FICHA TÉCNICA

1.    Nombre del medicamento

METRAN 0,25 g inyectable

2.    Composición cualitativa y cuantitativa

METRAN 0,25 g inyectable: Sulfato de cefpiroma 298 mg, Cefpiroma base 250 mg, volumen de disolvente 2 ml (concentración 125mg/ml)

3.    Forma Farmacéutica

Viales para inyección intravenosa..

4.    Datos clínicos

4.1    Indicaciones terapéuticas

Infecciones causadas por gérmenes sensibles a cefpiroma tales como:

Infecciones de vías respiratorias bajas (bronconeumonía, neumonía lobar); infecciones complicadas de vías urinarias altas y bajas; infecciones de piel y tejidos blandos y bacteriemia/septicemia.

4.2    Posología y forma de administración

Cefpiroma debe ser utilizada por vía intravenosa; la dosis, modo de administración y duración del tratamiento dependen de la gravedad de la infección, sensibilidad de los patógenos, estado general del paciente y la función renal. Se recomienda la siguiente posología para infecciones moderadas a graves en pacientes con función renal normal:

Indicación	Dosis Unitaria (g)	Intervalo entre dosis (horas)	Dosis total diaria (g)
Infecciones complicadas de vía urinarias altas y bajas	1	12	2
Infecciones de piel y tejidos blandos	1	12	2
Infecciones de vías respiratorias bajas	1 ó 2	12	2 ó 4
Bacteriemia/septicemia	2	12	4

En infecciones urinarias, de piel y de tejidos blandos, la dosis unitaria puede incrementarse hasta 2 g en casos muy graves.

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POSOLOGÍA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL: Cefpiroma se excreta principalmente por el riñón. La dosis debe por tanto reducirse en pacientes con insuficiencia renal para compensar la excreción más lenta.

Se recomienda la siguiente pauta posológica:

Aclaramiento de creatinina	Dosis total diaria recomendada
50 ml/min	1g dos veces al día	2g dos veces al día
50 - 20 ml/min	1g en dosis de ataque seguido de 0,5g dos veces al día	2g en dosis de ataque seguido de 1g dos veces al día
20 - 5 ml/min	1g en dosis de ataque seguido de 0,5g una vez al día	2g en dosis de ataque seguido de 1g una vez al día
< 5 ml/min (pacientes hemodializados)	1g en dosis de ataque seguido de 0,5g una vez al día + 0,25g inmediatamente después de la diálisis	2g en dosis de ataque seguido de 1g una vez al día + 0,5g inmediatamente después de la diálisis

existir

POSOLOGÍA EN PACIENTES ANCIANOS: No se requiere ningún ajuste, a menos de insuficiencia renal.

NIÑOS: Cefpiroma no debe utilizarse en niños, mientras no se disponga de la experiencia adecuada.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a las cefalosporinas

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La aparición de determinadas reacciones de hipersensibilidad requiere la interrupción del tratamiento y el inicio de los cuidados terapéuticos adecuados. Las cefalosporinas deben utilizarse con extrema precaución en pacientes alérgicos a la penicilina, debido a la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas. Esto aparece con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la penicilina, otras alergias, asma, fiebre del heno o urticaria. Es necesario hacer un control exhaustivo de estos pacientes desde la primera administración.

FUNCIÓN RENAL: Se recomienda vigilarla cuando cefpiroma se administre conjuntamente con aminoglucósidos o diuréticos del asa. En caso de función renal alterada se adaptará la posología en función del aclaramiento de creatinina.

COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA: Se ha observado diarrea grave y persistente durante el tratamiento, o en el curso de las primeras semanas subsiguientes con numerosos antibióticos de grupos diferentes. Ello puede ser sintomático de colitis pseudomembranosa, que podría tener consecuencias fatales. Se trata de una complicación poco frecuente con las cefalosporinas. Una vez establecido el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, el tratamiento debe interrumpirse de inmediato iniciándose sin dilación la terapia antimicrobiana específica (ej. vancomicina o metronidazol). Debe evitarse la administración concomitante de fármacos que induzcan estasis fecal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han observado interacciones medicamentosas con cefpiroma. Aunque no existen evidencias de que, a dosis terapéuticas normales cefpiroma produzca efectos adversos sobre la función renal, los antibióticos del grupo de las cefalosporinas pueden potenciar los efectos nefrotóxicos de determinados fármacos (ej. aminoglucósidos), si se administran concomitantemente.

Se pueden obtener resultados falsos positivos de la prueba de Coombs durante el tratamiento con cefpiroma. La glucosuria debe determinarse por métodos enzimáticos durante el tratamiento ya que los métodos no enzimáticos pueden dar resultados falsos positivos.

Cefpiroma produce una fuerte reacción, de tipo creatinina, cuando se emplean valoraciones de creatinina basadas en el método de picrato. Se recomienda el uso de un método enzimático para evitar niveles falsamente altos de creatinina; si no se dispone de éste, la muestra de sangre se tomará inmediatamente antes de la administración de cefpiroma, o no antes de transcurridas 6 horas, cuando se prevé que los niveles séricos estén por debajo del límite de interferencia. No se deben utilizar valoraciones basadas en el método con picrato en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de esta especialidad farmacéutica en mujeres gestantes. Por tanto, cefpiroma no debe ser utilizada durante el embarazo. La evaluación de los estudios experimentales en animales no indica efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la reproducción, desarrollo del embrión o del feto, curso de la gestación y desarrollo perinatal y postnatal. Las madres lactantes no deben ser tratadas con cefpiroma en tanto no se disponga de mayor experiencia clínica.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No existen evidencias de que cefpiroma altere la capacidad de conducción, o de utilización de maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Se pueden observar, durante el tratamiento con cefalosporinas:

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: Reacciones cutáneas alérgicas: erupción, urticaria, prurito, fiebre medicamentosa; se pueden producir reacciones alérgicas agudas graves (anafilaxia) y requerir tratamiento de urgencia.

En contados casos, se ha observado durante el tratamiento con otras cefalosporinas la aparición de nefritis intersticial.

EFECTOS SOBRE EL TRACTO GASTROINTESTINAL: Náuseas y vómitos; dolor abdominal; diarrea; en muy contados casos, colitis pseudomembranosa (ver advertencias y precauciones especiales de empleo).

EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN HEPATICA: Incremento sérico de enzimas hepáticos (ASAT[GOT], ALAT [GPT]) , fosfatasa alcalina).

EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN RENAL: En los ensayos clínicos se observaron ligeros incrementos de la creatinina sérica, que sólo excepcionalmente motivaron la interrupción del tratamiento.

CAMBIOS DEL CUADRO HEMÁTICO: Trombocitopenia; eosinofilia; muy raramente, anemia hemolítica. Como con otros antibióticos betalactámicos, se puede desarrollar granulocitopenia y, más raramente, agranulocitosis durante el tratamiento con cefpiroma, particularmente si se administra durante períodos prolongados. Por tanto, en tratamientos de más de 10 días de duración, el cuadro hemático debe ser objeto de control.

REACCIONES LOCALES: Irritación inflamatoria de la pared venosa y dolor en el punto de inyección.

OTROS: Al igual que con otros antibióticos, el empleo de METRAN, particularmente si ha sido prolongado, puede inducir la aparición de patógenos no sensibles. En este caso, es esencial controlar repetidamente el estado del paciente. Caso de producirse sobreinfección durante el tratamiento, deberán adoptarse las medidas adecuadas; alteraciones del gusto poco después de la inyección.

4.8 Sobredosificación

Hasta el presente, no existe experiencia clínica por sobredosis de cefpiroma. Los niveles séricos de cefpiroma pueden reducirse por diálisis peritoneal y hemodiálisis.

5. Propiedades farmacológicas

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Cefpiroma es un antibiótico, del grupo de las cefalosporinas, estable frente a las betalactamasas. Como betalactámico, actúa alterando la síntesis del principal polímero de la pared celular bacteriana, el peptidoglicano. Es bactericida a concentraciones bajas frente a un amplio espectro de patógenos gramnegativos y grampositivos dado que atraviesa la pared celular bacteriana de forma extremadamente rápida, uniéndose a los enzimas diana (proteínas fijadoras de penicilina) con elevada afinidad.

Los siguientes patógenos demuestran sensibilidad in vitro a cefpiroma:

GRAMPOSITIVOS: Staphylococcus aureus (incl. cepas resistentes a la penicilina), Staphylococcus spp. coagulasa negativos (incl. cepas resistentes a la penicilina pero no resistentes a la meticilina),

estreptococos Grupos A (Streptococcus pyogenes), B, (Streptococcus agalactiae C, F y G, Streptococcus

mitis, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Srteptococcus pneumoniae, Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus anaerobius, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium pyogenes.

GRAMNEGATIVOS: Citrobacter spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp. (indol positivos e indol negativos), Enterobacter spp., Hafnia alvei, Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Morganella morganii, Providencia spp., Yersinia enterocolitica, Pasteurella multocida, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Aeromonas hydrophila.

La mayoría de las cepas de las siguientes especies demuestran sensibilidad in vitro a cefpiroma:

GRAMPOSITIVOS. Enterococcus faecalis, Clostridium spp.

GRAMNEGATIVOS: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp., ( no aeruginosa), Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis (cepas no productoras de betalactamasa).

La mayoría de las cepas de las siguientes especies son resistentes a cefpiroma in vitro:

GRAMPOSITIVOS: Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Clostridium difficile.

GRAMNEGATIVOS: Xanthomonas maltophilia, Fusobacterium varium, Bacteroides fragilis (cepas productoras de betalactamasa).

Cefpiroma demuestra actividad sinérgica con los aminoglucósidos frente a numerosas bacterias.

En los ensayos clínicos, se han tratado con éxito infecciones causadas por los patógenos citados a continuación:

GRAMPOSITIVOS: Staphylococcus aureus y Staphylococcus spp. coagulasa negativos (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri, estreptococos hemolíticos y no hemolíticos, Streptococcus pyogenes (Grupo A), estreptococos de los serogrupos B y F, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, estreptococos del grupo viridans, Enterococcus faecalis, Corynebacterium spp.

GRAMNEGATIVOS: Escherihia coli, Enterobacter spp., Klebsiella, spp. indol positivo e indol negativo, y Proteus spp., Morganella morganii, Providencia spp., Citrobacter spp., Salmonella spp., Hafnia alvei, Serratia marcescens, Pasteurella multocida, Haemophilus influenzae y otras especies de Haemophilus, Moxarella catarrhalis, Neisseria spp., Alcalagines spp., Pseudomonas aeruginosa y otras especies de Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

BIODISPONIBILIDAD Y ABSORCION: La biodisponibilidad después de administración i.m. es superior al 90%.

DISTRIBUCIÓN: El pico medio de concentración en suero transcurridos 5 minutos (C_{5 min}) después de una dosis i.v. única de 1,0 g es de 80 - 90 mg/l. La farmacocinética es lineal con respecto a la dosis. El volumen de distribución es de 14 - 19, 1/l. No se observa acumulación después de dosis múltiples. La vida media de eliminación sérica es de 1,8 h - 2,2 h. La unión a proteínas séricas es inferior al 10% e

independiente de la dosis. Se observa una penetración rápida en los siguientes tejidos y líquidos del organismo:

Tejido/líquido	Dosis	Concentración	media	Relación tejido:	suero o
	(g)			líquido:	suero
		2 h	< 8h 12 h	2 h	< 8h 12 h
Tejido (mg/kg) Próstata	1,0	12,9	6,1 1,7	0,3	0,4 0,6
Mucosa bronquial	1,0	33,0	15,7 --	0,6	0,6 --
Líquido (mg/l) Intersticial	1,0	32,9	13,3 2,9	1,9	2,3 3,0
Peritoneal	1,0	46,3	10,6 --	1,1	1,0 --
Meninges - inflamadas	2,0	2,7	3,6 2,3	0,05	0,9 0,7
- no inflamadas	2,0	0,5	0,8 --	0,01	0,13 --

Los picos plasmáticos son superiores a las CIMs para todos los patógenos comúnmente encontrados.

BIOTRANSFORMACION Y EXCRECIÓN: Cefpiroma se elimina principalmente por el riñón; el 80% -90% del fármaco administrado se recupera en la orina. La medición de radiactividad recuperada en orina es del 98% - 99% bajo forma de cefpiroma inalterada. Aproximadamente el 30% de una dosis de 1,0 g se elimina por hemodiálisis.

Grupos especiales

ANCIANOS (> 65 AÑOS): El nivel plasmático C _{5 min} después de una dosis i.v. única de 2,0 g en sujetos sanos de edad avanzada es de 174 mg/l. La vida media de eliminación sérica es de 3,4 horas, y la excreción urinaria del producto inalterado es de 71% después de 24 horas. En pacientes de más de 65 años, las C _{5 min} después de dosis i.v. de 2,0 y 2,0 g son de 127,1 mg/l y 231,1 mg/l, respectivamente. Las vidas medias de eliminación después de las mismas dosis son, respectivamente, de 4,4 ± 1,4 horas y 4,5 ± 1,6 horas.

PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL: El promedio de vida media de eliminación después de dosis únicas de 2,0 g i.v., en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal, es como sigue:

	Aclaramiento de creatinina (ml/min)
	> 50	20-50 10-20 < 10
Vida media de eliminación (h)	2,6	9,2 9,8 14,5

Es necesario reajustar la posología en pacientes con insuficiencia renal sólo cuando los niveles de aclaramiento de creatinina son inferiores a los 50 ml/min.

PACIENTES CON FIBROSIS QUISTICA: La farmacocinética de cefpiroma no sufre alteraciones en pacientes adultos con fibrosis quística.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

La toxicidad aguda de cefpiroma es baja tanto en animales jóvenes como en adultos.

Los resultados de los ensayos de toxicidad con dosis repetidas evidencian que la nefrotoxicidad de cefpiroma es reducida, aunque puede potenciar los efectos nefrotóxicos de algunos aminoglucósidos.

Toxicidad en la reproducción

Cefpiroma no altera la capacidad reproductora no es teratogénica y tiene una baja toxicidad peri y postnatal.

Inmunotoxicidad

No se ha observado evidencia de inducción de antigenidad a cefpiroma en su administración por la vía propuesta.

Mutagenicidad

Cefpiroma no posee potencial mutagénico.

6. Datos farmacéuticos

6.1    Relación de excipientes

Carbonato sódico anhidro 61 mg

6.2    Incompatibilidades

Cefpiroma no debe ser administrada en solución de bicarbonato sódico.

6.3    Período de validez

PRODUCTO TERMINADO (polvo estéril) ENVASADO PARA SU DISPENSACIÓN: 2 años.

PRODUCTO TERMINADO RECONSTITUIDO: Como norma general, las soluciones de cefpiroma deben ser utilizadas lo antes posible después de ser reconstituidas. Se pueden mantener hasta 6 horas, a temperatura ambiente con luz de interior (sin exponer a la luz solar directa), o bien durante 24 horas, protegidas de la luz, en el frigorífico entre +2 y 8° C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el producto terminado (polvo estéril) por debajo de + 25° C. Proteger de la luz. No mantener el producto terminado reconstituido durante más de 6 horas a temperatura ambiente o durante 24 horas entre

+2 y +8°C. Puede producirse una intensificación del color de la solución reconstituida almacenada. Sin embargo, siempre que se observen las condiciones de conservación recomendadas, este hecho no es indicativo de alteración de su potencia o seguridad.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

METRAN polvo de cefpiroma para reconstitución, se presenta en viales de vidrio, tipo III (Ph. Eur. 2) provistos de tapones de goma sellados con cápsulas de aluminio. El agua para inyección se presenta en ampollas/frascos de vidrio.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

INYECCIÓN INTRAVENOSA: El contenido de un vial de METRAN 0,25 g se disuelve en 2 ml de agua para inyección, y se inyecta lentamente por vía intravenosa.

Los viales son fabricados bajo ligera presión negativa. La presión negativa facilita la adición del disolvente. Se libera dióxido de carbono cuando se mezclan el disolvente y el polvo para reconstitución, produciéndose un incremento de la presión. La solución puede seguir conteniendo burbujas de dióxido de carbono, que carecen de efectos adversos sobre la eficacia del producto. Los viales conteniendo el disolvente y el polvo para reconstitución deben mantenerse en posición horizontal al preparar la solución para infusión; la cánula debe insertarse rápidamente.

6.7 Nombre o razón social y domicilio o sede social del titular de la autorización

SANOFI AVENTIS, S.A.

Josep Plá, 2 08019- Barcelona

Fecha de revisión del texto: 13.07.98

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios