Micofenolato De Mofetilo Accord 500 Mg Polvo Para Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Micofenolato de mofetilo Accord 500 mg, polvo para concentrado para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene el equivalente a 500 mg de micofenolato mofetilo (como sal de hidrocloruro).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino. El pH se encuentra dentro del rango de 2.4 a 4.1 aproximadamente y la osmolaridad dentro del rango de 300 a 340 mOsmol/ Kg aproximadamente después de la reconstitución y dilución con una solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % a una concentración de 6 mg/ml.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Micofenolato de mofetilo Accord en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal o hepático.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Micofenolato de mofetilo debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados en trasplantes.
ADVERTENCIA: LA SOLUCIÓN INTRAVENOSA DE MICOFENOLATO DE MOFETILO NUNCA DEBE SER ADMINISTRADA MEDIANTE BOLUS O INYECCIÓN INTRAVENOSA RÁPIDA.
Este medicamento es una forma farmacéutica alternativa a las formas orales de micofenolato de mofetilo (cápsulas, comprimidos y polvo para suspensión oral) que puede ser administrada durante 14 días. La dosis inicial de Micofenolato de mofetilo Accord debe administrarse, dentro de las 24 horas siguientes al trasplante.
Tras la reconstitución a una concentración de 6 mg/ml, Micofenolato de mofetilo Accord se debe administrar mediante perfusión intravenosa lenta en un período superior a 2 horas, bien en vena periférica o en vena central (ver sección 6.6).
Uso en trasplante renal: la dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria total = 2 g).
Uso en trasplante hepático: la dosis recomendada de Micofenolato de mofetilo en pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1 g administrados 2 veces al día (dosis total diaria = 2 g). Se debe continuar la
administración de Micofenolato de mofetilo Accord IV durante los 4 días siguientes al trasplante hepático, posteriormente se comenzará con la administración oral de Micofenolato de mofetilo , tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral recomendada de Micofenolato de mofetilo en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis total diaria = 3 g).
Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Micofenolato de mofetilo en pacientes pediátricos. No se dispone de datos farmacocinéticos de Micofenolato de mofetilo en pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal. No hay datos farmacocinéticos disponibles tras trasplante hepático en pacientes pediátricos.
Uso en pacientes de edad avanzada (> 65 años): la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada sometidos a trasplante renal o hepático es de 1 g administrado dos veces al día.
Uso en pacientes con insuficiencia renal: en pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 mhmin-M,73 m-2), deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe vigilar atentamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos en pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave: los pacientes trasplantados renales con enfermedad grave del parénquima hepático no precisan ajuste de dosis.
Tratamiento durante los episodios de rechazo: el ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Micofenolato de mofetilo Accord. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3 Contraindicaciones
Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a micofenolato de mofetilo (ver sección 4.8). Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo o al ácido micofenólico.
Micofenolato de mofetilo Accord está contraindicado en pacientes que sean alérgicos al polisorbato 80.
Micofenolato de mofetilo Accord está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
Para información sobre su uso durante el embarazo así como las medidas contraceptivas a adoptar ver sección 4.6.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Los pacientes que reciben este medicamento como parte de un tratamiento inmunosupresor en combinación con otros medicamentos presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el
riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.
Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con este medicamento que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, contusiones no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Micofenolato de mofetilo, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8). Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK , leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratadoscon inmunosupresores. Estas infecciones se han relacionado a menudo con una elevada carga de inmunosupresión total que pueden dar lugar a trastornos graves e incluso mortales para el paciente los médicos deberán tener esto en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos que presentan deterioro en la función renal o síntomas neurológicos.
Se han notificado casos de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes, en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. A los pacientes que desarrollen infecciones recurrentes se les debe realizar determinación de inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogammaglobulinemia sostenida, clínicamente relevante, se deberá considerar la acción clínica más apropiada. En algunos de los casos notificados, la sustitución de micofenolato de mofetilo por otro inmunosupresor, dio lugar a la normalización de los niveles de IgG en suero.
Se han publicado casos de bronquiectasias en pacientes que recibieron micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. Se recomienda llevar a cabo una monitorización lo más precoz posible de los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea. En algunos de los casos confirmados de bronquiectasias, la sustitución de micofenolato de mofetilo por otro inmunosupresor, condujo a una mejora en los síntomas respiratorios.
Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con Micofenolato de mofetilo debido a la neutropenia, la cual podría estar relacionada con el propio principio activo, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con Micofenolato de mofetilo se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Se debería interrumpir o finalizar el tratamiento con este medicamento si se desarrollase neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/microlitro).
En pacientes tratados con Micofenolato de mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). Se desconoce el mecanismo por el cuál el micofenolato mofetilo induce AEP. La AEP se puede resolver mediante reducción de la dosis o interrumpiendo el tratamiento con este medicamento. Cualquier cambio en el tratamiento con Micofenolato de mofetilo Accord, debe llevarse a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo al injerto (ver sección 4.8).
Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con este principio activo las vacunaciones pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver
sección 4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico deberá observar las directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.
Se ha relacionado Micofenolato de mofetilo con un aumento en la incidencia de efectos adversos en el aparato digestivo, entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. Por este motivo este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
Micofenolato de mofetilo es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por lo que, en teoría, debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
No se recomienda administrar Micofenolato de mofetilo al mismo tiempo que azatioprina, ya que su administración concomitante no se ha estudiado.
Teniendo en cuenta la reducción significativa del AUC del MPA que produce la colestiramina, la administración concomitante de Micofenolato de mofetilo y medicamentos que interfieran en la recirculación enterohepática debe llevarse a cabo con precaución, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia de este medicamento. Se prevé algún grado de recirculación enterohepática tras la administración intravenosa de Micofenolato de mofetilo.
No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de micofenolato mofetilo en combinación con tacrolimus o sirolimus (ver también sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Aciclovir: se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administra con micofenolato mofetilo que cuando se administra aciclovir sólo. Los cambios en la farmacocinética del MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumentos del MPAG entorno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolatoconsecuencia, se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.
Colestiramina: tras la administración oral de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día durante 4 días, se observó la disminución del AUC del MPA en un 40 % (ver secciones 4.4 y 5.2). Se deberá tener precaución cuando se administren conjuntamente debido a su potencial para reducir la eficacia de micofenolato de mofetilo.
Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática: se debe tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática, debido a su potencial para reducir la eficacia de micofenolato de mofetilo.
Ciclosporina A: la farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas acmicofenolato mofetilo. Sin embargo, si se cesa la administración concomitante con ciclosporina, es previsible un aumento del AUC del MPA entorno al 30%.
Ganciclovir: teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la
insuficiencia renal en la farmacocinética del Micofenolato de mofetilo Accord (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) de lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo. Se debería considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con micofenolato de mofetilo y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir.
Anticonceptivos orales: la farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas por la administración simultánea de micofenolato de mofetilo (ver además sección 5.2).
Rifampicina: En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo y rifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70% (AUC 0-12h). Por lo tanto, se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de micofenolato de mofetilo en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.
Sirolimus: en pacientes sometidos a trasplante renal, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo con ciclosporina redujo la exposición al MPA en un 30-50% en comparación con los pacientes que habían recibido la combinación de sirolimus y dosis similares de micofenolato de mofetilo (ver además sección 4.4).
Sevelamer: la administración concomitante de micofenolato de mofetilo con sevelamer disminuyó la Cmax del MPA y del AUC 0-12 en un 30% y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej: rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar micofenolato de mofetilo al menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfasto solo existen datos de micofenolato de mofetilo con sevelamer.
Trimetoprim/sulfametoxazol: no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Norfloxacino y metronidazol: no se ha observado interacción significativa en la administración concomitante separada de micofenolato de mofetilo con norfloxacino o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin embargo, norfloxacino y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30% tras una dosis única de micofenolato de mofetilo.
Ciprofloxacino y amoxicilina más ácido clavulánico: En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que los niveles plasmáticos (mínimo) de MPA pre-dosis se reducen en torno a un 50% durante los días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de estos antibióticos y suele remitir a los pocos días de su suspensión. Este cambio en la concentración plasmática pre-dosis puede no representar cambios en la exposición total a MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, de forma general no será necesario realizar un cambio en la dosis de micofenolato de mofetilo. No obstante, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante todo el tiempo en que se administre la combinación y durante un corto periodo tras la suspensión del tratamiento antibiótico.
Tacrolimus: En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato de mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmáx del MPA no se vieron afectados de forma significativa por la
administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20% en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato de mofetilo (1,5 g dos veces al día) a pacientes tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por micofenolato de mofetilo (ver además sección 4.4).
Otras interacciones: la administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en mono eleva al triple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.
Vacunas de organismos vivos: las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida. Ver también sección 4.4.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo:
Se recomienda no iniciar el tratamiento con Micofenolato de mofetilo hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Se debe utilizar un tratamiento anticonceptivo efectivo antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante las seis semanas siguientes a la terminación del tratamiento con Micofenolato de mofetilo (ver sección 4.5). Debe indicarse a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
No se recomienda el uso de Micofenolato de mofetilo durante el embarazo, quedando reservado solo para aquellos casos en los que no haya disponible un tratamiento alternativo más adecuado. Micofenolato de mofetilo solo se debería usar durante el embarazo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Se dispone de datos limitados del uso de Micofenolato de mofetilo en mujeres embarazadas. No obstante, se han notificado casos de malformaciones congénitas en hijos de pacientes tratados durante el embarazo con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, incluyendo malformaciones de oídos, p. ej. carencia del oído externo/medio o con anomalía en la formación. Se han notificado casos de abortos espontáneos en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
Lactancia:
En ratas lactantes se ha demostrado que el micofenolato mofetilo se elimina en la leche. No se sabe si esta sustancia se elimina en la leche humana. Micofenolato de mofetilo Accord está contraindicado en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al micofenolato mofetilo en niños lactantes (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas indican que es improbable tal efecto.
4.8 Reacciones adversas
Entre las siguientes reacciones adversas se incluyen las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos:
Las principales reacciones adversas, asociadas a la administración de micofenolato de mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides, consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; se han observado, además, indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4). El
perfil de reacciones adversas, asociado a la administración de micofenolato de mofetilo, ha mostrado ser similar al observado tras la administración oral.
Neoplasias malignas:
Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos que incluyen micofenolato de mofetilo tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en la piel (ver sección 4.4). Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6 % de los pacientes que recibían micofenolato de mofetilo (2 g ó 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, en ensayos clínicos de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el 3,6 % de los pacientes; se observaron otros tipos de neoplasias malignas en el 1,1 % de los pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año pero inferior a 3 años.
Infecciones oportunistas:
Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4 o). Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores detectadas en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron candida mucocutánea, viremia/síndrome por CMV y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años):
Los pacientes de edad avanzada (> 65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas debido a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada que reciben micofenolato de mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes.
Otras reacciones adversas:
Los siguientes datos se refieren a la experiencia en seguridad del micofenolato de mofetilo oral en pacientes sometidos a trasplante renal. Los datos correspondientes a los pacientes sometidos a trasplante hepático se han obtenido tras la administración intravenosa de micofenolato de mofetilo hasta un máximo de 14 días, seguida de administración oral. En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato de mofetilo, notificadas en > 1/10 y en >1/100 a < 1/10 de los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g) y hepático.
Reacciones Adversas, Probablemente o Posiblemente Relacionadas con micofenolato de mofetilo, Notificadas en Pacientes Tratados con Micofenolato de mofetilo Accord en los Ensayos Clínicos en Trasplante Renal y Hepático, cuando se Usa en Asociación con Ciclosporina y Corticosteroides
Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican dentro de cada intervalo de frecuencia usando las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
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Clasificación de órganos y sistemas |
Reacciones adversas al fármaco | |
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Infecciones e infestaciones |
Muy frecuente |
Sepsis, candidiasis gastrointestinal, infección de las vías urinarias, herpes simple, herpes zóster |
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Frecuente |
Neumonía, gripe, infección de las vías respiratorias, monilisasis respiratoria, infección gastrointestinal, candidiasis, gastroenteritis, infección, bronquitis, faringitis, sinusitis, dermatomicosis, candidiasis en la piel, candidiasis vaginal, rinitis | |
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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Cáncer de piel, neoplasia benigna de la piel | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
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Frecuente |
Pancitopenia, leucocitosis | |
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Trastornos del metabolismo y la nutrición |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglucemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, anorexia | |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Depresión, pensamiento anómalo, insomnio | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Convulsión, hipertonia, temblor, somnolencia, cefalea, parestesia | |
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Trastornos cardiacos |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Taquicardia | |
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Trastornos vasculares |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Hipotensión, hipertensión | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Derrame pleural, disnea, tos | |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas |
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Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis, esofaguitis, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, flatulencia | |
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Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Hepatitis | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Erupción, acné, alopecia, | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Artralgia | |
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Trastornos renales y urinarios |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Insuficiencia renal | |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Edema, pirexia, resfriados, dolor, malestar, astenia, | |
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Exploraciones complementarias |
Muy frecuente |
- |
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Frecuente |
Aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la creatinina sanguínea, aumento de la lactato deshidrogenasa sanguínea, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, pérdida de peso |
Nota: 501 (2 g diarios de micofenolato de mofetilo) y 277 (2 g IV / 3 g diarios de micofenolato de mofetilo por vía oral) pacientes fueron tratados en los estudios de fase III para la prevención del rechazo del trasplante renal y hepático, respectivamente.
Las reacciones adversas atribuibles a la perfusión venosa periférica fueron flebitis y trombosis, los cuales se observaron en el 4% de los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo por perfusión intravenosa.
Entre los siguientes efectos secundarios se incluyen las reacciones adversas ocurridas durante la experiencia posterior a la comercialización:
Los tipos de reacciones adversas al fármaco, notificadas tras la comercialización de micofenolato de mofetilo, son similares a las observadas en los ensayos controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación, se describen reacciones adversas adicionales, notificadas tras la comercialización, con las frecuencias correspondientes, si se conocen, dentro de paréntesis.
Trastornos gastrointestinales: hiperplasia gingival (>1/100 a <1/10), colitis (incluida la colitis por citomegalovirus) (>1/100 a <1/10), pancreatitis (>1/100 a <1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales.
Alteraciones relacionadas con la inmunosupresión: infecciones graves con riesgo para la vida como meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociadas al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multiforme progresiva (LMP) asociadas al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido micofenolato de mofetilo.
Se ha comunicado agranulocitosis (>1/1000 a <1/100) y neutropenia, por lo que se aconseja monitorizar regularmente a los pacientes en tratamiento con Micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4). Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con Micofenolato de mofetilo, algunos de los cuales han provocado la muerte.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4).
En pacientes tratados con micofenolato de mofetilo se han observado casos aislados de morfología anormal de los neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet. Estos cambios no están asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis de sangre, estos cambios pueden mostrar una “desviación a la izquierda” en la madurez de los neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunodeprimidos como los tratados con micofenolato de mofetilo.
Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Trastornos congénitos: para más información ver sección 4.6.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También hay casos notificados de broncoectasis en niños y adultos.
Trastornos del sistema inmunitario:
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes que estaban recibiendo micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es..
4.9 Sobredosis
Se han recibido informes de sobredosis con micofenolato de mofetilo procedentes de ensayos clínicos y durante la experiencia poscomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. En aquellos casos de sobredosis en los que se informó de reacciones adversas, éstas entraban dentro del perfil de seguridad conocido del fármaco.
Se espera que una sobredosis de micofenolato de mofetilo pudiera tener como resultado una sobresupresión del sistema inmunitario y un aumento de la propensión a las infecciones y de la supresión de la médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debe interrumpir o reducir la dosis de micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4).
No se espera que la hemodiálisis elimine cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA al disminuir la recirculación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores ATC LO4A A06 Mecanismo de acción
El micofenolato de mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido de la guanosina, sin incorporación al ADN. Dado que los linfocitos T y B dependen de manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de reutilización, el MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Distribución
Tras la administración intravenosa, el micofenolato mofetilo experimenta una metabolización rápida y completa a MPA, su metabolito activo. La sustancia de origen, el micofenolato mofetilo, puede ser detectado sistémicamente durante la perfusión intravenosa. El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97 %.
Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6-12 horas de la administración. Con la co-administración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante.
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa, para formar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), sin actividad farmacológica.
Eliminación
La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1 % de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada fue completa; un 93 % de la dosis se recuperó en la orina y un 6% en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta por la orina en forma de MPAG.
El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 microgramo/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo.
En el postoperatorio inmediato (< 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco y hepático tienen unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30 % más bajo y una Cmax aproximadamente un 40 % más baja que en el periodo postoperatorio tardío (3-6 meses posteriores al trasplante).
Los valores de AUC del MPA obtenidos tras la administración intravenosa de 1 g de micofenolato de mofetilo, dos veces al día, a pacientes sometidos a trasplante renal en el periodo post-trasplante inmediato, son comparables a los observados tras la administración por vía oral de 1 g de Micofenolato de mofetilo Accord, dos veces al día. Los valores del AUC del MPA en los pacientes sometidos a trasplante hepático, la administración de 1 g de micofenolato de mofetilo, dos veces al día, por vía intravenosa, seguida de la administración de 1,5 g de micofenolato de mofetilo, dos veces al día, por vía oral son similares a los encontrados en los pacientes con trasplante renal a los que se les ha administrado 1 g de micofenolato de mofetilo dos veces al día.
Insuficiencia renal:
En un ensayo a dosis única (6 individuos/ grupo), se observó que para los individuos con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml^min-W,73m-2), el valor medio del AUC para el MPA plasmático fue de un 28 - 75 % superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro renal. Sin embargo, el valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3-6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica
grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Retraso de la función renal del injerto:
En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC (0-12h) del MPA fue comparable al observado en los pacientes sin retraso funcional postrasplante. Asimismo, el valor medio del AUC (0-12h) del MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retraso de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de Micofenolato de mofetilo Accord.
Insuficiencia hepática:
En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Pacientes de edad avanzada: (> 65 años):
No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de micofenolato de mofetilo en pacientes de edad avanzada.
Anticonceptivos orales:
La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada por la administración conjunta con micofenolato de mofetilo (ver además sección 4.5). En un ensayo realizado en 18 mujeres (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato de mofetilo (1 g, dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de micofenolato de mofetilo sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de LH, FSH y progesterona no se vieron afectados significativamente.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En modelos experimentales, el micofenolato mofetilo no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente de 2- 3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmax) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de 2 g/ día.
Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetilo tenía potencial para causar aberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p. ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.
El micofenolato mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg^kg-Ndía-1. La exposición sistémica a esta dosis representa de 2 a 3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg^kg-Ndía-1 causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e
hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.
En los estudios de teratogenia se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de 6 mg^kg-Ldía-1 (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 mg^kg-Ldía-1 (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día. Ver sección 4.6.
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/ día. En el perro se observaron efectos gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a la dosis recomendada. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a o mayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales que concuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato mofetilo parece estar de acuerdo con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes. (ver sección 4.8).
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Micofenolato de mofetilo Accord 500 mg, polvo para concentrado para solución para perfusión EFG
Polisorbato 80
ácido cítrico
ácido clorhídrico
cloruro sódico
hidróxido sódico (para ajuste de pH)
6.2 Incompatibilidades
Micofenolato de mofetilo Accord 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión no debe ser mezclada o administrada de forma concurrente a través del mismo catéter con otros medicamentos intravenosos u otras mezclas para perfusión.
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez
Polvo para concentrado para solución para perfusión: 2 años.
Solución reconstituida y solución para perfusión:
Tras la reconstitución y dilución, la estabilidad química y física en uso de la solución para perfusión ha sido demostrada durante 24 horas a 20-30°C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Polvo para concentrado para solución para perfusión: No conservar a temperatura superior a 30°C.
Para las condiciones de conservación después de la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de vidrio transparente tipo I de 20 ml con tapón de caucho butílico gris y precinto de aluminio. Micofenolato de mofetilo Accord está disponible en envases de 4 viales o de 1 vial.
Puede que solo se comercialicen algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Preparación de la Solución de Perfusión (6 mg/ml)
Micofenolato de mofetilo Accord no contiene conservantes antibacterianos; por tanto, la reconstitución y dilución del producto debe realizarse bajo condiciones asépticas.
Micofenolato de mofetilo Accord debe prepararse en dos pasos: el primer paso es reconstituir con una solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % y el segundo paso es diluir con una solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %. A continuación se da una descripción detallada de la preparación:
Paso 1.
a. Para cada dosis de 1 g se emplean dos viales de Micofenolato de mofetilo Accord. Reconstituir el contenido de cada vial mediante una inyección de 14 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %.
b. Agitar suavemente el vial para disolver el medicamento, se produce una solución ligeramente amarilla.
c. Antes de seguir diluyendo, inspeccionar la solución resultante en lo relativo a partículas y alteración del color. Descartar el vial si se observan partículas o alteración del color.
Paso 2.
a. Posteriormente diluir el contenido de dos viales reconstituidos (aprox. 2 x 15 ml) en 140 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %. La concentración final de la solución es de 6 mg/ml de micofenolato de mofetilo.
b. Inspeccionar la solución para perfusión en lo relativo a partículas o alteración del color. Si se observan partículas o alteración del color desechar la solución para perfusión.
Si la solución para perfusión no se prepara inmediatamente antes de la administración, el comienzo de la administración de la solución debe efectuarse dentro de las 24 horas siguientes a la reconstitución y dilución del medicamento. Mantener las soluciones entre 15 y 30°C.
Dado que se ha observado efecto teratogénico para el micofenolato mofetilo en la rata y el conejo, evítese el contacto directo de las soluciones preparadas de Micofenolato de mofetilo Accord con la piel o membranas mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben enjuagarse con agua corriente.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Marzo 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2015
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