Metotrexato Strides 25 Mg/Ml Solucion Inyectable Y Para Perfusion Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Metotrexato Strides 25 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución contiene 25 mg de metotrexato.
El vial de 2 ml contiene 50 mg de metotrexato.
El vial de 4 ml contiene 100 mg de metotrexato.
El vial de 10 ml contiene 250 mg de metotrexato.
El vial de 40 ml contiene 1.000 mg de metotrexato.
Metotrexato Strides 25 mg/ml contiene 0,21 mmol (4,945 mg) de sodio por mililitro.
Para consultar la lista complete de excipientes, vea la sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable y para perfusión.
Color amarillo claro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Metotrexato Strides 25 mg/ml solución inyectable y para perfusión se utiliza solo o asociado a otro antineoplásicos para el tratamiento de: - leucemias linfoblásticas agudas;
• linfomas no hodgkinianos de grado medio o alto en adultos;
• linfomas no hodgkinianos en niños;
• cánceres de cabeza y cuello con metástasis o recurrentes;
• tratamiento adyuvante del cáncer de de mama después de una tumorectomía o una mastectomía;
• cáncer de mama avanzado;
• coriocarcinoma u otros tumores trofoblásticos (en monoterapia en pacientes de bajo riesgo o en politerapia en pacientes de alto riesgo);
tratamiento adyuvante o neoadyuvante del osteosarcoma.
4.2 Posología y forma de administración
ADVERTENCIAS
Si se utiliza en el tratamiento de tumores, la dosis de metotrexato se debe ajustar con mucha precaución en función de la superficie corporal. Se han comunicado casos mortales de intoxicación tras la administración de dosis mal calculadas.
El metotrexato se puede administrar por vía intramuscular, intravenosa, intrarterial e intratecal.
La dosis se calcula normalmente por metro cuadrado de superficie corporal (SC).
Metotrexato Strides 25 mg/ml solo debe ser administrado por médicos con experiencia en quimioterapia con antimetabolitos y en las ámbitos de indicación correspondientes. Conviene dividir el tratamiento con metotrexato según la siguiente pauta:
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Tratamiento a dosis bajas |
Dosis única de menos de 100 mg/m2 |
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Tratamiento a dosis |
Dosis única de entre 100 mg/m2 y 1.000 mg/m2 |
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medias | |
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Tratamiento a dosis altas |
Dosis única de más de 1.000 mg/m2 |
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Las dosis de metotrexato superiores a 100 mg/m2 en dosis única deben ir seguidas de la administración de folinato cálcico (vea el apartado Rescate con folinato cálcico). | |
La aplicación y las recomendaciones relativas a las dosis de metotrexato (dosis de tratamiento baja, en general como parte de una poliquimioterapia) varían de manera considerable en función de la indicación. A continuación se exponen algunas pautas posológicas y protocolos utilizados normalmente, que han demostrado eficacia terapéutica en sus diferentes indicaciones. De hecho, varias poliquimioterapias que usan metotrexato han demostrado ser eficaces en las diferentes indicaciones del tratamiento a dosis altas. Ninguno de estos protocolos terapéuticos se puede presentar actualmente como el tratamiento de referencia. Dado que la aplicación y las recomendaciones relativas a la dosis con metotrexato a dosis bajas y altas varían, aquí solo se exponen las directrices utilizadas con mayor frecuencia y se deben considerar como ejemplos. Solo se deberá iniciar un tratamiento con metotrexato a dosis altas si la concentración de creatinina se encuentra dentro de los límites normales. Si hay datos que demuestren un deterioro de la función renal (p. ej. efectos secundarios notables de un tratamiento con metotrexato anterior o alteración del flujo urinario), se deberá determinar el aclaramiento de creatinina. Para decidir la pauta de tratamiento, el método y la secuencia de administración, se deben consultar los últimos protocolos publicados.
El metotrexato se puede utilizar en dosis muy altas (> 1 g) en determinadas condiciones neoplásicas. Las enfermedades que se han logrado tratar con metotrexato a dosis altas, bien en monoterapia o bien en politerapia con otros citostáticos son leucemia linfoblástica aguda, sarcoma osteógeno y algunos tumores sólidos. Los tratamientos a dosis altas se suelen administrar como infusión durante 24 h.
Una dosis alta puede provocar la precipitación del metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales. Como medida preventiva, se recomienda una alta ingesta de líquidos y la alcalinización de la orina hasta un pH de 6,7 o 7 mediante la administración oral o intravenosa de bicarbonato sódico (p. ej. 5 comprimidos de 625 mg cada tres horas) o acetazolamida (p. ej. 500 mg por vía oral cuatro veces al día).
Antes de comenzar una politerapia que contemple dosis altas de metotrexato, es necesario que los valores de leucocitos y trombocitos estén por encima de los valores mínimos (1.000-1.500/pl para los leucocitos y 50.000 -100.000/pl para los trombocitos). Durante la administración de dosis altas de metotrexato se debe comprobar de manera periódica la concentración sérica de metotrexato. Los momentos de muestreo y las concentraciones séricas tóxicas máximas de metotrexato que precisen medidas como un aumento de la dosis de folinato cálcico o el aporte intravenoso de líquidos pueden consultarse en los protocolos terapéuticos correspondientes. Como medida preventiva para evitar efectos nefrotóxicos, cuando se lleve a cabo un tratamiento que incluya dosis altas de metotrexato, es necesario un aporte intravenoso de líquidos y la alcalinización de la orina. Durante la infusión de metotrexato se debe prestar atención al flujo urinario y al pH de la orina. Después de un tratamiento con dosis altas de metotrexato se debe llevar a cabo el tratamiento de rescate con folinato cálcico.
Rescate con folinato cálcico
El rescate con folinato cálcico es necesario cuando se administran dosis de metotrexato por encima de los 100 mg/m2 de SC.
Como norma general, la primera dosis de folinato cálcico es de 15 mg (6-12 mg/m2) y se administra de 12 a 24 horas (24 horas como máximo) después del comienzo de la infusión de metotrexato. Se debe administrar la misma dosis cada 6 horas durante un periodo de 72 horas. Tras varias dosis por vía parenteral se puede cambiar a la vía oral.
La concentración residual de metotrexato se debe medir 48 horas después del comienzo de la infusión. Si este valor es mayor de 0,5 pmol/l, podría ser necesario intensificar la pauta posológica del tratamiento de rescate.
Además de la administración de folinato cálcico, para asegurar la rápida excreción del metotrexato se debe:
• mantener una elevada diuresis (hidratación adecuada);
• alcalinizar la orina (p. ej. con bicarbonato sódico al 8,4%).
Se debe vigilar la función renal mediante la medida diaria de la creatinina sérica. Si desea información más detallada, consulte la ficha técnica o resumen de características del producto del folinato cálcico. Si aparecen signos de leucopenia, se recomienda interrumpir temporalmente la administración de metotrexato.
A continuación se presentan diferentes pautas posológicas a modo de ejemplo.
Leucemia linfoblástica aguda
• 3,3 mg/m2 en politerapia con otros citostáticos una vez al día durante 4-6 semanas;
• 2,5 mg/kg cada dos semanas;
• 30 mg/m2/semana como tratamiento de mantenimiento;
• 20 mg/m2 en politerapia con otros citostáticos una vez a la semana.
En niños:
Se han utilizado dosis entre 1.000 y 5.000 mg/m2 de SC i.v. de manera secuencial (administrando posteriormente leucovorina) para consolidar la remisión y el tratamiento de mantenimiento. El tratamiento por vía oral con dosis de hasta 20 mg/m2/semana se utiliza como tratamiento de mantenimiento junto con la administración intravenosa y la intratecal de profilaxis del SNC.
En adultos:
Con metotrexato es habitual utilizar un tratamiento de mantenimiento con la combinación secuencial de POMP y la profilaxis del SNC por vía intratecal. En caso de recaída, se puede probar con dosis altas de metotrexato.
Coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares (p. ej. mola hidatiforme y mola invasora)
Dosis de 15-30 mg/m2 por vía intramuscular durante cinco días. Normalmente estos ciclos pueden repetirse de 3 a 5 veces, según sea necesario, con períodos de descanso entre los ciclos de una o más semanas, hasta que remita cualquier síntoma de toxicidad.
Linfomas no hodgkinianos
El linfoma de Burkitt en estadio I o II se ha tratado con metotrexato (por vía oral). Los linfomas y los linfosarcomas en estadio III pueden responder a la administración de dosis de metotrexato de 0,6252,5 mg/kg de peso corporal al día como parte de la poliquimioterapia y de 90-900 mg como infusión intravenosa, seguida de la administración de folinato cálcico.
En los linfomas no hodgkinianos en niños, el metotrexato se aplica según la fase de la enfermedad y el tipo histológico a las dosis adecuadas dentro del marco de diferentes poliquimioterapias. El intervalo de dosificación en pautas de tratamiento con dosis medias y altas de metotrexato va desde los 300 mg/m2 hasta los 5.000 mg/m2 administrados como infusión intravenosa.
Cáncer de cabeza y cuello
Monoterapia: se pueden administrar 40-60 mg/m2 una vez a la semana en forma de bolo intravenoso.
Para el tratamiento de tumores recurrentes o con metástasis se han utilizado infusiones de 240-1.080 mg/m2 con tratamiento de rescate con folinato cálcico. También se han utilizado infusiones intrarteriales de metotrexato.
Cáncer de mama
La combinación cíclica prolongada con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo ha dado buenos resultados como tratamiento adyuvante a la mastectomía radical en cáncer de mama primario con afectación de ganglios linfáticos axilares. La dosis de metotrexato es de 40 mg/m2 por vía intravenosa en el primer y octavo día del ciclo. El metotrexato, a dosis intravenosas de 10-60 mg/m2, también se incluye habitualmente en las poliquimioterapias cíclicas con otros fármacos citotóxicos para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.
Osteosarcoma
Una quimioterapia de combinación eficaz precisa de la administración de varios agentes quimioterápicos citotóxicos.
Además de dosis altas de metotrexato con tratamiento de rescate con folinato cálcico, se puede administrar doxorubicina, cisplatino y una combinación de bleomicina, ciclofosfamida y dactinomicina (BCD). La dosis inicial para el tratamiento de metotrexato con dosis altas es de 12 g/m2. Si esta dosis no es capaz de elevar las concentraciones séricas máximas hasta 10-3 M al final de la infusión, en los tratamientos posteriores la dosis se puede aumentar a 15 g/m2. Si el paciente sufre vómitos o no puede tolerar el tratamiento por vía oral, el folinato cálcico se administrará por vía intravenosa o intramuscular.
Poblaciones especiales:
Insuficiencia renal
El metotrexato debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:
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Aclaramiento de creatinina (ml/min) |
% de la dosis que debe administrarse |
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>50 |
100% de la dosis |
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20 - 50 |
50% de la dosis |
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<20 |
No se debe utilizar metotrexato |
Insuficiencia hepática
El metotrexato debe emplearse con mucha precaución, sólo si es necesario, a pacientes con enfermedades hepáticas importantes actuales o anteriores, especialmente si se deben al alcohol. La administración de metotrexato está contraindicada si los valores de bilirrubina son >5 mg/dl (85,5 pmol/l) (vea la sección 4.3).
Pacientes con acumulación patológica de líquidos
La eliminación de metotrexato se reduce en pacientes con acumulación patológica de líquidos (líquidos en un tercer espacio) como ascitis o derrame pleural, lo que puede aumentar la semivida de eliminación plasmática y causar una toxicidad inesperada. Los derrames pleurales y la ascitis deben drenarse antes de empezar el tratamiento con metotrexato. Se debe reducir la dosis de metotrexato según las concentraciones séricas de metotrexato.
Pacientes de edad avanzada
En los pacientes de edad avanzada se debe considerar reducir la dosis debido a la disminución de la función hepática y renal, así como de las reservas de folato que tiene lugar con el aumento de edad.
Forma de administración
Para consultar las precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento, vea la sección 6.6.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,
• insuficiencia hepática (ver sección 4.2);
• abuso de alcohol;
• insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, vea la sección 4.2);
• discrasias sanguíneas preexistentes, como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa;
• infecciones graves, agudas o crónicas, como tuberculosis o VIH;
• úlceras de la cavidad bucal o úlcera péptica;
• embarazo o lactancia (vea la sección 4.6); vacunación reciente con vacunas atenuadas.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se debe establecer una adecuada supervisión de los pacientes en tratamiento, de forma que los signos de los posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan detectarse y evaluarse con la mayor brevedad. Por lo tanto el metotrexato solo se debe administrar por o bajo la supervisión de médicos que conozcan o tengan experiencia en el tratamiento con antimetabolitos. Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves o incluso mortales, el médico debe informar al paciente de todos los riesgos que conlleva y de las medidas de seguridad recomendadas.
Sin embargo, dosis superiores a 20 mg/semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente con mielodepresión.
Está demostrado que el metotrexato causa una disminución de la fertilidad, oligospermia, disfunción menstrual y amenorrea en humanos, durante el tratamiento y durante un corto periodo tras la finalización del mismo. Además, el metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y anomalías fetales en humanos. Por tanto, se debe informar a los pacientes en edad fértil de los posibles riesgos de efectos sobre la reproducción (vea la sección 4.6).
Exploraciones y medidas de seguridad recomendadas:
Antes de comenzar el tratamiento o de reinstaurarlo tras un período de descanso:
Hemograma completo con fórmula leucocitaria y trombocitos, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Si estuviera clínicamente indicado, descartar tuberculosis y hepatitis.
Durante el tratamiento (como mínimo una vez al mes durante los seis primeros meses y después al menos cada tres meses):
También debe considerarse aumentar la frecuencia de los controles cuando se aumente la dosis.
• Exploración de la cavidad bucal y garganta para detectar cambios en las mucosas.
• Hemograma completo con fórmula leucocitaria y trombocitos.
La supresión hematopoyética inducida por el metotrexato puede presentarse de forma repentina y a dosis aparentemente seguras. En el caso de cualquier disminución significativa de los leucocitos o trombocitos, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente e instaurarse el tratamiento sintomático adecuado. Se debe advertir a los pacientes que tienen que informar de todos los signos y síntomas indicativos de infección. En pacientes que reciban de manera simultánea otros medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida), se deberán vigilar de cerca los hemogramas y el número de trombocitos.
• Pruebas de la función hepática:
Se debe prestar una atención especial a la aparición de hepatotoxicidad. El tratamiento no debe iniciarse o debe suspenderse si existe o aparece durante el tratamiento cualquier alteración de las pruebas de función hepática o de la biopsia hepática. Tales anomalías deberían volver a la normalidad en el plazo de dos semanas, después de las cuales el tratamiento podrá reinstaurarse según el criterio del médico.
Se precisan más estudios para establecer si las pruebas bioquímicas hepáticas seriadas o el propéptido del colágeno de tipo III son suficientes para detectar hepatotoxicidad. Esta evaluación debería diferenciar entre pacientes sin factores de riesgo y pacientes con factores de riesgo, como p. ej., antecedentes de consumo excesivo de alcohol, elevación persistente de enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, antecedentes familiares de enfermedad hepática hereditaria, diabetes mellitus, obesidad, contactos previos con medicamentos o agentes hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o con dosis acumuladas de 1,5 g o mayores.
Control de las enzimas hepáticas en el suero: se ha descrito un aumento transitorio en los niveles de transaminasas de dos o tres veces el límite superior normal con una frecuencia del 13-20%. Si el aumento de las enzimas hepáticas se mantiene, deberá considerarse una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.
Debido a su posible efecto tóxico sobre el hígado, no se deben tomar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea estrictamente necesario y se evitará o reducirá en gran medida el consumo de alcohol (vea la sección 4.5). Debe realizarse un control más frecuente de las enzimas hepáticas en pacientes que tomen otros medicamentos hepatotóxicos de manera simultánea (p. ej., leflunomida). Lo mismo ocurre con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos.
• La función renal debe controlarse mediante pruebas de la función renal y análisis de orina (vea también las secciones 4.2 y 4.3):
Como el metotrexato se elimina principalmente por vía renal, en caso de insuficiencia renal cabe esperar un aumento de las concentraciones séricas que podría dar lugar a reacciones adversas graves.
Cuando la función renal pueda estar alterada (como en pacientes de edad avanzada), se requiere un control más frecuente. Esto deberá tenerse en cuenta sobre todo cuando se administren de manera simultánea medicamentos que afecten a la eliminación del metotrexato, que produzcan lesiones renales (p. ej., medicamentos antinflamatorios no esteroideos) o que potencialmente puedan producir alteraciones hematopoyéticas. La deshidratación también puede intensificar la toxicidad del metotrexato.
Se recomienda alcalinizar la orina y aumentar la diuresis, especialmente con el tratamiento a dosis altas.
• Aparato respiratorio: se puede producir neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han comunicado casos mortales. Los síntomas típicos son: disnea, tos (especialmente tos seca no productiva) y fiebre; se deberá controlar a los pacientes en cada visita de seguimiento. Se debe informar a los pacientes sobre este riesgo de neumonitis y aconsejarles que contacten inmediatamente con su médico si presentan tos persistente o disnea.
Se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato en los pacientes con síntomas pulmonares y realizar una exploración exhaustiva (incluyendo una radiografía de tórax) para descartar infecciones. Si se sospecha una enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, se debe iniciar tratamiento con corticosteroides y no se debe reinstaurar el tratamiento con metotrexato.
Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. La neumonitis puede aparecer a cualquier dosis.
• Debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar al resultado de las pruebas inmunológicas. Es preciso actuar con precaución especial en presencia de infecciones crónicas inactivas (p. ej. herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a su posible activación. Durante el tratamiento no se deben administrar vacunas atenuadas.
• En los pacientes tratados con dosis bajas de metotrexato pueden aparecer linfomas malignos, en cuyo caso habrá que suspender el tratamiento. Si el linfoma no muestra signos de regresión espontánea, será necesario instaurar un tratamiento citotóxico.
• Los derrames pleurales y la ascitis deben drenarse antes de empezar el tratamiento con metotrexato (vea la sección 4.2).
• La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la interrupción del tratamiento; de lo contrario, podría producirse una enteritis hemorrágica y la muerte por perforación intestinal.
• Los preparados vitamínicos o productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.
• No se recomienda su uso en niños menores de 3 años debido a que los datos de eficacia y seguridad que existen sobre esta población son insuficientes (vea la sección 4.2).
• Toxicidad cutánea: debido al riesgo de fototoxicidad, los pacientes deben evitar exponerse a la luz del sol y los solarios.
• Tratamiento a dosis altas Durante un tratamiento a dosis altas se debe administrar ácido folínico de manera simultánea. La concentración sérica de metotrexato es un valioso indicador del tiempo durante el que se debe mantener el tratamiento con ácido folínico. La concentración residual de metotrexato se
debe medir 48 horas después del comienzo de la infusión. El tratamiento con ácido folínico deja de ser necesario cuando la concentración residual de metotrexato es < 0,5 pmol/l.
Este medicamento contiene 0,21 mmol (4,945 mg) de sodio por ml. Los pacientes con dietas pobres en sodio deben de tener esto en cuenta.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El metotrexato se utiliza normalmente en combinación con otros citostáticos. Cabe esperar que se produzca toxicidad aditiva durante la poliquimioterapia con medicamentos con el mismo efecto farmacológico, especialmente con respecto a la mielodepresión y a la toxicidad renal, gastrointestinal y pulmonar (vea la sección 4.4).
En los estudios con animales, los antinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido salicílico, produjeron una reducción de la secreción tubular de metotrexato y, como consecuencia, un incremento de sus efectos tóxicos. Sin embargo, en los estudios clínicos donde se administraron AINE y ácido salicílico como medicación concomitante a pacientes con artritis reumatoide, no se observó ningún aumento de los efectos adversos. El tratamiento de la artritis reumatoide con estos fármacos se puede continuar durante la administración de metotrexato, pero sólo bajo una estrecha supervisión médica.
El consumo regular de alcohol y la administración de medicamentos hepatotóxicos adicionales aumentan la probabilidad de aparición de los efectos hepatotóxicos de metotrexato.
Se deberá vigilar de cerca a los pacientes que tomen medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante la administración de metotrexato (como leflunomida, azatioprina, sulfasalazina y retinoides) por si aumentara la hepatotoxicidad. Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con metotrexato. Tenga en cuenta las interacciones farmacocinéticas entre el metotrexato, los anticonvulsivos (reducción de los niveles de metotrexato en sangre) y el 5-fluorouracilo (aumento de la semivida del 5-fluorouracilo).
Los salicilatos, la fenilbutazona, la fenitoína, los barbitúricos, los tranquilizantes, los anticonceptivos orales, las tetraciclinas, los derivados de la amidopirina, las sulfonamidas y el ácido p-aminobenzoico desplazan al metotrexato de su unión a la albúmina sérica y, por tanto, aumenta su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).
El probenecid y los ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular de metotrexato y, por tanto, producir también una elevación indirecta de la dosis.
En casos individuales, hay antibióticos, como las penicilinas, los glucopéptidos, las sulfonamidas, el ciprofloxacino y la cefalotina, que pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato y, por tanto, aumentar las concentraciones séricas de metotrexato, causando toxicidad gastrointestinal y hematológica al mismo tiempo.
Los antibióticos orales, como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo bacteriano.
En caso de (pre)tratamiento con sustancias que puedan producir efectos adversos sobre la médula ósea (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol y pirimetamina), se deberá considerar la posibilidad de trastornos hematopoyéticos graves durante el tratamiento con metotrexato.
La administración simultánea de medicamentos que produzcan deficiencia de folatos (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) puede incrementar la toxicidad del metotrexato. Por tanto, se aconseja tener especial precaución cuando exista deficiencia de ácido fólico.
Por otra parte, la administración simultánea de medicamentos que contengan ácido folínico o de preparados vitamínicos que contengan ácido fólico o derivados puede disminuir la eficacia del metotrexato. Generalmente no se espera un aumento de la toxicidad del metotrexato con la administración simultánea de Metotrexato Strides 25 mg/ml y tratamientos básicos (p. ej. compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina y ciclosporina).
La administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede dar lugar a interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha provocado retrasos en la eliminación renal del metotrexato. Al combinarse con pantoprazol, se ha informado de un caso en el que se inhibió la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, con mialgia y escalofríos.
Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalazina puede mejorar la eficacia del metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por la sulfasalazina, lo que puede aumentar el riesgo de efectos
secundarios, estas reacciones adversas únicamente se han observado en casos aislados en el curso de varios estudios.
El metotrexato puede reducir el aclaramiento de la teofilina. Por lo tanto se deben monitorizar los niveles sanguíneos de teofilina durante la administración simultánea de metotrexato.
Debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos con cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, ya que la eficacia del metotrexato puede verse reducida por la posible interacción entre el metotrexato y las metilxantinas en los receptores de adenosina. El uso combinado de metotrexato y leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia. El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por lo tanto la combinación de estos fármacos podría requerir un ajuste de dosis.
La combinación de metotrexato con agentes moduladores del sistema inmunitario se debe usar con precaución especialmente en caso de cirugía ortopédica, donde la posibilidad de infecciones es muy elevada.
Se debe tener en cuenta el retraso del aclaramiento de metotrexato cuando se combina con otros agentes citostáticos.
Debido a su posible efecto sobre el sistema inmunitario, hay que tener en cuenta que el metotrexato puede falsear los resultados de vacunaciones o pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar las reacciones inmunitarias). Durante el tratamiento con metotrexato no se deben administrar vacunas atenuadas (vea la sección 4.3).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo:
El metotrexato está contraindicado durante el embarazo (vea la sección 4.3). En estudios con animales se ha observado toxicidad sobre la reproducción (vea la sección 5.3). Se ha demostrado que el metotrexato es teratógeno en humanos; se ha notificado que produce muerte fetal o anomalías congénitas. La exposición de un número limitado de mujeres gestantes (42) demostró una mayor incidencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y de las extremidades). En caso de suspensión de la administración de metotrexato antes de la concepción, se han comunicado embarazos normales.
Las mujeres en edad fértil deberán tomar las medidas apropiadas, como pruebas de embarazo, para descartar con total seguridad que estén embarazadas antes del tratamiento. Durante el tratamiento con metotrexato las pacientes no deben quedarse embarazadas y los pacientes en edad sexualmente madura (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y por lo menos hasta 6 meses después (vea la sección 4.4). Si de todas maneras se produce un embarazo durante este periodo, se debe ofrecer asesoramiento médico acerca del riesgo de efectos perjudiciales para el niño a causa del tratamiento.
Como el metotrexato puede ser genotóxico, se debe aconsejar a las mujeres que deseen tener hijos que pidan asesoramiento genético, si es posible antes de iniciar del tratamiento y los varones deben solicitar información sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento.
Lactancia:
Como el metotrexato se excreta en la leche materna y puede producir toxicidad en el lactante, el tratamiento está contraindicado durante el periodo de lactancia (vea la sección 4.3). Si su uso es necesario durante este periodo, se debe interrumpir la lactancia materna antes del tratamiento.
Fertilidad:
Los estudios en animales demuestran que el metotrexato reduce la fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Durante el tratamiento pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central tales como fatiga y confusión. La influencia del metotrexato en la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.
4.8 Reacciones adversas
La aparición y la gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y de la frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, como las reacciones adversas graves se pueden producir incluso a dosis bajas, es indispensable que el médico someta a los pacientes a controles periódicos frecuentes. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan pronto. Si aparecen estas reacciones adversas, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (vea la sección 4.9).
La decisión de reanudar el tratamiento con metotrexato debe tomarse con precaución siempre tras haber evaluado bien la necesidad de tratamiento y redoblando la atención sobre una posible reaparición de los efectos adversos.
Las frecuencias de la tabla se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raros (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En la siguiente tabla se ofrecen más detalles.
Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas aparecen ordenadas por orden decreciente de gravedad.
Se pueden producir los siguientes efectos adversos: Tras la administración intramuscular de metotrexato, ocasionalmente se pueden producir reacciones adversas locales (sensación de quemazón) o lesiones (formación de abscesos estériles, destrucción del tejido graso) en el lugar de la inyección.
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Muy frecuentes |
F recuentes |
Poco frecuentes |
Raros |
Muy raros | |
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Infecciones e infestaciones |
Sepsis, infecciones oportunistas (en algunos casos pueden ser mortales), infecciones producidas por citomegalovirus | ||||
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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) |
Casos individuales de linfoma, que en algunos casos remiten una vez finalizado el tratamiento con metotrexato. En un estudio reciente no fue posible establecer que el tratamiento con metotrexato aumentase la incidencia de linfomas | ||||
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucocitope nia, trombocitop enia, anemia |
Pancitopenia, agranulocitosi s, trastornos hematopoyétic |
Anemia megaloblá stica |
Episodios graves de depresión de la médula ósea anemia aplásica, linfadenopatía, trastornos linfoproliferativos |
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os |
(parcialmente reversibles), eosinofilia y neutropenia | ||||
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Trastornos del sistema inmunológico |
Inmunosupresión, hipogammaglobulinemia | ||||
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Trastornos psiquiátricos |
Insomnio | ||||
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Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea, fatiga, somnolencia |
Vértigo, confusión, depresión, convulsiones, leucoencefalo patía/encefalo patía |
Alteración grave de la visión, cambio del estado de ánimo |
Dolor, astenia muscular o parestesia de las extremidades, cambios en el sentido del gusto (sabor metálico) meningismo (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda | |
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Trastornos oculares |
Alteracion es visuales |
Conjuntivitis, retinopatía | |||
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Trastornos cardíacos |
Pericarditi s, derrame pericárdic o, taponamie nto pericárdic o | ||||
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Trastornos vasculares |
Hipotensió n, episodios tromboem bólicos (incluida trombosis arterial y cerebral, trombofle bitis, trombosis venosa profunda, trombosis de las venas de la retina, embolia pulmonar) | ||||
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Complicaci ones pulmonares debidas a alveolitis intersticial/n eumonitis y muertes relacionadas (independie ntemente de la dosis y de |
Fibrosis pulmonar |
Faringitis, apnea, asma bronquial |
Neumonía por Pneumocystis carinii, dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. También se han observado infecciones, como neumonía. Derrame pleural. |
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos
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la duración del tratamiento con metotrexato ). Los síntomas típicos pueden ser: malestar general, tos irritante y seca; dificultad respiratoria que progresa a disnea de reposo, dolor torácico y fiebre. Si se sospecha la aparición de estas complicacio nes, se debe interrumpir inmediatam ente el tratamiento con metotrexato y se debe descartar la presencia de infecciones (incluida la neumonía). | |||||
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Trastornos gastrointestinal es |
Pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca y la garganta (especialmente durante las 2448 h tras la administración de metotrexato). |
Diarrea (especialme nte durante las 24-48 horas tras la administraci ón de metotrexato ) |
Úlceras y hemorragias digestivas |
Enteritis, melena. Gingivitis, malabsorci ón |
Hematemesis, megacolon tóxico |
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Estomatitis, dispepsia | |||||
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Trastornos hepatobiliares |
Aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina). |
Degeneración grasa del hígado, fibrosis y cirrosis (se produce frecuentement e a pesar del control regular y con valores normales de enzimas hepáticas); metabolismo diabético; descenso de la albúmina sérica |
Hepatitis aguda y hepatotoxi cidad |
Reactivación de hepatitis crónica, degeneración aguda del hígado. Además se han observado herpes simple, hepatitis e insuficiencia hepática (vea las notas respecto a la biopsia hepática en la sección 4.4) | |
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Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo |
Exantema, eritema, prurito. |
Urticaria, fotosensibilida d, aumento de la pigmentación de la piel, pérdida de pelo, aumento de los nódulos reumáticos, herpes zoster, lesiones dolorosas de la placa psoriásica, reacciones tóxicas graves: vasculitis, erupciones herpetiformes de la piel, síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) |
Aumento de los cambios de pigmentac ión de las uñas, acné, petequias, equimosis, eritema multiform e, erupciones cutáneas eritematos as |
Paroniquia aguda, forunculosis, telangiectasia. Además se han comunicado nocardiosis, histoplasmosis y micosis criptococócicas, así como herpes simple diseminado. Vasculitis alérgica, hidradenitis | |
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Trastornos musculoesquelé ticos y del tejido conjuntivo |
Artralgia, mialgia, osteoporosis |
Fracturas por sobrecarga | |||
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Trastornos |
Inflamación y |
Insuficien |
Proteinuria |
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renales y urinarios |
ulceración de la vejiga urinaria (posiblemente con hematuria), disuria |
cia renal, oliguria, anuria, azoemia | |||
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Trastornos del aparato reproductor y de las mamas |
Inflamación y ulceración de la vagina |
Pérdida de libido, impotencia, oligospermia, alteración de la menstruación, flujo vaginal, infertilidad | |||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Reacciones alérgicas graves con evolución a shock anafiláctico |
Fiebre, alteración de la cicatrización de las heridas |
4.9 Sobredosis
Síntomas de sobredosis
La toxicidad del metotrexato afecta principalmente a los sistemas hematopoyético y gastrointestinal.
Los síntomas incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mielodepresión, mucositis, estomatitis, aftas bucales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia digestiva. Algunos pacientes no mostraron signos de intoxicación.
Se han comunicado muertes por sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.
Tratamiento en caso de sobredosis
El folinato cálcico es el antídoto específico para neutralizar los efectos adversos tóxicos del metotrexato.
En caso de sobredosis accidental, debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular una dosis de folinato cálcico igual o mayor que la dosis recibida de metotrexato en el plazo de una hora, continuando su administración hasta que los niveles séricos de metotrexato sean inferiores a 10-7 mol/l.
En caso de sobredosis masiva podría ser necesaria rehidratación y alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado mejorar la eliminación del metotrexato. Se ha comunicado aclaramiento eficaz del metotrexato con hemodiálisis aguda intermitente, usando un dializador de alto flujo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antimetabolitos, análogos del ácido fólico. Código ATC: L01BA01
Mecanismo de acción
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que pertenece al grupo de citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Actúa mediante la inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, lo que inhibe la síntesis de ADN.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Distribución
Las administraciones subcutánea, intravenosa e intramuscular demostraron una biodisponibilidad similar. Aproximadamente el 50% del metotrexato se une a proteínas séricas. Después de su distribución se acumula principalmente en hígado, riñones y bazo en forma de poliglutamatos, pudiéndose mantenerse durante semanas o meses. Cuando se administra a dosis bajas, el metotrexato pasa a los líquidos en cantidades mínimas; a dosis altas (300 mg/kg de peso corporal), se han medido en los líquidos concentraciones de entre 4 y 7 pg/ml.
Biotransformación
La semivida terminal media es de 6 a 7 horas y muestra variaciones considerables (entre 3 y 17 horas). La semivida se puede prolongar hasta 4 veces lo normal en los pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis).
Alrededor del 10% de la dosis administrada de metotrexato se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el 7-hidroximetotrexato.
El metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y macacos.
Eliminación
La excreción se produce principalmente en forma de producto inalterado, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal. Aproximadamente, el 5-20% del metotrexato y el 1-5% del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una circulación enterohepática importante.
En caso de insuficiencia renal, la eliminación se prolonga de forma significativa. Se desconoce si la eliminación está alterada en pacientes con insuficiencia hepática
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad crónica
Los estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros revelaron efectos tóxicos en forma de lesiones gastrointestinales, mielodepresión y hepatotoxicidad.
Potencial mutagénico y carcinogénico
Los estudios a largo plazo realizados en ratas, ratones y hámsteres no mostraron evidencia alguna del potencial oncógeno del metotrexato. El metotrexato induce mutaciones génicas y cromosómicas tanto in vitro como in vivo. Se sospecha que el metotrexato tiene efectos mutagénicos en humanos.
Toxicología de la reproducción
Se han identificado efectos teratógenos en cuatro especies animales (ratas, ratones, conejos y gatos). Las pruebas en macacos rhesus no mostraron malformaciones comparables a las ocurridas en humanos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH).
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH).
Cloruro de sodio.
Agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3 Periodo de validez
El periodo de validez es de 18 meses.
Se ha demostrado la estabilidad química y física tras la dilución en disoluciones de glucosa (5%) y cloruro sódico (0,9%) durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 30 días a 2°C-8°C protegido de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a 2°C-8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas validadas y controladas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para consultar las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento, vea la sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Solución de 2, 4, 10 o 40 ml en viales de vidrio transparente de tipo I cerrados con tapón de goma de bromobutilo y tapa de aluminio con sello hermético Flip-off®.
Cada paquete contiene 5 viales de 2 ml de solución.
Cada paquete contiene 5 viales de 4 ml de solución.
Cada paquete contiene 5 viales de 10 ml de solución.
Cada paquete contiene 1 vial de 40 ml de solución.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Metotrexato Strides 25 mg/ml solución inyectable y para perfusión se puede diluir más utilizando un medio adecuado sin conservantes, como una solución glucosada al 5 % o cloruro sódico al 0,9 % hasta una concentración de uso de 2 mg/ml.
En lo que respecta a la manipulación, se deben seguir las siguientes recomendaciones: Este medicamento solo debe ser administrado por personal formado. La mezcla de las soluciones debe llevarse a cabo en las zonas designadas a tal efecto, para proteger al personal y al medio ambiente (p. ej. cabinas de seguridad). Se debe llevar ropa de protección (como guantes, protección ocular o mascarillas si fuera necesario).
Este producto es de un solo uso. Deseche cualquier solución no utilizada inmediatamente después del primer uso. Los materiales de desecho se deben depositar en contenedores separados cuyo contenido debe estar claramente etiquetados (como los líquidos y excreciones del paciente también pueden contener cantidades apreciables de antineoplásicos y se ha sugerido que tanto estos, como materiales contaminados, como la ropa de cama, también deberían ser tratados como residuos peligrosos). Los residuos o restos de medicamento no utilizado se deben eliminar de acuerdo con la normativa local mediante incineración. A modo de ejemplo, también se han utilizado diversos métodos de eliminación química (oxidación con permanganato potásico y ácido sulfúrico o permanganato potásico alcalino acuoso o hipoclorito sódico). Deben implementarse procedimientos adecuados de actuación en caso de contaminación accidental debida a vertidos; se debe registrar y controlar la exposición del personal a los antineoplásicos.
Si un citotóxico llega a contaminar la piel, se debe aclarar inmediatamente con cantidad abundante de agua corriente durante al menos diez minutos. Por ejemplo, si caen gotas del material citotóxico en los ojos, se deben aclarar de inmediato con grandes cantidades de agua y enjuagar con una solución estéril de cloruro sódico durante al menos diez minutos.
Las mujeres embarazadas no deben manipular agentes citostáticos.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Strides Arcolab International Ltd.
Unit 4, Metro Centre, Tolpits Lane,Watford, Hertfordshire WD18 9SS
Reino Unido
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8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2013
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