Miltex Solucion
agencia española de medicamentos y productos sanitarios
FICHA TECNICA
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4.1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
MILTEX®
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Solución de Miltefosina al 6%: 60 mg de Miltefosina por ml. Un vial de 10 ml contiene aproximadamente 400 gotas, 40 gotas/ml. Esto equivale aproximadamente a 1,5 mg de Miltefosina por gota.
FORMA FARMACEUTICA
Solución para uso cutáneo.
DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de las lesiones cutáneas malignas en el cáncer de mama para pacientes con infiltraciones linfangíticas superficiales planas que no presentan inflamación y/o nódulos pequeños de hasta 1 cm de diámetro, en las cuales la cirugía, la radioterapia, la hormonoterapia o la quimioterapia se hayan demostrado ineficaces, es poco probable que sean eficaces, o bien, que estén contraindicadas.
La quimioterapia u hormonoterapia que esté en curso no necesita ser interrumpida cuando se aplica MILTEX® de forma concomitante.
Posología y forma de administración
MILTEX® debe ser aplicado sobre la piel afectada una vez al día durante la primera semana de tratamiento, y posteriormente dos veces al día (por la mañana y por la noche, después de lavarse). El volumen de solución requerido depende de la superficie de tratamiento: 2 gotas/10cm2 (3 mg/10 cm2). El mínimo es una gota para un pequeño nódulo aislado. En pacientes con infiltración linfangítica cutánea debe ser respetado un margen de 3 cm alrededor de la infiltración visible.
La dosis total diaria no debe exceder los 5 ml. A la posología recomendada esto será equivalente a un área de tratamiento de 500 cm2 y a una dosis total de 300 mg de Miltefosina/día.
Para la aplicación de MILTEX® deberían utilizarse guantes de plástico o látex. Después de aplicar las gotas en la zona de piel afectada, se debe realizar un ligero masaje para favorecer la absorción. Una vez se haya absorbido la solución, se recomienda aplicar crema hidratante grasa neutra con la finalidad de prevenir y paliar los efectos imitativos secundarios al uso tópico de
MILTEX®.
En caso de lesiones ulceradas, el área tratada debe ser cubierta con una gasa o material similar. Deben evitarse los vendajes plásticos u otros materiales que impidan la transpiración de las lesiones.
Para evaluar correctamente la respuesta y si la tolerancia al tratamiento lo permite, MILTEX® debe aplicarse como mínimo durante ocho semanas consecutivas. El tratamiento se realizará ininterrumpidamente hasta una completa desaparición de las metástasis cutáneas, recomendándose continuar con la medicación hasta 4 semanas después de obtenida la respuesta.
En caso de regresión parcial o de la detención del crecimiento de las lesiones (sin cambios), el tratamiento debe continuarse tanto tiempo como sea posible, hasta que la progresión de las lesiones tratadas nos indique la pérdida de efecto terapéutico.
Correo electrónicoI
C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID
Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)
4.3.
Contraindicaciones
MILTEX® no debe ser utilizado en caso de que la cirugía o la radioterapia tengan probabilidad de obtener mejores resultados.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
MILTEX® es un citostático con propiedades irritantes, por lo que debe evitarse el contacto con la piel fuera del área de tratamiento, mucosas u ojos. En caso de contacto accidental, el área afectada debe enjuagarse inmediata y cuidadosamente con agua, o lavarse con agua y jabón en caso de ser en la piel. Si no se han utilizado guantes para la aplicación, también se debe proceder al lavado completo de las manos con agua y jabón.
Se recomienda realizar una primera evaluación del tratamiento tras la primera semana de haber iniciado el mismo, para repetirse la valoración tras la 3a, la 5a y la 8a semanas y posteriormente en intervalos de 4 semanas, para valorar la tolerancia local y sistémica.
En pacientes con áreas de tratamiento extensas y/o ulceradas, que requieran una aplicación que exceda de los 2,5 ml de solución, puede aumentar la incidencia de efectos secundarios sistémicos, fundamentalmente de tipo gastrointestinal. En este caso se recomienda practicar controles periódicos de laboratorio cada 4 semanas, que deberían incluir creatinina sérica, transaminasas, leucocitos y trombocitos. Se recomienda un examen oftalmológico cada 6 meses.
Ante la aparición de prurito, sequedad o exfoliación cutánea se recomienda el uso adicional de una crema hidratante grasa neutra.
En caso de intolerancia local se procederá a un ajuste de la dosis, p. ej. pasando a una aplicación diaria. Dependiendo de la gravedad de la reacción se debe suspender el tratamiento.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han observado interacciones entre MILTEX® y otros medicamentos.
4.6. Embarazo y lactancia
MILTEX® no debe ser utilizado durante el embarazo y la lactancia, ya que no se dispone de suficiente experiencia en seres humanos y los resultados de los estudios con animales y con administración oral de Miltefosina sugieren efectos potencialmente embriotóxicos y teratogénicos.
En pacientes sexualmente maduros deben ponerse en práctica medidas anticonceptivas, durante y por lo menos hasta seis meses después de terminada la terapia, en orden a evitar el embarazo. No puede ser descartado un efecto de la terapia sobre la fertilidad masculina.
4.7. Reacciones adversas
Reacciones adversas locales:
Las más frecuentes son derivadas de un proceso de irritación local, consistentes en prurito, sequedad de piel y exfoliación acompañada, en algunas ocasiones, de parestesia y dolor, especialmente en lesiones ulceradas. Estas manifestaciones son habitualmente leves y reversibles.
En los resultados de un metanálisis con 443 enfermos procedentes de los estudios Fase II (David M. et al. en ASCO, 97, abstrac 525) los efectos adversos, así como las reacciones adversas, afectaron fundamentalmente a la piel en forma de prurito (30,1%), rash eritematoso (19,2%), dolor (10,6%), descamación (10,6%) o piel seca (10%). La probabilidad de aparición de reacciones adversas es mayor al inicio del tratamiento y disminuye rápidamente cuanto más tiempo continúa el tratamiento, dicho de otra manera, si los síntomas aparecen, lo hacen pronto.
El riesgo potencial de sensibilización durante la terapia a largo plazo con la aplicación epicutánea de MILTEX® al 6% es bajo.
Reacciones sistémicas:
Ocasionalmente se han descrito náuseas, vómitos y anorexia, por lo que no se puede excluir totalmente una absorción sistémica.
En algunas ocasiones se han podido observar alteraciones no dosis limitantes de algunos parámetros de laboratorio (elevación de la creatinina sérica, transaminasas, leucocitos, trombocitos).
4.8. Sobredosificación
Después de la ingesta inadvertida de más de 2 mi de MILTEX® se debe someter a observación médica y tratamiento sintomático apropiados; los síntomas de la sobredosificación sistémica son naúseas, vómitos, pérdida de apetito, daño hepático, renal y de la retina.
La absorción sistémica de Miltefosina, en un área definida de la piel es limitada y el riesgo de una sobredosis es muy bajo.
Después de sobredosis repetidas de Miltefosina las consecuencias más probables son lesiones cutáneas locales (ej. sequedad, exfoliación, atrofia, prurito, parestesia, impermeabilidad cutánea), las cuales debido a la naturaleza citostática de la Miltefosina pueden conllevar a la ulceración o a la necrosis. La ulceración puede también ser el resultado de una progresión local del tumor.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
5.1.1 Citotoxicidad “in vitro”
La Miltefosina ejerce una marcada acción citotóxica “in vitro” sobre varias líneas de células tumorales, tanto de origen humano como animal (roedores). En comparación con las células malignas, las células de médula ósea y los macrófagos son altamente resistentes a la acción citotóxica de Miltefosina.
El responsable último de la citotoxicidad de la Miltefosina, debe ser aún dilucidado, aunque el principal papel se atribuye actualmente a la inhibición de la proteína quinasa C (Überall et al.
1991). Los estudios bioquímicos han revelado una amplia variedad de efectos sobre las enzimas celulares que están vinculadas a la producción de fosfolípidos y a la transducción de la señal a través de las membranas (Berkovic et al. 1992). Estos efectos pueden ser, por ejemplo, la inhibición de la proteína quinasa C, la fosfolipasa C o la fosfoinositidasa.
5.1.2 Actividad antitumoral “in vivo”
La Miltefosina es inactiva o muy poco activa contra un gran número de tumores trasplantables que se utilizan habitualmente para testar agentes citotóxicos, con la excepción del tumor humano KB trasplantado a ratón desnudo, el cual, a pesar de ser resistente a la ciclofosfamida y al cisplatino es muy sensible a la Miltefosina (Hilgard et al. 1992).
La Miltefosina fue muy efectiva en el cáncer de mama autóctono inducido en ratas Sprague-Dawley por metilnitrosourea (MNU) y por dimetilbenzantraceno (DMBA) (Berger et al. 1992;
Hilgard et al. 1992). Los tumores por DMBA reincidentes tras la ovariectomía y que no son sensibles al Tamoxifeno responden aún al tratamiento, excluyendo así un efecto endocrino antiestrogénico de la Miltefosina. Los tumores por DMBA que están en regresión, al tratar a las ratas con Miltefosina, muestran una evidencia histológica de diferenciación en las células tumorales (Hilgard et al. 1992). Otros tumores autóctonos como el fibrosarcoma inducido por benzopirenos o el cáncer de colon inducido con acetoximetilmetilnitrosamina, ambos en la rata, muestran sólo una débil respuesta a la Miltefosina (Muschiol et al. 1987).
El modelo del tumor KB trasplantado subcutáneamente al ratón desnudo confirma el efecto de aumento de la penetración que consiguen los 3-alquiloxipropilenglicoles usados como disolventes en MILTEX® (Hilgard et al. 1992). El disolvente, utilizado solo, ha sido en este modelo, ineficaz. Asimismo, la Miltefosina en solución salina fue muy poco activa.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
En ratas, los niveles séricos acumulados de Miltefosina alcanzan una meseta de 170 nmol/ml en el plazo de 1 semana de tratamiento diario oral a una dosis de 30 mg/kg (Kotting et al. 1992).
Después de 4 semanas de tratar a cerdos con MILTEX® al 6%, aplicándose en la piel dos veces al día a dosis de 6-24 mg/kg/día, se encontraron niveles de Miltefosina entre 1,3 y 11,7 nmol/ml.
Tras la aplicación dérmica en humanos durante un período de varios meses, a dosis diarias de hasta 7,5 mi de MILTEX® al 6% (equivalente a 450 mg de Miltefosina/día) no se midieron concentraciones del medicamento por encima del límite de detección del método HPTLC (aproximadamente 1 nmol/ml).
Tras la administración oral de 150 mg de Miltefosina/día en pacientes, el valor de concentración media de Miltefosina en suero que se midió fue de 67 nmol/ml.
Después del uso epicutáneo de Miltefosina en humanos ninguna de las muestras de suero o plasma investigadas tenía concentraciones de Miltefosina detectables (rango de dosis: por encima de 8 ml/día = 480 mg de Miltefosina/día; duración del tratamiento por encima de 146 días; HPTLC limitada a la detección de 1 nmol/ml = aprox. 0,4 pg/ml). Por ello la biodisponibilidad de la Miltefosina es considerablemente inferior después de una aplicación tópica, que tras una administración oral.
Después del uso epicutáneo de 3 - 10 mi de MILTEX® por día en humanos los niveles plasmáticos de 3-alquiloxipropilenglicoles fueron medidos con GC-MS. Las concentraciones máximas después de las primeras dosis alcanzaron un rango de 149 a 2042 ng/ml para el 3-propiloxipropilenglicol, de 16 a 223 ng/ml para el 3-hexiloxipropilenglicol y de 4 a 29 ng/ml para el 3-noniloxipropilenglicol, respectivamente. Después de un tratamiento diario durante 4 semanas, los rangos correspondientes fueron de 567 a 3132 ng/ml, de 74 a 288 ng/ml y de 13 a 65 ng/ml, respectivamente.
La comparación entre los resultados de los estudios farmacocinéticos en humanos y en animales sugieren que es improbable que los niveles de fármaco alcanzados con la aplicación dérmica de MILTEX® al 6% sean suficientemente altos como para producir toxicidad sistémica.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En la administración de una dosis única epidérmica en ratas, la Miltefosina ha sido tolerada sin reacciones sistémicas, por encima de la dosis máxima aplicable (factor de seguridad >150). De la misma manera, aplicaciones diarias en cerdos, por un período de cuatro semanas, no han dado cambios (sistémicos) relacionados con la dosis. Cuando se aplicó Miltefosina a piel escarificada de conejos, se observó una irritación leve a moderada. En ratas, la aplicación oclusiva durante 24 h de altas dosis (5 g MILTEX®/kg) da lugar ocasionalmente a una degeneración focal y necrosis de la piel. En cerdos, la aplicación dérmica de MILTEX® a piel sana, por un período de 4 semanas, induce eritema, exfoliación (hiper/paraqueratosis) y cambios inflamatorios (dermatitis) dosis dependientes, junto con un engrosamiento de la piel (hiperplasia epidérmica). No se observó sensibilización.
Se observaron datos toxicológicos importantes sólo en estudios en los que la Miltefosina se administró oral y durante períodos prolongados superiores al año. La administración oral se asoció a lesiones regresivas y/o progresivas, especialmente afectando a los ojos (degeneración de la retina), riñones (nefropatía crónica) y órganos con una rápida división de las células tisulares (atrofia/hiperplasia), así como los órganos reproductivos (atrofia). Estas alteraciones se observaron sólo después de dosis orales que llevan a unos niveles plasmáticos de entre 50 y 120 nmol/ml. Estos niveles de Miltefosina circulantes son 50 veces el valor de los niveles de
Miltefosina registrados después de una aplicación dérmica, incluyendo pacientes tratados con lesiones grandes y/o ulceradas. El riesgo de toxicidad sistémica es aceptablemente bajo desde el punto de vista toxicológico.
Toxicidad sobre la reproducción
No han sido investigados los efectos toxicológicos de la Miltefosina sobre la reproducción y la fertilidad. No hay datos disponibles de la fase de postorganogénesis. Estudios de toxicidad crónica, especialmente en ratas macho tratadas con dosis orales de 10 mg/kg, han revelado una atrofia de los órganos reproductores, de modo que es posible un deterioro de la fertilidad por este sistema de administración.
Se observó en ratas la toxicidad embriológica (letalidad y malformaciones) tras dosis orales de 2,4 mg/kg/día y superiores. No se pudieron identificar efectos consistentes a partir de dosis de
1,2 mg/kg/día. En conejos no se han observado efectos embriotóxicos a dosis de 2,4 mg/kg/día.
Altas dosis (> 6 mg) llevan a la muerte de todos los embriones.
Mutagénesis / Carcinogénesis
En los dos sistemas de ensayo empleados (test de AMES y análisis “in vitro” de cromosomas), los 3-alquiloxipropilenglicoles no fueron ni genotóxicos ni cromosomotóxicos. La Miltefosina tampoco tiene efecto sobre los cromosomas, y tanto el test de AMES como el ensayo de amplificación del DNA no revelaron potencial genotóxico. Sin embargo, el ensayo de las células mutadas “V79 mammalian” a concentraciones de 0,75 gg/ml sin activación microsomal y de 50 gg/ml con activación microsomal, mostró una elevación reproducible de mutaciones. A pesar de no poder demostrar en este ensayo una relación dosis dependiente de los datos, el incremento reproducible de la frecuencia de mutaciones sugiere un potencial genotóxico de la Miltefosina.
Los estudios carcinogenéticos de la Miltefosina no están disponibles, aunque no puede ser excluido un potencial carcinogenético de la Miltefosina.
5.4. Datos Clínicos
Un metanálisis de 10 ensayos en fase II, no controlados, ya finalizados (David M. et al. en ASCO, 97, abstrac 525) analiza los resultados de 443 pacientes, 313 incluidos en 9 ensayos fase II y 30 en un estudio fase I de escalado de dosis. La mayoría de estas pacientes eran diagnosticadas de recidivas cutáneas refractarias y politratadas, secundarias a un cáncer de mama.
302 pacientes fueron evaluables desde el punto de vista de eficacia, y 385 lo eran desde el punto de vista de la “ intención de tratamiento “. La tasa de respuesta global (RO) fue del 27% en la población evaluable, y del 28% en la población con intención de tratamiento y la regresión completa del 6%.
Una evaluación estratificada identificó el tamaño del nódulo y la profundidad de la infiltración como un importante factor pronóstico de respuesta. Aquellos nódulos individuales de < 1 cm de diámetro y/o infiltraciones linfangíticas planas de menos de 1 cm de profundidad, respondieron con mayor frecuencia y significación (p< 0,001), con un índice de remisión global del 41% (95% intervalo de confianza: 32-49%, n=135), que lo hicieron aquellas metástasis con una proporción mayor de masa tumoral subcutánea (índice de respuesta 15%; 95% intervalo de confianza: 9-21%, n=164).
Los pacientes a los que se les mantuvo su hormonoterapia previa para el control de las lesiones no cutáneas, mostraron un índice de respuesta más favorable de las metástasis cutáneas del 39% (95% intervalo de confianza: 28-51%,n=79).
Los pacientes a los que se les mantuvo su quimioterapia previa para el control de las lesiones no cutáneas, mostraron un índice de respuesta del 22% (95% intervalo de confianza: 11-33%, n=68). Estos últimos pacientes presentan habitualmente una enfermedad maligna más agresiva y de peor pronóstico.
Los pacientes que mostraron úlceras (n=83) obtuvieron un índice de respuesta del 17% (95% intervalo de confianza: 8-26%), a diferencia de aquellos que tenían lesiones con componente inflamatorio (n= 97) en los que la tasa de respuesta fue del 28% (95% intervalo de confianza: 18-
37%), o de los que no tenían lesiones inflamadas (n=112, RO 35%, 95% intervalo de confianza: 26-44%).
La ausencia de tratamiento sistémico previo o con hormonoterapia, demostró un mayor índice de respuestas globales 34%, (95% intervalo de confianza: 23-46%).
El tiempo medio hasta la progresión de los pacientes con respuesta objetiva fue de 27 semanas (95% intervalo de confianza 24-32 sems), en el 63% de los casos (95% intervalo de confianza 49-77%), con remisión demostrada, la mantenían a las 24 semanas.
El tiempo medio hasta la progresión de los pacientes sin cambios como mejor respuesta, fue de 17 semanas; (95% intervalo de confianza: 14-18 sems), con ausencia de progresión después de 24 semanas en el 36% de los casos (95% intervalo de confianza: 27-40%).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
3-propiloxipropilenglicol, 3-hexiloxipropilenglicol, 3-noniloxipropilenglicol, ácido cítrico, hidróxido sódico, agua purificada.
6.2. Incompatibilidades
Hasta el momento no se conocen incompatibilidades.
6.3. Período de validez 3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No necesita condiciones especiales de almacenamiento. Después de ser abierto el frasco debe guardarse en posición vertical para evitar la extravasación de la solución y es estable hasta 10 semanas.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
1 frasco de 10 ml de vidrio (topacio) cerrado con una pipeta de polipropileno enroscada (natural) y una cabeza adicional de polipropileno (blanca), con un sistema de cerrado de origen y 20 guantes desechables.
5 frascos de 10 ml de vidrio (topacio) cerrados con una pipeta de polipropileno enroscada (natural) y una cabeza adicional de polipropileno (blanca), con un sistema de cerrado de origen y 100 guantes desechables.
6.6. Instrucciones de uso y manipulación
Se recomienda el uso de guantes de látex o de plástico cuando se aplica MILTEX® sobre la piel.
6.7. Nombre y domicilio social del laboratorio titular
BAXTER ONCOLOGY, GMBH Kantstrasse, 2
Halle/Westfalen
6.8. Nombre y domicilio social del representante local
BAXTER, S.L.
Polígono Industrial Sector 14. Pouet de Camilo, 2 (Ribarroja del Turia) - 46394 -España
Texto revisado: Septiembre 1998 Mod. F.T.01 (17/03/99)
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