Micofenolato De Mofetilo Ratiopharm 500 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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agencia española de medicamentos y productos sanitarios
FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Micofenolato de mofetilo ratiopharm 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de micofenolato de mofetilo.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película, de color púrpura, forma de cápsula, biconvexo, con la inscripción “AHI” en uno de los lados y “500” en el otro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Micofenolato de mofetilo, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con micofenolato de mofetilo debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados en trasplantes.
Uso en transplante renal
Adultos
La administración por vía oral de micofenolato de mofetilo debe iniciarse en las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a transplante renal es de 1 g administrado dos veces al día (2 g dosis diaria total).
Niños y Adolescentes (entre 2 y 18 años)
La dosis recomendada de micofenolato de mofetilo es de 600 mg/m , administrada dos veces al día por
vía oral (hasta un máximo de 2 g diarios). Micofenolato de mofetilo debe prescribirse únicamente a
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pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m a una dosis de 1 g dos veces al día (2 g dosis diaria total). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia en este grupo de edad (ver sección 4.8), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario reducciones de dosis temporales o interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores clínicos relevantes incluyendo la gravedad de la reacción.
Niños (< 2 años)
Existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños con una edad inferior a los 2 años. Estos son insuficientes para realizar recomendaciones posológicas y por consiguiente, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Correo electronicoI
C / CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID
Uso en transplante cardiaco
Adultos
La administración por vía oral de micofenolato de mofetilo debe iniciarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados dos veces al día (3 g dosis diaria total).
Niños
No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.
Uso en transplante hepático Adultos
Se debe administrar micofenolato de mofetilo IV durante los 4 días siguientes al transplante hepático, posteriormente se comenzará con la administración de micofenolato de mofetilo oral, tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (3 g dosis total diaria).
Niños
No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con trasplante hepático.
Uso en ancianos (> 65 años)
La dosis recomendada para pacientes con trasplante renal es de 1 g administrado dos veces al día y para pacientes sometidos a transplante cardiaco o hepático es de 1,5 g dos veces al día.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular <25
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ml/min/1,73 m ), deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave
No necesitan ajuste de dosis los pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave de parénquima hepático.
Tratamiento durante episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato de mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Micofenolato de mofetilo ratiopharm. No hay fundamentos para ajustar la dosis de Micofenolato de mofetilo ratiopharm tras el rechazo del corazón trasplantado. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.
4.3 Contraindicaciones
Se han observado reacciones de hipersensibilidad a micofenolato de mofetilo (ver sección 4.8). Por consiguiente, micofenolato de mofetilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato de mofetilo o al ácido micofenólico.
Micofenolato de mofetilo está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
Para información sobre su uso durante el embarazo así como las medidas contraceptivas a adoptar ver sección 4.6.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Los pacientes que reciben un tratamiento inmunosupresor en combinación con otros medicamentos, incluido Micofenolato de mofetilo ratiopharm, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un medicamento determinado.
Como norma general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.
Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con Micofenolato de mofetilo ratiopharm que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, contusiones no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido micofenolato de mofetilo, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8). Entre las infecciones oportunistas, está la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones se han relacionado a menudo con una elevada carga de inmunosupresión total que pueden dar lugar a trastornos graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos con deterioro en la función renal o síntomas neurológicos.
Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con Micofenolato de mofetilo debido a la neutropenia, la cual podría estar relacionada con el propio micofenolato de mofetilo, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con Micofenolato de mofetilo ratiopharm se deben realizar hemogramas completos semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes durante segundo y tercer mes de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos
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<1,3 x 10 /pl) se debe interrumpir o finalizar el tratamiento con micofenolato de mofetilo.
Se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) en pacientes tratados con Micofenolato de mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores. Se desconoce el mecanismo por el cuál el micofenolato de mofetilo induce AEP. La AEP se puede resolver mediante reducción de la dosis o interrumpiendo el tratamiento con micofenolato de mofetilo. Cualquier cambio en el tratamiento con micofenolato de mofetilo, debe llevarse a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo al injerto (ver sección 4.8).
Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con Micofenolato de mofetilo las vacunaciones pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección 4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico deberá observar las directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.
Debido a que micofenolato de mofetilo se ha relacionado con un aumento en la incidencia de efectos adversos en el aparato digestivo, entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el
tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones, micofenolato de mofetilo debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
Micofenolato de mofetilo ratiopharm es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenada (IMPDH). Por lo que, en teoría, debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
No se recomienda administrar Micofenolato de mofetilo ratiopharm al mismo tiempo que azatioprina, ya que su administración concomitante no se ha estudiado.
Teniendo en cuenta la reducción significativa del AUC del MPA (ácido micofenólico) que produce la colestiramina, la administración concomitante de Micofenolato de mofetilo ratiopharm y medicamentos que interfieran en la recirculación enterohepática debe llevarse a cabo con precaución, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia de Micofenolato de mofetilo ratiopharm.
No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de micofenolato de mofetilo en combinación con tacrolimus o sirolimus (ver también sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Aciclovir
Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administra con micofenolato de mofetilo que cuando se administra aciclovir sólo. Los cambios en la farmacocinética del MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumentos del MPAG entorno al 8%) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolato de mofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. valaciclovir, compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.
Antiácidos con hidróxidos de magnesio y aluminio
La absorción del micofenolato de mofetilo disminuyó cuando se administró con antiácidos.
Colestiramina
Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, hubo una disminución del AUC del MPA en un 40% (ver sección 4.4 y sección 5.2). Se deberá tener precaución cuando se administren conjuntamente debido a su potencial para reducir la eficacia de micofenolato de mofetilo ratiopharm.
Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática
Se debe tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática, debido a su potencial para reducir la eficacia de micofenolato de mofetilo ratiopharm.
Ciclosporina A
La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no es afectada por micofenolato de mofetilo.
Sin embargo, si se para la administración concomitante de ciclosporina, es previsible un aumento del AUC del MPA entorno al 30%.
Ganciclovir
En base a los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos medicamentos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) de lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo. Se debería considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir y una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con micofenolato de mofetilo y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir.
Anticonceptivos orales
La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no se vieron afectadas por la administración simultánea de micofenolato de mofetilo ratiopharm (ver además sección 5.2).
Rifampicina
En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo y rifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70% (AUC0-12h). Se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de micofenolato de mofetilo en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.
Sirolimus
En pacientes sometidos a trasplante renal, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo con ciclosporina redujo la exposición al MPA en un 30-50% en comparación con los pacientes que habían recibido la combinación de sirolimus y dosis similares de micofenolato de mofetilo (ver además sección 4.4).
Sevelamer
La administración concomitante de micofenolato de mofetilo con sevelamer disminuyó la Cmax del MPA y el AUC0-12 en un 30% y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej: rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar micofenolato de mofetilo ratiopharm al menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. No hay datos de micofenolato de mofetilo con otros ligantes de fosfasto como sevelamer.
Trimetoprim/sulfametoxazol
No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Norfloxacino y metronidazol
No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de micofenolato de mofetilo con norfloxacino o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin embargo, norfloxacino y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30% tras una dosis única de micofenolato de mofetilo.
Ciprofloxacino y amoxicilina más ácido clavulánico
Se han notificado casos en los que la dosis inicial de MPA se reduce en torno a un 50% en pacientes que han recibido un trasplante de riñón, en los días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de estos antibióticos y suele remitir a los pocos días de su suspensión. Un cambio en la dosis inicial puede no modificar la exposición global a MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, de forma general no será necesario realizar un cambio en la dosis de Micofenolato de mofetilo. No obstante, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante la combinación y durante un corto periodo tras el tratamiento antibiótico.
Tacrolimus
En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato de mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmáx del MPA, el metabolito activo de micofenolato de mofetilo, no se vieron afectados de forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20% en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de Micofenolato de mofetilo (1,5 g dos veces al día) a pacientes tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes con transplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por Micofenolato de mofetilo (ver además sección 4.4).
Otras interacciones
La administración conjunta de probenecid con micofenolato de mofetilo en monos, eleva al triple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.
Vacunas de organismos vivos
Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida (ver también sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Se recomienda no iniciar el tratamiento con micofenolato de mofetilo ratiopharm hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Se debe utilizar un tratamiento anticonceptivo efectivo antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante las seis semanas siguientes a la terminación del tratamiento con micofenolato de mofetilo ratiopharm (ver sección 4.5). Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
No se recomienda el uso de micofenolato de mofetilo ratiopharm durante el embarazo, quedando reservado solo para aquellos casos en los que no haya disponible un tratamiento alternativo más adecuado. Micofenolato de mofetilo ratiopharm solo se debería usar durante el embarazo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Se dispone de datos limitados del uso de micofenolato de mofetilo ratiopharm en mujeres embarazadas. No obstante, se han notificado casos de malformaciones congénitas incluyendo malformaciones en oreja, ej. malformación o ausencia de oído externo/medio, en hijos de pacientes tratados durante el embarazo con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. Se han notificado casos de abortos espontáneos en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En ratas lactantes se ha demostrado que el micofenolato de mofetilo se elimina en la leche. No se sabe si esta sustancia se elimina en la leche humana. Micofenolato de mofetilo ratiopharm está contraindicado en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al micofenolato de mofetilo en niños lactantes (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas indican que es improbable tal efecto.
4.8 Reacciones adversas
Entre las siguientes reacciones adversas se incluyen las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos
Las principales reacciones adversas, asociadas a la administración de micofenolato de mofetilo ratiopharm en combinación con ciclosporina y corticosteroides consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos, y hay indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4).
Neoplasias Malignas
Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos que incluyen micofenolato de mofetilo, tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en la piel (ver sección 4.4). Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6% de los pacientes que recibían micofenolato de mofetilo (2 g ó 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el 3,6% de los pacientes; se observaron otros tipos de neoplasias malignas en el 1,1% de los pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año pero inferior a 3 años.
Infecciones oportunistas:
Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores detectadas en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron candida mucocutánea, viremia/síndrome por CMV y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5%.
Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años):
En un ensayo clínico, que incluía a 92 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 2 y los 18
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años, tratados dos veces al día con 600 mg/m de micofenolato de mofetilo administrado por vía oral, el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas fueron, por lo general, similares a aquellas observadas en pacientes adultos tratados con 1 g de micofenolato de mofetilo dos veces al día. No obstante, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, particularmente en niños menores de 6 años de edad, que en la de adultos: diarreas, sepsis, leucopenia, anemia, e infección.
Pacientes ancianos (>65 años)
Los pacientes ancianos (>65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas al fármaco debido a la inmunosupresión. Los pacientes ancianos que reciben micofenolato de mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes.
Otras reacciones adversas:
En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato de mofetilo, notificadas en >1/10 y en >1/100 a <1/10 de los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático.
Reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato de mofetilo, notificadas en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en los ensayos clínicos en trasplante renal, cardíaco y hepático, cuando se usa en asociación con ciclosporina y corticosteroides
Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican dentro de cada intervalo de frecuencia, usando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
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Clasificación por órgano y sistema |
Reacciones adversas al fármaco | |
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Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
Sepsis, candidiasis gastrointestinal, infección del tracto urinario, herpes simplex, herpes zoster |
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Frecuentes |
Neumonía, gripe, infección del tracto respiratorio, moniliasis respiratoria, infección gastrointestinal, candidiasis, gastroenteritis, infección, bronquitis, faringitis, sinusitis, dermatitis micótica, candidiasis en piel, candidiasis vaginal, rinitis | |
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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Cáncer cutáneo, tumor benigno de piel | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
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Frecuentes |
Pancitopenia, leucocitosis | |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, gota, anorexia | |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Agitación, confusión, depresión, ansiedad, alteración del pensamiento, insomnio | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Convulsión, hipertonía, temblor, somnolencia, síndrome miasténico, mareos, dolor de cabeza, parestesia, disgeusia | |
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Trastornos cardíacos |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Taquicardia | |
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Trastornos vasculares |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Hipotensión, hipertensión, vasodilatación | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Derrame pleural, disnea, tos | |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas |
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Frecuentes |
Hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis, esofagitis, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, eructos. | |
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Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Hepatitis, ictericia, hiperbilirrubinemia | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Hipertrofia cutánea, rash, acné, alopecia | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Artralgia | |
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Trastornos renales y urinarios |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Insuficiencia renal | |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Exploraciones complementarias |
Muy frecuentes | |
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Frecuentes |
Edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar general, astenia | |
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Muy frecuentes | ||
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Frecuentes |
Aumento de los niveles enzimáticos, aumento de creatinina sérica, aumento de lactato deshidrogenasa sérica, aumento de urea sérica, aumento de fosfatasa alcalina sérica, perdida de peso |
Nota: pacientes fueron tratados con 501 (2 g diarios de micofenolato de mofetilo), 289 (3 g diarios micofenolato de mofetilo) y 277 (2 g diarios de micofenolato de mofetilo IV/3 g diarios de micofenolato de mofetilo oral) en ensayos en fase III para la prevención del rechazo en trasplante renal, cardíaco y hepático respectivamente.
Los siguientes efectos adversos incluyen las reacciones adversas ocurridas durante la experiencia posterior a la comercialización
Los tipos de reacciones adversas notificadas tras la comercialización de micofenolato de mofetilo, son similares a las observadas en los ensayos controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación, se describen reacciones adversas adicionales, notificadas tras la comercialización, con las frecuencias correspondientes, si se conocen, dentro de paréntesis.
Trastornos gastrointestinales
Hiperplasia gingival (>1/100 a <1/10), colitis (incluida la colitis por citomegalovirus) (>1/100 a <1/10), pancreatitis, (>1/100 a <1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales.
Alteraciones relacionadas con la inmunosupresión
Infecciones graves con riesgo para la vida como meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociados al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multiforme progresiva (LMP) asociada al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido micofenolato de mofetilo.
Se ha comunicado agranulocitosis (>1/1000 a <1/100) y neutropenia, por lo que se aconseja monitorizar regularmente a los pacientes en tratamiento con micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4). Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo, algunos de los cuales han provocado la muerte.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4). En pacientes tratados con micofenolato de mofetilo se han observado casos aislados de morfología anormal de los neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet. Estos cambios no están asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis de sangre, estos cambios pueden mostrar una “desviación a la izquierda” en la madurez de los neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunodeprimidos como los tratados con micofenolato de mofetilo.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Trastornos congénitos
Para más información ver sección 4.6.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales.
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato de mofetilo en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. En los casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones adversas, estas reacciones estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.
Se cree que una sobredosis de micofenolato de mofetilo posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4).
No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA disminuyendo la recirculación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores. Código ATC: L04AA06
El micofenolato de mofetilo es el áster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina no incorporándose al ADN. El MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células ya que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de cálulas pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración oral, el micofenolato de mofetilo se somete a una rápida y amplia absorción y a un proceso de metabolización presistémica completa en MPA, su metabolito activo. La actividad inmunosupresora de micofenolato de mofetilo está correlacionada con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA, es del 94% en comparación con la del micofenolato de mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (AUC del MPA) del micofenolato de mofetilo administrado a dosis de 1,5 g, dos veces al día, a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40% en la C del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato
máx
de mofetilo no es detectable sistémicamente en el plasma tras su administración oral. El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97%.
Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6-12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante.
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuroniltransferasa, para formar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), sin actividad farmacológica.
La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (<1 % de la dosis).
Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada es completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina y un 6% en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87%) se excreta por la orina en forma de MPAG.
El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico.
Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (>100 pg/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo.
En el postoperatorio inmediato (<40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco y hepático tienen unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30% más bajo y una Cmax aproximadamente un 40% más baja que en el periodo postoperatorio tardío (3-6 meses posteriores al trasplante).
Insuficiencia renal
En un ensayo a dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los individuos con insuficiencia
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renal crónica grave (filtración glomerular <25 ml/min/1,73 m ), el valor medio del AUC para el MPA plasmático fue de un 28-75% superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menor grado de insuficiencia renal. Sin embargo, el valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3-6 veces superior al presentado en los pacientes con insuficiencia renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes
con insuficiencia renal crónica grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Retraso de la función renal del injerto
En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC0-12 del MPA fue comparable al observado en los pacientes sin retraso funcional postrasplante. Asimismo, el valor medio del AUC0-12 del MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retraso de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de micofenolato de mofetilo.
Insuficiencia hepática:
En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años):
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de 49 pacientes pediátricos con trasplante renal, tratados
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con 600 mg/m de micofenolato de mofetilo administrado por vía oral dos veces al día. Con esta dosis se alcanzaron valores del AUC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de micofenolato de mofetilo dos veces al día, en los periodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del AUC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los periodos post-trasplante inicial y tardío.
Pacientes ancianos (>65 años):
No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de micofenolato de mofetilo en pacientes ancianos.
Anticonceptivos orales:
La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada por la administración conjunta con micofenolato de mofetilo (ver además sección 4.5). En un ensayo realizado en 18 mujeres sin trasplante (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato de mofetilo (1 g, dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de micofenolato de mofetilo sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de LH, FSH y progesterona no se vieron afectados significativamente.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En modelos experimentales, el micofenolato de mofetilo no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente 2-3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de 2 g/ día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día.
Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato de mofetilo tenía potencial para
causar aberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p. ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.
El micofenolato de mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa 2-3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3 a 2 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg/día causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.
En los estudios de teratogenia en ratas y conejos, se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosi s de 6 mg/kg/día (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 mg/kg/día (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco.
Ver sección 4.6.
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato de mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/día en trasplantados renales. En el perro se observaron efectos gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a la dosis recomendada. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente o mayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales que concuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato de mofetilo parece estar de acuerdo con las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (ver sección 4.8).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Povidona K 90 Hidroxipropilcelulosa Talco
Croscarmelosa sódica Estearato magnésico
Recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 400
Laca de aluminio de Índigo carmín (E132) Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro negro (E172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película se presentan en blister de color blanco opaco de PVC/PVdC Aluminio.
Cada envase contiene: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 y 300 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Los comprimidos recubiertos de Micofenolato de mofetilo ratiopharm no deben triturarse, debido a que se ha demostrado efectos teratogénicos en ratas y conejos para el micofenolato de mofetilo.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ratiopharm España, S.A.
Avda de Burgos, 16 D 28036 Madrid (España)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: SEPTIEMBRE 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril de 2010
Agencia española de
medicamentos y
productos sanitarios