Mitoxantrona Accord 2 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg

Ficha Técnica

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mitoxantrona Accord 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro).

10 mg de mitoxantrona (como 20 mg de mitoxantrona (como 30 mg de mitoxantrona (como

1 vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene hidrocloruro).

1 vial con 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene hidrocloruro).

1 vial con 15 ml de concentrado para solución para perfusión contiene hidrocloruro).

Este medicamento contiene 0,148 mmol (3,404 mg) de sodio por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Aspecto: Solución azul oscuro. pH en el rango de 3,0 a 4,5 aproximadamente y osmolalidad en el rango de 250 a 300 mOsmol/kg aproximadamente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Mitoxantrona Accord está indicada en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, linfomas no Hodgkin, y leucemia no linfocítica aguda en adultos, sola o en combinación con otros agentes antineoplásicos.

En combinación con dosis bajas de corticosteroides, para el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer de próstata avanzado, refractario al tratamiento hormonal, cuando el tratamiento analgésico establecido es insuficiente o inapropiado.

4.2 Posología y forma de administración Adultos y pacientes de edad avanzada:

Cáncer de mama metastático, linfoma no Hodgk:

Monoterapia: La dosis inicial recomendada de mitoxantrona utilizada en monoterapia es de 14 mg/m² del área de la superficie corporal, administrada como dosis intravenosa única. Esta dosis completa puede administrase 21 días después de la administración previa si los recuentos de leucocitos y plaquetas han alcanzado niveles aceptables. Una dosis inicial inferior (12 mg/m² o inferior) está recomendada en pacientes con reservas de médula ósea inadecuadas, por ejemplo debido a quimioterapia previa o a un mal estado general.

La modificación de la dosis y el ritmo de administraciones posteriores deben ser determinados mediante juicio clínico dependiendo del grado y de la duración de la mielosupresión. Mitoxantrona no debe administrarse a pacientes que tienen neutrófilos <1.500/mm³ y /o plaquetas <25.000/mm³. Se sugiere la siguiente tabla como guía para ajustar la dosis, en el tratamiento del cáncer de mama avanzado y del linfoma no hodgkiniano de acuerdo con el nadir hematológico (que suele aparecer unos 10 días después de la administración).

Nadir después de la Dosis Anterior
Leucocitos* (por mm³)	Plaquetas* (por mm³)	Tiempo hasta recuperación	Dosis posterior después de recuperación hematológica adecuada
> 1,500	Y > 50,000	< 21 días	Repetir dosis anterior después de la recuperación.
> 1,500	Y > 50,000	> 21 días	Retener hasta recuperación y entonces repetir la dosis anterior.
< 1,500	Ó < 50,000	Indeterminado	Reducir en 2 mg/m² respecto a la dosis anterior después de la recuperación.
< 1,000	Ó < 25,000	Indeterminado	Cualquier duración Reducir en 4 mg/m² respecto a la dosis anterior después de la recuperación.

Terapia de combinación: mitoxantrona se ha administrado como parte de una terapia de combinación. En el cáncer de mama metastático, las combinaciones de mitoxantrona con otros citotóxicos incluyendo la ciclofosfamida y el 5-fluorouracilo o el metotrexato y la mitomicina C han demostrado ser eficaces. Debe hacerse referencia a la bibliografía publicada para información sobre las modificaciones de la dosis y administración.

Como guía, cuando se utiliza mitoxantrona en quimioterapia de combinación con otro agente mielosupresor, la dosis inicial de mitoxantrona debe reducirse en 2-4 mg/m² por debajo de las dosis recomendadas para el empleo en monoterapia. La dosis posterior, como se indica en la tabla anterior, depende del grado y duración de la mielosupresión.

Leucemia no linfocítica aguda:

Dosificación en monoterapia en caso de recaída: La dosis recomendada para la inducción de la remisión es de 12 mg/m² del área de la superficie corporal, administrada diariamente como dosis intravenosa única durante cinco días consecutivos (total de 60 mg/m²). En estudios clínicos con una dosis diaria de 12 mg/m²durante 5 días, los pacientes que lograron una remisión completa lo hicieron como resultado del primer ciclo de inducción.

Terapia de Combinación: mitoxantrona se ha utilizado en regímenes de combinación para el tratamiento de la LNLA. La mayor parte de la experiencia clínica ha sido con mitoxantrona combinada con citarabina. Esta combinación ha sido utilizada con éxito en el tratamiento primario de la LNLA así como en la recaída.

Un régimen efectivo para la inducción en pacientes no tratados previamente ha sido mitoxantrona 10-12 mg/m² IV durante 3 días combinada con citarabina 100 mg/m² IV durante 7 días (por perfusión continua). Éste va seguido de un segundo ciclo de inducción y consolidación si lo considera oportuno el clínico que realiza el tratamiento. En estudios clínicos, la duración de la terapia en ciclos de inducción y consolidación con mitoxantrona ha sido reducida a 2 días y la de citarabina a 5 días. No obstante, la modificación del régimen anterior debe ser efectuada por el clínico que realiza el tratamiento dependiendo de los factores individuales del paciente.

También se ha demostrado la eficacia con mitoxantrona en combinación con etopósido en pacientes que habían recaído o que eran resistentes a la quimioterapia convencional primaria. La utilización de mitoxantrona en combinación con etopósido al igual que con otros citotóxicos puede resultar en una mielosupresión mayor que con mitoxantrona sola.

Los ajustes de dosis deben realizarse por el clínico que realiza el tratamiento si es apropiado, teniendo en cuenta la toxicidad, la respuesta y las características individuales del paciente.

Cáncer de próstata avanzado refractario al tratamiento hormonal:

Alivio del dolor del cáncer de próstata refractario al tratamiento hormonal: 12 mg/m² administrados como perfusión intravenosa de corto tiempo con intervalos de 21 días en combinación con 10 mg de prednisona administrada oralmente.

Se sugiere la siguiente tabla como guía para el ajuste de la dosis, en el tratamiento del alivio del dolor en el cáncer de próstata refractario hormonal.

Recuento sanguíneo justo antes de la siguiente administración:

Leucocitos	Granulocitos	Plaquetas	Ajuste de la dosis durante el ciclo siguiente
> 3 x 10⁹/l y	> 1,5 x 10⁹/l y	>150 x 10⁹/l	Ningún ajuste de dosis
< 3 x 10⁹/l o	< 1,5 x 10⁹/l o	< 150 x 10⁹/l	Retrasar el ciclo posterior en intervalos de una semana hasta que se alcancen los recuentos requeridos

Recuentos sanguíneos en el nadir (10-14 días después de la administración):

Granulocitos	Plaquetas	Ajuste de la dosis durante el ciclo siguiente
< 0,5 x 10⁹/l o	< 50 x 10⁹/l	Reducir la dosis en 2 mg/m²
> 1,0 x 10⁹/l y	> 100 x 10⁹/l	Con toxicidad no hematológica mínima: incrementar la dosis en 2 mg/m²

Insuficiencia hepática:

En pacientes con pruebas de función hepática anormal puede ser necesario un ajuste de dosis. En pacientes con enfermedad hepática, debe tenerse precaución.

Insuficiencia renal:

En pacientes con enfermedad renal debe tenerse precaución (ver apartado 5.2).

Debe hacerse referencia a la bibliografía publicada para la información sobre regímenes de dosis específicos.

Población pediátrica:

Como la experiencia con mitoxantrona en leucemia pediátrica es limitada, actualmente no pueden darse recomendaciones de dosificación en esta población de pacientes.

Forma de administración Unicamente para uso intravenoso.

El medicamento debe diluirse antes de su uso (ver apartado 6.6).

Debe tenerse cuidado para evitar el contacto de mitoxantrona con la piel, membranas mucosas u ojos.

Si se produce extravasación la administración debe interrumpirse inmediatamente y reiniciarse en otra vena. Las propiedades no vesicantes de mitoxantrona minimizan el riesgo de reacción local grave tras la extravasación. Ver sección 6.2.

4.3 Contraindicaciones

Uso en pacientes con supresión severa de la médula ósea.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Lactancia (ver sección 4.6).

No para uso intratecal.

No para uso intraarterial.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mitoxantrona es un medicamento citotóxico activo que debe ser usado bajo supervisión de un oncólogo especialista con acceso a instalaciones adecuadas para la monitorización clínica y de laboratorio durante y después del tratamiento. Como con otros agentes citotóxicos debe tenerse precaución cuando se manipula mitoxantrona.

Durante el tratamiento deben monitorizarse regularmente los parámetros clínicos hematológicos y bioquímicos. Deben realizarse recuentos sanguíneos completos regularmente durante el ciclo de tratamiento. Puede ser necesario ajustar la dosis en función de estos recuentos (ver sección 4.2).

Mitoxantrona Accord no está indicada por vía subcutánea, intramuscular, intratecal o intrarterial. No hay experiencia en la administración de mitoxantrona por otras vías que no sean la intravenosa.

Se han notificado casos de neuropatía local/regional, algunos de ellos irreversibles, tras la inyección intrarterial.

Mitoxantrona no debe administrarse por inyección intratecal. Se han notificado casos de neuropatía y neurotoxicidad, tanto centrales como periféricos, después de la inyección intratecal. Estas notificaciones han incluido crisis que han llevado al coma y a graves secuelas neurológicas, y a parálisis con disfunción vesical e intestinal.

Mitoxantrona debe utilizarse con precaución en presencia de pancitopenia o infecciones graves.

Las infecciones deben ser tratadas antes de iniciar el tratamiento con mitoxantrona.

Mitoxantrona debe utilizarse con precaución en pacientes con mielosupresión o mal estado general. Los recuentos sanguíneos se recomiendan más frecuentemente, teniendo atención especial con los neutrófilos. La mielosupresión puede ser más grave y prolongada en pacientes que han recibido quimioterapia previa extensiva o radioterapia, o en pacientes debilitados.

Se han notificado casos de alteraciones cardíacas funcionales, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva y disminuciones de la fracción de expulsión ventricular izquierda. La mayoría de estos sucesos cardiacos se han producido en pacientes que habían recibido un tratamiento previo con derivados de antraciclina, radioterapia mediastínica/torácica previa, o con enfermedad cardiaca pre-existente. Se recomienda que los pacientes de estas categorías sean tratados con mitoxantrona a la dosis y pauta citotóxica completa. No obstante, se requiere precaución adicional en estos pacientes y se recomiendan exámenes cardiacos regulares cuidadosos a partir del inicio del tratamiento. Debe tenerse cuidado especial en pacientes tratados previamente con dosis acumulativa máxima de antraciclinas (p.ej. doxorubicina y daunorubicina).

Como la experiencia con tratamiento prolongado con mitoxantrona es, actualmente, limitada, se recomienda que también se realicen exámenes cardiacos en pacientes sin factores de riesgo identificables durante una terapia que exceda de una dosis acumulativa de 160 mg/m².

Se recomienda una supervisión cuidadosa al tratar pacientes con insuficiencia hepática grave, edema, ascitis o efusión pleural.

Debe tenerse precaución con la población con insuficiencia hepática, ver sección 4.2.

Este medicamento contiene 0,739 mmol (16,997 mg) de sodio por vial de 5 ml, 1,478 mmol (33,994 mg) por vial de 10 ml y 2,217 mmol (50,991mg) de sodio por vial de 15 ml, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Mitoxantrona puede colorear la orina azul-verdosa durante hasta 24 horas después de la administración y los pacientes deben ser informados de que esto es de esperar.

Ocasionalmente, se ha descrito coloración azul de piel y uñas. Muy raramente, puede aparecer una coloración azul reversible de la esclerótica.

En el tratamiento de la leucemia puede aparecer hiperuricemia como resultado de la rápida lisis de las células tumorales por mitoxantrona. Monitorizar los niveles de ácido úrico sérico y establecer un tratamiento de disminución del ácido úrico antes del inicio de la terapia anti leucemia. Las infecciones sistémicas deben tratarse concomitantemente o inmediatamente antes del inicio del tratamiento con mitoxantrona.

La inmunización puede ser inefectiva cuando se realiza durante la terapia con mitoxantrona. Evitar la inmunización con vacunas de virus vivos.

Las mujeres en edad de riesgo de embarazo y sus parejas deben ser informadas para que eviten quedarse embarazadas y utilicen medidas anticonceptivas eficaces durante la terapia y hasta seis meses después del cese de la terapia (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Mitoxantrona en combinación con otros medicamentos mielosupresores puede aumentar la mielotoxicidad de mitoxantrona y/o la de los medicamentos concomitantes.

Combinar mitoxantrona con medicamentos potencialmente cardiotóxicos (p.ej. otras antraciclinas) aumenta la toxicidad cardiaca.

Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluyendo mitoxantrona, en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia, han sido asociados con el desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD) (ver también sección 4.8.).

La inmunización puede ser inefectiva cuando se realiza durante la terapia con mitoxantrona.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mitoxantrona puede ser genotóxica. Se recomienda a los hombres tratados con mitoxantrona que eviten concebir hijos durante el tratamiento y hasta seis meses después y que pidan consejo sobre la conservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de esterilidad irreversible por el tratamiento con mitoxantrona.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios preclínicos han mostrado toxicidad de la reproducción, mutagenicidad y carcinogenicidad (ver sección 5.3) indicando un riesgo potencial para los humanos. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la teratogenicidad, y el riesgo potencial en humanos es desconocido. Mitoxantrona no debe administrarse a

pacientes que estén embarazadas en particular durante el primer trimestre del embarazo. Si el medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está recibiendo este medicamento, la paciente debe ser avisada del daño potencial sobre el feto. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo y sus parejas deben ser asesoradas para que eviten quedarse embarazadas y utilicen medidas anticonceptivas eficaces durante la terapia y hasta seis meses después del cese de la terapia.

Mitoxantrona se excreta en la leche humana y se han descrito concentraciones significativas (18 ng/ml) durante 28 días después de la última administración. Debido al potencial de reacciones adversas serias en niños Mitoxantrona está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3.). La lactancia debe discontinuarse antes de iniciar el tratamiento.

La lactancia está contraindicada (ver sección 4.3.).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a las posibles reacciones adversas, la influencia de mitoxantrona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas podría ser pequeña o moderada.

4.8 Reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica como:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Más del 10% de los pacientes podrían presentar reacciones adversas.

La mielosupresión es una reacción adversa dosis-limitante de la mitoxantrona.

La mielosupresión puede ser más profunda y prolongada en pacientes que previamente han recibido quimioterapia o radioterapia. Cuando se utiliza mitoxantrona en el tratamiento del cáncer de próstata hormono-resistente, pueden darse otros efectos adversos hematológicos (ver subsección Trastornos de la sangre y del sistema linfático).

En caso de cáncer de próstata hormono-resistente:

En un estudio aleatorizado de fase II en el que se aumentó la dosis de mitoxantrona a partir de un número de neutrófilos >1.000/mm³, se observó neutropenia de grado 4 de la OMS (recuento absoluto de neutrófilos <500/mm³) en el 54% de los pacientes tratados con mitoxantrona y prednisona a dosis bajas. La dosis media fue de 12 mg/m² de mitoxantrona; 36 de 84 pacientes recibieron más de 12 mg/m² de mitoxantrona. En otro estudio aleatorizado en el que los pacientes fueron tratados con 14 mg/m2 de mitoxantrona, se observó neutropenia de grado 4 en el 23% de los pacientes tratados con mitoxantrona e hidrocortisona. En ambos estudios aparecieron infecciones y neutropenia febril en pacientes tratados con mitoxantrona e hidrocortisona. La incidencia de infecciones fue de 17% en uno de los estudios y la de fiebre sin infección fue del 14%; en el otro estudio, se produjeron infecciones sistémicas en un 10%, infecciones del tracto urinario en un 9%, infecciones cutáneas en un 5% y fiebre en un 6% de los casos. En estos estudios, se observó un recuento de plaquetas <50.000/mm³ en un 4% y 3% respectivamente de los pacientes tratados con mitoxantrona y corticoides.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes:

Neutropenia. Un aumento de la dosis a causa de fenómenos hematológicos alrededor del nadir llevó a 4° grado de neutropenia en el 54% de los pacientes. Neutropenia febril en el 14% de los pacientes. Mielosupresión, hipoplasia de médula ósea.

Leucopenia transitoria con el valor mínimo a los 10-13 días después del tratamiento (leucopenia grave en el 6%), anemia, granulocitopenia, recuento anormal de leucocitos.

Frecuente: Trombocitopenia con valores <50x10⁹/l en el 4% de los pacientes.

Trastornos cardíacos:

Muy frecuentes: cambios transitorios del ECG después de un tratamiento a largo plazo. Arritmia. Frecuentes: Fracción de eyección ventricular izquierda reducida asintomática (2,6% con una dosis acumulativa de 140 mg/m²), insuficiencia cardiaca, dolor torácico, insuficiencia cardiaca congestiva después de un tratamiento a largo plazo (2,6% con una dosis acumulativa de 140 mg/m²). Bradicardia sinusal.

La función cardiaca debe monitorizarse en pacientes que reciban dosis acumulativas >160 mg/m2 de mitoxantrona.

Los pacientes que han recibido previamente antraciclinas u otros oncolíticos cardiotóxicos y/o terapia de radiación mediastínica y que también sufren de una enfermedad cardiovascular subyacente, poseen un riesgo mayor de afección cardiaca.

Informes post-comercialización han mostrado cardiotoxicidad en tratamientos con mitoxantrona a dosis acumulativas menores de 100 mg/m2.

Frecuencia desconocida: se ha notificado cardiomiopatía e infarto de miocardio.

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: Se ha notificado coloración azul reversible de la esclerótica.

Frecuencia desconocida: Conjuntivitis.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Náuseas y vómitos leves en aproximadamente un 50% de los pacientes (grave en el 1%), estomatitis, diarrea, dolor abdominal. Constipación, mucositis, gusto alterado.

Frecuentes: Sangrado gastrointestinal.

Frecuencia desconocida: Pancreatitis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: Fiebre Frecuentes: Fatiga, edema.

Poco frecuentes: Reacciones alérgicas (es decir, exantema, disnea, hipotensión).

Frecuencia desconocida: También se ha notificado flebitis en el lugar de perfusión. Debilidad.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: Hepatotoxicidad, niveles elevados de enzimas hepáticas (ALAT).

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuencia desconocida: reacción anafiláctica (incluyendo shock anafiláctico).

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: infecciones, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario. Frecuentes: neumonía, sepsis, rinitis.

Frecuencia desconocida: Infecciones oportunistas.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

Frecuencia desconocida: moratones.

Raramente, se ha observado el síndrome de lisis tumoral (caracterizado por hiperuricemia, hipercaliemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia) durante quimioterapia con agente solo con mitoxantrona, así como durante la quimioterapia de combinación.

En pacientes con leucemia, el patrón de reacciones adversas es, generalmente, similar, aunque hay un incremento tanto en la frecuencia como en la gravedad, en especial de la estomatitis y la mucositis.

Se han notificado dos casos de muerte súbita entre la población de pacientes con esclerosis múltiple. Se desconoce la relación causal de esto con la administración de mitoxantrona.

Exploraciones complementarias:

Muy raras: Cambios de peso.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes: Anorexia (pérdida del apetito).

Frecuencia desconocida: Hiperuricemia.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos):

Frecuencia desconocida: leucemia aguda.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: Se han notificado reacciones adversas neurológicas no específicas como mareo, somnolencia, neuritis, convulsión y parestesia moderada. Dolor de cabeza.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: Ansiedad, confusión.

Trastornos renales y urinarios:

Muy frecuentes: concentración de urea en sangre elevada.

Frecuentes: coloración de la orina dentro de las 24 horas siguientes a la administración.

Nefrotoxicidad, creatinina sérica elevada y contenido de nitrógeno en plasma elevado.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy frecuentes: Amenorrea (puede ser prolongada y corresponder a una menopausia prematura).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: Rinitis.

Poco frecuentes: Disnea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuentes: Alopecia de grado I-II en aproximadamente el 50% de los pacientes (la alopecia grave es rara).

Poco frecuentes: erupción, eritema.

Raras: Coloración azulada de piel y uñas.

Frecuencia desconocida: Trastornos de las uñas (p.e. oncolisis, distrofia de las uñas), se ha descrito extravasación en el lugar de perfusión, lo que puede resultar en eritema, hinchazón, dolor, quemazón y/o coloración azul de la piel. La extravasación puede resultar en necrosis tisular con necesidad resultante de desbridamiento e injerto de piel.

Trastornos vasculares:

Muy frecuentes: Hemorragias.

Frecuentes: Hipotensión.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

Puede observarse toxicidad hematopoyética, gastrointestinal, hepática o renal en función de la dosis administrada y del estado físico del paciente.

En raras ocasiones se han producido fatalidades como resultado de leucopenia grave con infección en pacientes administrados accidentalmente con una inyección en forma de bolus intravenoso de mitoxantrona a una dosis diez veces superior a la recomendada.

No hay ningún antídoto específico para mitoxantrona.

En caso de sobredosis el paciente debe ser monitorizado atentamente y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

El concentrado estéril de mitoxantrona se une intensamente a los tejidos y la diálisis peritoneal o hemodiálisis es improbable que sean efectivas para tratar la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antraciclinas y sustancias relacionadas.

Código ATC: L01D B07

La mitoxantrona es un derivado de la antracenodiona que se une al ADN nuclear. El mecanismo exacto de acción no ha sido totalmente elucidado. El medicamento posee un efecto citotóxico tanto sobre las células humanas cultivadas proliferantes y no proliferantes, indicando que la mitoxantrona no es ciclo específica.

La mitoxantrona puede administrarse junto con un número de otros citostáticos y glucocorticoides. Se ha observado un aumento del efecto sobre la función de la médula ósea y la mucosa gastrointestinal, pero de naturaleza reversible. Éste puede evitarse a través de un ajuste de la dosis adecuado. No se han observado reacciones adversas inesperadas o serias con otra medicación concomitante.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estudios farmacocinéticos en pacientes tras la administración intravenosa de mitoxantrona demostraron un aclaramiento plasmático trifásico.

La distribución a los tejidos es rápida e extensiva.

Unión a proteínas: mitoxantrona posee un grado de unión a proteínas de cerca del 78%.

Mitoxantrona se excreta a través de los sistemas renal y hepatobiliar. Sólo un 20-32% de la dosis administrada se excretó dentro de los cinco primeros días después de la administración (orina 6-11%, heces 13-25%). Del material recuperado en la orina un 65% era mitoxantrona inalterada y el restante 35% está compuesto principalmente de dos metabolitos inactivos y sus conjugados glucurónicos. Aproximadamente, se excretaron dos tercios durante el primer día.

La eliminación del medicamento es lenta con una vida media de 12 días (rango 5-18) y concentraciones tisulares persistentes. Se obtuvieron estimaciones similares de vida media de pacientes que recibían una dosis única de mitoxantrona cada 21 días y de pacientes administrados durante 5 días consecutivos cada 21 días.

Toxicología de la reproducción: La administración intravenosa de mitoxantrona a dosis 0,05 veces la dosis humana (en mg/m²) a ratas embarazadas resultó en un peso de nacimiento fetal bajo y en un desarrollo renal retardado. En el conejo, mitoxantrona causó incidencias de partos prematuros a dosis 0,01 veces la dosis humana. Mitoxantrona no tiene reacciones adversas en la fertilidad de las hembras o los machos en ratas.

Mutagenicidad: mitoxantrona resultó mutagénica en los sistemas de ensayo bacterianos y mamíferos in vitro. Mitoxantrona produjo un efecto clastogénico en hepatocitos de rata y en células de ovario de hámster chino in vitro, y en médula ósea de rata in vivo.

Carcinogenicidad: mitoxantrona administrada intravenosamente a ratas y ratones a intervalos de 21 días resultó en un aumento de la incidencia de fibroma y tumores del canal auditivo externo en ratas y adenoma hepatocelular en ratones macho a dosis de 0,02 a 0,03 veces la dosis humana (en mg/m²).

Los datos en animales son demasiado reducidos para justificar conclusiones con respecto a la teratogenicidad.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio,

acetato de sodio (E-262),

ácido acético(E-260),

agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez Vial sin abrir: 18 meses.

Se ha demostrado estabilidad fisicoquímica del medicamento diluido durante un periodo de 7 días o 14 días a 15-25°C y 2-8°C respectivamente en viales usados parcialmente.

Des de un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/recostitución/dilución prevenga el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento debe usarse inmediatamente. De no ser así, las condiciones y tiempos de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Vial sin abrir y medicamento diluido: No conservar por encima de 25°C. No refrigerar o congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tamaños de envase:

10 mg/5 ml (tamaño del vial de 5 ml);

20 mg/10 ml (tamaño del vial 15 ml);

30 mg/15 ml (tamaño del vial 20 ml).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Naturaleza del envase: Viales de vidrio transparente tipo I, con tapón de goma de butilo de 20mm.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Mitoxantrona Accord debe diluirse en al menos 50 ml de una de las siguientes soluciones intravenosas: Cloruro sódico 0,9% o Glucosa 5%.

Mitoxantrona no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma solución.

Después de la dilución la solución para infusión debe inspeccionarse visualmente antes del uso. Sólo las soluciones transparentes y prácticamente libres de partículas pueden ser utilizadas.

Debe tenerse cuidado para evitar el contacto de Mitoxantrona Accord con la piel, membranas mucosas u ojos. Se recomienda llevar gafas, guantes y ropa protectora durante la preparación y administración. Mitoxantrona Accord puede causar manchas. Si accidentalmente la piel entra en contacto con Mitoxantrona Accord debe enjuagarse con grandes cantidades de agua templada. Las técnicas de irrigación estándar aplican para los ojos.

Se recomienda el siguiente procedimiento de limpieza si se derrama mitoxantrona sobre equipos o superficies de alrededor. Preparar una solución al 50% de lejía (aproximadamente un 10-13% de cloruro disponible) (cualquier marca reconocida que contenga hipoclorito sódico o cálcico) en agua. Humedecer paños absorbentes en la solución de lejía y aplicar los paños humedecidos al vertido. El vertido está desactivado cuando el color azul ha desparecido completamente. Recoger los paños con paños secos. Lavar el área con agua y absorber el agua con paños secos. Debe llevarse el equipo de protección adecuado durante el procedimiento de limpieza. Todos los artículos contaminados con mitoxantrona (p.ej., jeringas, agujas, tejidos, etc.) deben ser tratados como desechos tóxicos y deben seguirse las directrices apropiadas. Se recomienda la incineración. Se debe cumplir con las indicaciones de seguridad de los equipos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est

08039 Barcelona

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2015