquemia miocárdica Bradicardia	Paro cardíaco, Cianosis
Trastornos vasculares		Hipertensión, Hipotensión, Enrojecimiento
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Disnea, Laringoespasmo, Sibilancias Rinitis, Tos	Fallo respiratorio, Edema laríngeo, Hipoxia, Broncoespasmo, Edema pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Diarrea, Vómitos, Dolor abdominal	Hipersecreción salivar Sequedad bucal Incontinencia fecal,	Edema bucal
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		Urticaria, Rash, incluyendo rash eritematoso, macular, maculo-papular y rash papular, Prurito, Aumento de la sudoración	Edema facial	Angioedema
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo			Mialgia
Trastornos renales y urinarios		Proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacción en el lugar de inyección, incluyendo dolor en el lugar de inyección, inflamación, ardor, calor, frío, malestar, eritema, parestesia y prurito	Dolor torácico, Pirexia, Sensación de calor	Astenia, Malestar general, Escalofríos	Inflamación en el lugar de inyección
Exploraciones complementarias		Anormalidades en el electrocardiograma*, Aumento de bilirrubina en sangre, Aumento de hierro en	Disminución de albúmina en sangre, Aumento de la fosfatasa alcalina

sangre,

Aumento en las transaminasas séricas, gamma-glutamil-transferasa, deshidrogenasa láctica y creatinina

* Anormalidades en el electrocardiograma incluye QT del electrocardiograma prolongado, QT del electrocardiograma acortado, inversión de la onda T del electrocardiograma, prolongación del PR del electrocardiograma, complejo QRS del electrocardiograma prolongado.

** Puesto que las reacciones no se observaron durante los ensayos clínicos con 4.956 sujetos, la mejor estimación es que su incidencia relativa sea rara (>1/10.000 a <1/1.000).

Se utiliza el término MedDRA (versión 16.1) más apropiado para describir una determinada reacción y sus síntomas y trastornos relacionados.

Los hallazgos de laboratorio se observaron principalmente en pacientes con evidencia de alteraciones previas de la función hepática o enfermedad metabólica preexistente.

La mayoría de estos acontecimientos fueron transitorios, no graves y se resolvieron espontáneamente sin efectos residuales. No hubo evidencia alguna de correlación con la edad, sexo o dosis administrada.

Al igual que con otros quelatos de gadolinio, hubo informes de reacciones anafilácticas/ anafilactoides/ de hipersensibilidad. Estas reacciones se manifestaron con diferentes grados de gravedad hasta shock anafiláctico y muerte, e involucraron uno o más sistemas corporales, mayoritariamente los sistemas respiratorio, cardiovascular y/o mucocutáneo.

Se han notificado convulsiones tras la administración de MultiHance en pacientes con antecedentes de convulsiones, tumores cerebrales o metástasis, u otros trastornos cerebrales. (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones de empleo).

Se han notificado reacciones en el lugar de inyección debido a extravasación del medio de contraste, con dolor local o sensación de quemazón, hinchazón, ampollas y, en raras ocasiones, cuando la hinchazón localizada es severa, necrosis.

También se ha notificado tromboflebitis localizada en raras ocasiones (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han notificado casos aislados de fibrosis nefrogénica sistémica (FNS) con MultiHance en pacientes a los que se les ha administrado al mismo tiempo otros medios de contraste que contienen gadolinio (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas
	Ensayos clínicos
	F recuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100)
Trastornos del sistema nervioso		Mareos
Trastornos oculares		Dolor en el ojo, Edema de párpado
Trastornos vasculares		Enrojecimiento
Trastornos gastrointestinales	Vómitos	Dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Rash, Aumento de la sudoración

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas
	Ensayos clínicos
	F recuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100)
Trastornos generales y		Dolor torácico,
alteraciones en el lugar de		Dolor en el lugar de inyección,
administración		Pirexia

Las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos tratados con MultiHance durante los ensayos clínicos y, tabuladas anteriormente no fueron graves. Las reacciones adversas identificadas durante la vigilancia post-comercialización indican que el perfil de seguridad de MultiHance es similar en niños y adultos.

Notificación de sospecha de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. Por lo tanto, no se han caracterizado los signos y síntomas de sobredosis. Se han administrado dosis de hasta 0,4 mmol/kg a voluntarios sanos, sin que haya habido reacciones adversas graves. Sin embargo, no se recomiendan dosis que excedan la dosificación específica aprobada. En caso de sobredosificación, se monitorizará cuidadosamente al paciente y se le aplicará tratamiento sintomático.

MultiHance puede eliminarse mediante hemodiálisis. Sin embargo, no hay evidencia que indique que la hemodiálisis es adecuada para la prevención de la fibrosis nefrogénica sistémica (FNS).

5. Propiedades farmacológicas

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medios de contraste paramagnéticos, código ATC: V08CA08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El quelato de gadolinio, gadobenato de dimeglumina, acorta los tiempos de relajación longitudinal (T1) y transversal (T2) de los protones del agua de los tejidos.

Los coeficientes de relajación de gadobenato de dimeglumina en solución acuosa son r₁ = 4,39 y r₂ = 5,56 mM^-1s^-1 a 20 MHz.

El gadobenato de dimeglumina experimenta un fuerte aumento del coeficiente de relajación al pasar de solución acuosa a soluciones conteniendo proteínas séricas; los valores r₁ y r₂ fueron 9,7 y 12,5, respectivamente, en el plasma humano.

Eficacia clínica y seguridad

RM del hígado: MultiHance puede detectar lesiones no visualizadas en la exploración de RM pre-contraste en pacientes con sospecha o evidencia de cáncer hepatocelular o enfermedad metastática. No se ha verificado mediante estudios anatomopatológicos la naturaleza de las lesiones visualizadas tras el realce del contraste con MultiHance. Además, en los casos en que se ha evaluado el efecto sobre el manejo del paciente, la visualización de las lesiones realzadas post-contraste no siempre se asoció con un cambio en el manejo del paciente.

En el hígado, MultiHance proporciona un incremento marcado y persistente de la intensidad de la señal del parénquima normal en la imagen ponderada en T1. El incremento de la intensidad de la señal persiste en un nivel elevado durante al menos dos horas tras la administración de dosis de 0,05 ó 0,10 mmol/kg. Se observa el contraste entre las lesiones hepáticas focales y el parénquima normal casi inmediatamente después de la inyección en bolo (hasta 2-3 minutos) en la imagen dinámica ponderada en T1. El contraste tiende a disminuir posteriormente debido al realce no específico de la lesión. Sin embargo, el lavado progresivo de MultiHance de las lesiones y el incremento persistente de la intensidad de la señal del parénquima normal se considera que tienen como resultado un incremento en la detección de la lesión y un menor umbral de detección del lugar de la lesión entre 40 y 120 minutos tras la administración de MultiHance.

Los datos de los estudios piloto en fase II y fase III en pacientes con cáncer hepático indican que, en comparación con otras modalidades de imagen de referencia (por ejemplo, ecografía intraoperatoria, angio-portografía con tomografía computarizada, APTC, o tomografía computarizada tras la inyección intraarterial de aceite iodado), en las exploraciones RM realzadas con MultiHance hay una sensibilidad media del 95% y una especificidad media del 80% para la detección de cáncer hepático o metástasis hepáticas en pacientes con alta sospecha de estas patologías.

RM del cerebro y de la médula espinal: MultiHance realza los tejidos normales carentes de barrera hematoencefálica, tumores extra-axiales y regiones en las que existe disrupción de la barrera hematoencefálica. En los ensayos clínicos piloto en fase III realizados en adultos para esta indicación, diseñado en grupos de comparación paralelos, los investigadores externos observaron una mejoría en el nivel de información diagnóstica en un 32-69% de las imágenes con MultiHance y en un 35-69% de las imágenes con un comparador activo.

En dos estudios intraindividuales y cruzados, en los que se comparó 0,1 mmol/kg de peso corporal de MultiHance frente a 0,1 mmol/kg de peso corporal de dos comparadores activos (gadopentetato de dimeglumina o gadodiamida), llevados a cabo en pacientes con evidencia o sospecha de enfermedad cerebral o de médula espinal sometidos a RM del sistema nervioso central (SNC), MultiHance proporcionó un aumento significativamente superior (p<0,001) en la intensidad de señal de la lesión, en la relación contraste-ruido y en la relación lesión-cerebro, así como una mejor y significativa (p<0,001) visualización de las lesiones del SNC en imágenes obtenidas con equipos de 1,5 Tesla como se resume en la tabla siguiente.

Variables empleadas para la visualización de lesiones del SNC	Mejora proporcionada por MultiHance sobre gadopentetato de dimeglumina (Estudio MH-109) (n=151)	Valor de p	Mejora proporcionada por MultiHance sobre gadodiamida (Estudio MH-130) (n=113)	Valor de p
Delimitación de la extensión de las lesiones del SNC	25% a 30%	<0,001	24% a 25%	<0,001
Visualización de la morfología interna de la lesión	29% a 34%	<0,001	28% a 32%	<0,001
Delineación de los bordes de lesiones intra y extra-axiales	37% a 44%	<0,001	35% a 44%	<0,001
Realce del contraste de la lesión	50% a 66%	<0,001	58% a 67%	<0,001
Preferencia de diagnóstico global	50% a 68%	<0,001	56% a 68%	<0,001

En los ensayos MH-109 y MH-130, no se valoró el impacto en la mejora de la visualización de las lesiones del SNC con MultiHance frente a gadodiamida o gadopentetato de dimeglumina en el diagnóstico y manejo del paciente.

ARM: MultiHance mejora la calidad de la imagen incrementando la relación señal de la sangre/ruido como resultado de un acortamiento de T1 de la sangre, reduce los artefactos debidos a movimiento acortando los tiempos de exploración y elimina los artefactos debidos al flujo. En la fase III de ensayos clínicos en ARM de arterias que se extienden desde la región supra-aórtica a la circulación pedia, la interpretación de las imágenes por evaluadores centralizados mostró un incremento de la fiabilidad diagnóstica desde 8% al 28% para la detección de enfermedad esteno-oclusiva clínicamente significativa (es decir, estenosis > 51% o > 60% dependiendo del territorio vascular) con imágenes realzadas con MultiHance en comparación con la ARM mediante técnica de tiempo de vuelo, en base a los hallazgos de angiografía convencional.

RM de mama en mujeres: MultiHance aumenta el contraste entre los tejidos neoplásicos de la mama y los tejidos adyacentes normales, mejorando la visibilidad de los tumores de mama.

El ensayo clínico pivotal de fase III, fue un ensayo intraindividual, con diseño cruzado, en el que se compararon dosis de MultiHance de 0,1 mmol/kg de peso corporal frente a dosis de 0,1 mmol/kg de peso corporal de un comparador activo establecido (gadopentato de dimeglumina) en RM en pacientes con sospecha o evidencia de cáncer de mama en base a una ecografía o mamografía previas. Las imágenes fueron interpretadas fuera de los centros por tres evaluadores ciegos sin ninguna relación previa con los centros donde se llevó a cabo el estudio.

La sensibilidad para la detección de lesiones benignas y malignas osciló entre 91,7%-94,4% para MultiHance y 79,9%-83,3% para el comparador (p<0,0003 para todos los evaluadores).

Los resultados de especificidad para la detección de lesiones benignas y malignas no fueron estadísticamente significativos y oscilaron entre 59,7%-66,7% para MultiHance y 30,6%-58,3% para el comparador (p<0,157 para todos los evaluadores).

La sensibilidad y especificidad mejoraron de forma estadísticamente significativa en el análisis por regiones.

En RM de todo el cuerpo, MultiHance proporciona un realce del contraste que ayuda en la identificación de estructuras anormales o lesiones, y en diferenciar tejidos normales de tejidos patológicos. Ensayos clínicos han evaluado el rendimiento diagnóstico (sensibilidad, especificidad, valores predictivos) de la RM realzada con MultiHance en la detección o caracterización de lesiones en los riñones o tracto urinario, las glándulas suprarrenales, el corazón, el tracto gastrointestinal, el páncreas y la próstata.

En RM de riñón y tracto urinario, tres estudios incluyeron la evaluación del rendimiento diagnóstico de la RM realzada con contraste con 0,05 mmol/kg de MultiHance usando patrones de oro. Los valores de sensibilidad y especificidad oscilaron entre 75%-97,5% y 63,7%-100% respectivamente.

En RM de glándulas suprarrenales, dos estudios de la RM realzada con contraste con 0,05 mmol/kg de MultiHance mostraron una sensibilidad que oscila desde el 81 al 94,5%, y una especificidad desde el 93% al 100% para la distinción entre lesiones benignas y malignas.

En RM cardiaca, cinco estudios evaluaron la perfusión miocárdica durante el reposo y el estrés respecto a un patrón de oro para detectar zonas isquémicas/defectos de perfusión o reserva de flujo coronario reducido. La administración de dos dosis de 0,05 mmol/kg durante la toma de imágenes de reposo y de estrés aportó valores de sensibilidad que oscilaron desde el 81% al 94,9% y valores de especificidad entre el 75% y el 100%. Un estudio dirigido a evaluar el rendimiento diagnóstico de la RM realzada con contraste con 0,1 mmol/kg de MultiHance para la caracterización de neoplasias mostró una exactitud del 95% y excluyó o reclasificó masas en un 44% de pacientes.

En RM de tracto gastrointestinal, estudios realizados con MultiHance mostraron sensibilidades del 85% y del 96%, y especificidades del 97% y del 100% para la detección y evaluación de endometriosis intestinal y para la evaluación de apendicitis aguda, respectivamente. Se obtuvieron areas bajo las curvas ROC de 0,784 (para la actividad de la enfermedad perianal) y de 0,875 (para la evaluación del drenaje de la fístula) usando RM del intestino realzada con contraste con dosis de MultiHance de 0,1 mmol/kg en pacientes con enfermedad de Crohn. La sensibilidad y especificidad de la RM con 0,1 mmol/kg de MultiHance para la estadificación local del cáncer rectal fueron 86%-90,2% y 84,3%-85,3%, respectivamente.

En RM de páncreas, la RM realzada con contraste con 0,1 mmol/kg de MultiHance mostró sensibilidades entre el 84,6% y el 100%, y especificidades entre el 87% y el 97%, para la detección del cáncer pancreático. Un meta-análisis de cinco estudios dirigido a evaluar el rendimiento diagnóstico de la RM realzada con MultiHance en la detección del cáncer pancreático. usando la patología como el patrón de oro, mostró valores acumulados de sensibilidad y especificidad del 94,7% y del 95,5% respectivamente.

En RM de próstata, usando la patología como el patrón de oro, la RM realzada con MultiHance mostró valores de sensibilidad que oscilaron entre el 67% y el 97,6%, y valores de especificidad que oscilaron entre el 65% y el 100% para la detección del cáncer de próstata. En un meta-análisis de tres estudios con resultados de patología como el patrón de referencia, la RM realzada con MultiHance tuvo una sensibilidad acumulada del 83,6%, y una especificidad del 88,0% en la detección de lesiones de cáncer de próstata.

En RM de cabeza y cuello, un único estudio determinó la eficacia diagnóstica del análisis de la curva de intensidad en el tiempo en la RM dinámica con contraste usando MultiHance para la diferenciación de tumores de cabeza y cuello benignos de malignos. En este estudio los valores de sensibilidad y especificidad oscilaron entre 75-83,3% y de 80 a 100% respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

El modelo farmacocinético en seres humanos se ajusta a un modelo de disminución biexponencial. Los intervalos de distribución aparente y de vida media de eliminación oscilan de 0,085 a 0,117 h y de 1,17 a 1,68 h respectivamente. El volumen de distribución total aparente, que oscila de 0,170 a 0,248 l/kg de peso corporal, indica que el compuesto se distribuye en el plasma y en el espacio extracelular.

El ión gadobenato se elimina con rapidez del plasma, principalmente por orina y en menor grado por la bilis. La eliminación plasmática total, que oscila de 0,098 a 0,133 l/h kg de peso corporal, y la eliminación renal, que oscila de 0,082 a 0,104 l/h kg, indican que el compuesto se elimina principalmente por filtración glomerular. Los valores de concentración plasmática y área bajo la curva (AUC) muestran dependencia lineal estadísticamente significativa con la dosis administrada. El ión gadobenato se excreta inalterado por la orina en cantidades que se corresponden con un 78-94% de la dosis inyectada en 24 horas. Del 2% al 4% de la dosis se recupera en las heces.

Sin embargo, la interrupción de la barrera hematoencefálica o vascularidad anormal permiten la penetración del ión gadobenato en la lesión.

El análisis farmacocinético fue realizado a partir de los datos de concentración sistémica del medicamento-tiempo en 80 sujetos (40 voluntarios adultos sanos y 40 pacientes pediátricos) de 2 a 47 años tras una administración intravenosa de gadobenato de dimeglumina. La cinética de eliminación del gadolinio en pacientes de 2 años se puede describir como un modelo bicompartimental con coeficientes alométricos estándar y un efecto de la covarianza del aclaramiento de creatinina (que refleja la tasa de filtración glomerular) sobre el aclaramiento de gadolinio. Los valores de los parámetros farmacocinéticos (referidos al peso corporal de un adulto) coincidieron con los valores obtenidos previamente para MultiHance y con la distribución y la eliminación presupuestos de MultiHance: volumen de distribución en líquido extracelular (aproximadamente 15 l en adultos ó 0,21 l/kg) y eliminación por filtración glomerular (aproximadamente 130 ml de plasma por minuto en adultos o 7,8 l/h y 0,11 l/h/kg). El aclaramiento y el volumen de distribución disminuyen progresivamente en sujetos más jóvenes debido a su menor peso corporal. Este efecto se podría explicar en parte por la normalización de los parámetros farmacocinéticos de peso corporal. En base a este análisis, la administración de MultiHance basada en el peso en pacientes

pediátricos muestra una exposición sistémica (AUC) y una concentración máxima (Cmax) similares a las de adultos y confirma que no es necesario un ajuste de dosis para los pacientes pediátricos en el rango de edad propuesto (2 años y mayores).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico.

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

Los experimentos en modelos animales revelaron una pobre tolerancia local de MultiHance, especialmente en caso de aplicación paravenosa accidental, en los que se observaron reacciones locales severas como necrosis y escaras.

No se ha investigado la tolerancia local en caso de aplicación intraarterial accidental, por lo que es especialmente importante comprobar que la cánula o aguja i.v. se inserta correctamente en una vena (ver la sección 4.2).

Embarazo y lactancia

En estudios con animales no se produjeron efectos indeseados sobre el desarrollo embrionario o fetal por la administración intravenosa diaria de gadobenato de dimeglumina en ratas. De la misma forma, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo físico y conductual de la descendencia de las ratas tratadas. Sin embargo, tras la administración diaria repetida en conejo, se notificaron casos aislados de variaciones en el esqueleto y dos casos de malformaciones viscerales.

6 . Datos farmacéuticos

6.1. Lista de excipientes

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Es ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez 3 años.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente una vez abierto.

6.4. Precauciones especiales de conservación No congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

- 10, 15 y 20 ml de solución acondicionada en una jeringa monodosis de plástico transparente

(poliolefina cíclica) con émbolo de goma clorobutílica y capuchón.

- Equipo con dispositivos de administración: jeringa precargada de 15 y 20 ml, jeringa de 20 ml (polipropileno), conector con llave de 3 vías (policarbonato), punta (ABS/polipropileno), catéter de seguridad G 20.

- Equipo con dispositivos de administración: jeringa precargada de 15 y 20 ml, jeringa para inyector automático de resonancia magnética (jeringa de 115 ml (tereftalato de polietileno/policarbonato), conector (PVC/policarbonato/polipropileno/silicona), punta (ABS)), catéter de seguridad G 20.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Para un solo uso.

Antes del uso, examinar el producto para comprobar que el envase y el cierre no están dañados, la solución no presenta alteraciones del color ni partículas visibles.

La etiqueta separable de las jeringas debe pegarse en la historia del paciente a fin de permitir un registro preciso del medio de contraste de gadolinio utilizado. También debería registrarse la dosis utilizada. Si se usan registros electrónicos de pacientes, debe introducirse el nombre del producto, el número de lote y la dosis en la historia del paciente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. Titular de la autorización de comercialización

Bracco Imaging S.p.A.

Via Egidio Folli, 50 20134 Milán (Italia)

8. Número(s) de autorización de comercialización

71.048

9. Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización

Fecha de la primera autorización: mayo 2012

10. Fecha de la revisión del texto

Mayo 2016

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/.

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