FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metotrexato STADA 7,5 mg/ 0,3 ml solución inyectable en jeringa precargada Metotrexato STADA 10 mg/ 0,4 ml solución inyectable en jeringa precargada Metotrexato STADA 15 mg/ 0,6 ml solución inyectable en jeringa precargada Metotrexato STADA 20 mg/ 0,8 ml solución inyectable en jeringa precargada Metotrexato STADA 25 mg/ 1,0 ml solución inyectable en jeringa precargada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 25 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 0,3 ml contiene 7,5 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 0,4 ml contiene 10 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 0,6 ml contiene 15 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 0,8 ml contiene 20 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 1,0 ml contiene 25 mg de metotrexato.

Excipiente con efecto conocido:

El medicamento contiene como máximo 5,21 mg por ml de sodio (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable, jeringa precargada.

El medicamento es una solución inyectable amarilla-marrón transparente, con un pH de 7.0-9.0.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

-    Artritis reumatoide activa en pacientes adultos dónde está indicado el tratamiento con antireumáticos modificadores de la enfermedad.

-    Formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil activa severa (AIJ), cuando la respuesta a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no ha sido adecuada,

-    Formas graves de psoriasis vulgaris, particularmente de tipo placa no puede ser tratada suficientemente con terapia convencional como fototerapia, PUVA y retinoides, y la artritis psoriásica grave.

4.2    Posología y forma de administración

Metotrexato debe ser prescrito únicamente por médicos familiarizados con las diversas características del medicamento y su modo de acción. La administración de rutina debe ser realizada por profesionales de la salud. Si la situación clínica lo permite, el médico puede, en determinados casos, delegar la administración al paciente por él/ella mismo. En estos casos es necesario que el médico dé al paciente instrucciones detalladas de la administración.

Posología

Metotrexato STADA se inyecta una vez a la semana. Los pacientes tienen que estar claramente informados que el Metotrexato STADA debe ser administrado una vez a la semana. Se recomienda especificar un determinado día de la semana como "día de la inyección".

Pacientes de edad avanzada

En los pacientes de edad avanzada se debe considerar una dosis menor dada la disminución de las funciones hepática y renal, y el descenso de las reservas de folato que se producen a medida que avanza la edad.

Posología en pacientes con artritis reumatoide:

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrada por vía subcutánea o intramuscular (ver más adelante en "Método y duración de la administración").

Dependiendo de la actividad individual de la enfermedad y la tolerancia por parte del paciente, la dosis puede incrementarse gradualmente en 2,5 mg por semana.

No se debe superar una dosis semanal de 25 mg. Sin embargo, dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea. Se puede esperar una respuesta al tratamiento al cabo de aproximadamente 4 - 8 semanas.

Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente a la dosis de mantenimiento efectiva más baja posible.

Población pediátrica

Posología en niños y adolescentes con formas poliartríticas de la artritis idiopática juvenil:

La dosis recomendada es de 10 - 15 mg/m² de superficie corporal (BSA)/semana. En casos refractarios a la terapia de la dosis semanal se podrá incrementar hasta 20 mg/m2 de superficie corporal/semana. Sin embargo, si se incrementa la dosis se deberá aumentar la frecuencia de monitorización.

Pacientes con AIJ siempre deben ser derivados a una unidad de reumatología especializada en el tratamiento de los niños/adolescentes.

No se recomienda el uso en niños menores de 3 años de edad debido a la escasez de datos sobre eficacia y seguridad disponibles para esta población (ver sección 4.4).

Posología en pacientes con psoriasis grave y artritis psoriásica:

Se recomienda administrar por vía parenteral una dosis de prueba de 5 - 10 mg, una semana antes del tratamiento para detectar reacciones adversas idiosincrásicas.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrada por vía subcutánea o intramuscular.

Se deberá aumentar la dosis según sea necesario, pero por lo general no deberá superar la dosis semanal máxima de 30 mg de metotrexato.

ÍTTI

Se puede esperar una respuesta al tratamiento al cabo de aproximadamente 2 - 6 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, se reducirá la dosis paulatinamente hasta la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.

Pacientes con insuficiencia renal:

Metotrexato debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

> 50: 100% de la dosis 20-50: 50% de la dosis <20: no se debe utilizar metotrexato

Pacientes con insuficiencia hepática:

Metotrexato debe administrarse con mucha precaución, sólo si es necesario, a pacientes con enfermedades hepáticas actuales o previas importantes, especialmente si se deben al alcohol. La administración de metotrexato está contraindicada si la bilirrubina es >5 mg/dl (85,5 pmol/l)

(ver sección 4.3).

Duración y forma de administración

Metotrexato se puede administrar por vía subcutánea e intramuscular.

Para un solo uso.

El médico decidirá la duración total del tratamiento.

El tratamiento con Metotrexato STADA de la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil, la psoriasis vulgar grave y la artritis psoriásica es de larga duración.

Artritis reumatoide

La respuesta al tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide se puede esperar al cabo de 4-8 semanas. Los síntomas pueden volver a aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Formas graves de psoriasis vulgar y artritis psoriásica

La respuesta al tratamiento se puede esperar generalmente al cabo de 2-6 semanas. Dependiendo del cuadro clínico y de los cambios observados en los parámetros de laboratorio, el tratamiento se continuará o suspenderá.

Nota adicional:

Si se cambia la administración oral por la administración parenteral puede ser necesario reducir la dosis debido a la biodisponibilidad variable del metotrexato después de la administración oral.

Puede considerarse el uso de suplementos de ácido fólico o ácido folínico de acuerdo con los protocolos de tratamiento vigentes.

Se debe evitar cualquier contacto del metotrexato con la piel y las mucosas. En caso de contaminación, las partes afectadas deberán lavarse inmediatamente con abundante cantidad de agua. Ver sección 6.6.

Se debe inspeccionar visualmente la solución antes de su uso. Sólo deben usarse soluciones transparentes y prácticamente sin partículas y si el envase no está dañado.

4.3 Contraindicaciones

ÍTTI

Metotrexato STADA está contraindicado en caso de:

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,

-    Insuficiencia hepática (ver sección 4.2),

-    Alcoholismo,

-    Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina menor de 20 ml/min., ver sección 4.2),

-    Discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,

-    Infecciones graves, agudas o crónicas tales como tuberculosis y VIH, úlceras de la cavidad oral y enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa conocida,

-    Embarazo, lactancia (ver sección 4.6),

-    Vacunación concurrente con vacunas de microorganismos vivos atenuados.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar claramente a los pacientes que Metotrexato STADA debe administrarse una vez a la semana y no a diario.

Los pacientes en tratamiento deben someterse a vigilancia de forma que los signos de los posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan detectarse y evaluarse con un retraso mínimo. Por tanto, el metotrexato sólo debe administrarse por -o bajo la supervisión demédicos que conozcan y tengan experiencia en el tratamiento con antimetabolitos. Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves o incluso mortales, el paciente debe ser completamente informado de los riesgos relacionados y de las medidas de seguridad recomendadas. Sin embargo, dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento importante de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea.

El metotrexato puede producir disminución de la fertilidad, oligospermia, alteración de la menstruación y amenorrea en humanos, tanto durante el tratamiento como después de un corto periodo tras la finalización del mismo. Además, el metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y anomalías fetales en humanos.

Por tanto, los posibles riesgos de efectos sobre la reproducción deben ser discutidos con los pacientes que puedan tener hijos (ver sección 4.6).

Exploraciones y medidas de seguridad recomendadas:

Antes de comenzar el tratamiento con metotrexato o de reinstaurarlo tras un período de descanso:

Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Si estuviera clínicamente indicado, descartar tuberculosis y hepatitis.

Durante el tratamiento (como mínimo una vez al mes durante los seis primeros meses y, después, cada tres meses):

También debe considerarse aumentar la frecuencia de la monitorización cuando se aumente la dosis.

1.    Exploración de cambios de las mucosas de la cavidad bucal y garganta.

2.    Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas. La supresión hematopoyética causada por el metotrexato puede presentarse de forma súbita y con dosis aparentemente seguras. En el caso de cualquier disminución significativa de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente e instaurarse un tratamiento de soporte adecuado. Se debe advertir a los pacientes que tienen que informar de todos los signos y síntomas indicativos de infección. Los pacientes que reciban simultáneamente otros medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida) deberán ser estrechamente monitorizados mediante hemogramas y recuentos de plaquetas.

3.    Pruebas de función hepática: debe prestarse especial atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no debe instaurarse, o debe suspenderse, si existe o aparece durante el tratamiento cualquier alteración de las pruebas de función hepática o la biopsia hepática. Tales anomalías deberían volver a la normalidad en dos semanas; después de ese período, el tratamiento podrá reinstaurarse a criterio del médico. En las indicaciones reumatológicas no hay evidencias que respalden la realización de biopsias hepáticas para vigilar la toxicidad hepática.

La necesidad de hacer una biopsia hepática antes y durante el tratamiento en los pacientes con psoriasis es controvertida. Se precisan más estudios para establecer si las pruebas bioquímicas hepáticas seriadas o el propéptido del colágeno de tipo III son suficientes para detectar la hepatotoxicidad. La evaluación debería realizarse caso por caso y diferenciando entre pacientes sin factores de riesgo y pacientes con factores de riesgo tales como antecedentes de consumo excesivo de alcohol, elevación persistente de enzimas hepáticas, historia de enfermedad hepática, antecedentes familiares de enfermedad hepática hereditaria, diabetes mellitus, obesidad y antecedentes de exposición significativa a medicamentos o agentes hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o con dosis acumulativas de 1,5 g o más.

Control de las enzimas hepáticas en suero: se ha descrito un aumento transitorio en los niveles de transaminasas de dos o tres veces el límite superior de lo normal con una frecuencia del 13-20%. Si el aumento de las enzimas hepáticas se mantiene, deberá considerarse una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Debido a su potencial efecto tóxico sobre el hígado, no se deben tomar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea estrictamente necesario, y se evitará o reducirá el consumo de alcohol (ver sección 4.5). Debe realizarse una monitorización más frecuente de las enzimas hepáticas en pacientes que tomen otros medicamentos hepatotóxicos concomitantemente (p. ej., leflunomida). Lo mismo ocurre con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos (p. ej. leflunomida).

4.    La función renal debe ser monitorizada con pruebas funcionales renales y análisis de orina (ver también 4.2 y 4.3).

Como el metotrexato se elimina principalmente por vía renal, en caso de insuficiencia renal cabe esperar un aumento de sus concentraciones séricas, lo que podría dar lugar a reacciones adversas graves.

Cuando la función renal pueda estar alterada (p. ej. en pacientes de edad avanzada), los controles deberán realizarse con mayor frecuencia. Esto deberá tenerse en cuenta sobre todo cuando se administren concomitantemente medicamentos que afecten a la eliminación del metotrexato, que produzcan lesiones renales (p. ej., los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) o que puedan alterar la formación sanguínea. La deshidratación también puede intensificar la toxicidad del metotrexato.

5.    Sistema respiratorio: puede producirse neumonitis intersticial crónica o aguda, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han comunicado casos de muerte. Los síntomas típicos son: disnea, tos (especialmente una tos seca y no productiva) y fiebre; los pacientes deberán controlarse en cada visita de seguimiento. Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de aparición de neumonitis y aconsejarles que contacten inmediatamente con el médico si presentan tos persistente o disnea.

Se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato en los pacientes con síntomas pulmonares y realizar una exploración exhaustiva (incluida radiografía de tórax) para excluir infección. Si se sospecha la enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, se deberá iniciar tratamiento con corticosteroides y no se deberá reinstaurar el tratamiento con metotrexato.

Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Se puede producir neumonitis con todas las dosis.

6.    Debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar al resultado de las pruebas inmunológicas. Será necesario actuar con especial cautela en presencia de infecciones crónicas inactivas (p. ej., herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a su posible activación. No se debe vacunar simultáneamente con microorganismos vivos.

En los pacientes tratados con dosis bajas de metotrexato pueden presentarse linfomas malignos, en cuyo caso habrá que suspender el tratamiento. Si el linfoma no muestra signos de regresión espontánea, es necesario instaurar un tratamiento citotóxico.

Los derrames pleurales y la ascitis deben drenarse antes de empezar el tratamiento con metotrexato.

La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la interrupción del tratamiento; de lo contrario, podrían producirse una enteritis hemorrágica y la muerte por perforación intestinal.

Los preparados vitamínicos y demás productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

7.    No se recomienda su uso en niños menores de 3 años debido a que los datos de eficacia y seguridad que existen sobre esta población son insuficientes (ver sección 4.2).

La dermatitis inducida por radiaciones y las quemaduras solares pueden reaparecer durante el tratamiento con metotrexato (la llamada “reacción de memoria”). La radiación ultravioleta y el tratamiento concomitante con metotrexato pueden empeorar las lesiones psoriásicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En los estudios con animales, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido el ácido salicílico, produjeron una reducción de la secreción tubular de metotrexato y, en consecuencia, un incremento de sus efectos tóxicos. Sin embargo, en los estudios clínicos donde se administraron AINEs y ácido salicílico como medicación concomitante a pacientes con artritis reumatoide, no se observó ningún aumento de los efectos adversos. El tratamiento de la artritis reumatoide con estos fármacos se puede continuar durante la administración de metotrexato, pero sólo bajo estrecha supervisión médica.

El consumo regular de alcohol y la administración adicional de medicamentos hepatotóxicos aumentan la probabilidad de los efectos hepatotóxicos de metotrexato.

Los pacientes que tomen medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante la administración de metotrexato (p. ej. leflunomida, azatioprina, sulfasalacina y retinoides) deberán ser vigilados estrechamente por si aumenta la hepatoxicidad. Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con metotrexato.

Hay que tener en cuenta las interacciones farmacocinéticas entre el metotrexato, los medicamentos anticonvulsivantes (reducción de los niveles de metotrexato en sangre) y el 5-fluorouracilo (t_J/2 incrementada del 5-fluorouracilo).

Los salicilatos, la fenilbutazona, la fenitoína, los barbitúricos, los tranquilizantes, los anticonceptivos orales, las tetraciclinas, los derivados de la amidopirina, las sulfonamidas y el ácido p-aminobenzoico desplazan al metotrexato de su unión a la albúmina sérica y, por tanto, aumenta su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

El probenecid y los ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular de metotrexato y, por tanto, producir también una elevación indirecta de la dosis.

En casos individuales, hay antibióticos, como las penicilinas, los glucopéptidos, las sulfonamidas, el ciprofloxacino y la cefalotina, que pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato y, por tanto, aumentar las concentraciones séricas de metotrexato, causando toxicidad gastrointestinal y hematológica al mismo tiempo.

Los antibióticos orales, como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo bacteriano.

En caso de (pre)tratamiento con sustancias que puedan producir efectos adversos sobre la médula ósea (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol y pirimetamina), se deberá considerar el riesgo de trastornos hematopoyéticos graves.

La administración simultánea de medicamentos que produzcan déficit de folatos (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) puede incrementar la toxicidad del metotrexato. Por tanto, se aconseja tener especial precaución cuando exista déficit de ácido fólico. Por otra parte, la administración concomitante de medicamentos que contengan ácido folínico o de preparados vitamínicos que contengan ácido fólico o derivados puede disminuir la eficacia del metotrexato.

No se prevé generalmente un aumento en la toxicidad del metotrexato cuando metotrexato se administra concomitante con otros tratamientos básicos (por ej. compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalacina, azatioprina y ciclosporina).

La administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede dar lugar a interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha provocado retrasos en la eliminación renal del metotrexato. Al combinarse con pantoprazol, se ha informado de un caso en el que se inhibió la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, con mialgias y escalofríos.

Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalacina puede mejorar la eficacia del metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por la sulfasalacina, lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, estas reacciones adversas únicamente se han observado en casos aislados en el curso de varios estudios.

El metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina. Por tanto, los niveles sanguíneos de teofilina se deben monitorizar durante la administración concomitante de metotrexato.

Debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos con cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, ya que la eficacia del metotrexato puede verse reducida por la posible interacción entre metotrexato y metilxantinas a nivel de los receptores de adenosina.

El uso combinado de metotrexato y leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia. El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por tanto, la combinación de estos fármacos podría requerir un ajuste de dosis.

La combinación de metotrexato con agentes moduladores del sistema inmunitario se debe usar con precaución especialmente en caso de cirugía ortopédica, donde la posibilidad de infecciones es muy elevada.

Se debe tener en cuenta el retraso del aclaramiento de metotrexato cuando se combine con otros agentes citostáticos.

Considerando su posible efecto sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede alterar los resultados de la vacunación y de las pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar las reacciones inmunitarias). Durante el tratamiento con metotrexato no se deben administrar vacunas de virus vivos (ver sección 4.3).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Metotrexato está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). En los estudios con animales, el metotrexato ha demostrado poseer toxicidad sobre la reproducción, especialmente durante el primer trimestre (ver sección 5.3). Se ha demostrado que el metotrexato es teratógeno en humanos; se ha informado que produce muerte fetal y/o anomalías congénitas. La exposición de un número limitado de mujeres gestantes (42) demostró una mayor incidencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y de las extremidades). Si la administración de metotrexato se interrumpe antes de la concepción, se han informado embarazos normales.

Las mujeres en edad fértil deberán emplear las medidas apropiadas, como pruebas de embarazo, para excluir que estén embarazadas antes del tratamiento. Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas y los pacientes en edad sexualmente madura (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Metotrexato STADA y por lo menos 6 meses después (ver sección 4.4). Si de todas formas se produce un embarazo durante este periodo, se deberá dar consejo médico acerca del riesgo de efectos perjudiciales para el niño a causa del tratamiento.

Como el metotrexato puede ser genotóxico, se deberá aconsejar a las mujeres que deseen tener hijos que pidan una consulta genética, si es posible antes de iniciar del tratamiento y los varones deberán solicitar información sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento.

Lactancia

Como el metotrexato se excreta en la leche materna y puede producir toxicidad en el lactante, el tratamiento está contraindicado durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3). Si su uso es necesario durante el periodo de lactancia, se debe interrumpir la lactancia materna antes del tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central tales como cansancio y mareos. La influencia de Metotrexato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

4.8    Reacciones adversas

La aparición y la gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y de la frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, como las reacciones adversas graves se pueden producir incluso en dosis bajas, es indispensable que el médico someta a los pacientes a controles periódicos frecuentes.

La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se reconocen enseguida. Si aparecen tales reacciones adversas, se deberá reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las

contramedidas adecuadas (ver sección 4.9). El tratamiento con metotrexato únicamente se reanudará con precaución, después de evaluar atentamente la necesidad del tratamiento y estando alerta ante la posible reaparición de la toxicidad.

Para organizar las reacciones adversas en orden de frecuencia se utilizan las siguientes clasificaciones:

> 1/10

>    1/100 a < 1/10

>    1/1.000 a < 1/100

>    1/10.000 a < 1/1.000 < 1/10.000

no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Se pueden producir los siguientes efectos adversos:

Cuando se administra metotrexato por vía intramuscular se pueden producir ocasionalmente en el lugar de inyección reacciones adversas locales (sensación de quemazón) o lesiones (formación de abscesos estériles, destrucción del tejido graso).

La aplicación de metotrexato por vía subcutánea posee una buena tolerancia local. Hasta ahora sólo se han observado reacciones leves en la piel, y su número disminuye durante el tratamiento.

Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clase de órgano del sistema Infecciones e infestaciones Muy rara

Sepsis, infecciones oportunistas (pueden ser mortales en algunos casos), infecciones producidas por citomegalovirus

Poco frecuente

Casos individuales de linfoma, que remiten en algunos casos una vez finalizado el tratamiento con metotrexato. En un estudio reciente no fue posible establecer que el tratamiento con metotrexato aumentase la incidencia de linfomas

Frecuente

Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia.

Poco frecuente

Pancitopenia, agranulocitosis, trastornos hematopoyéticos

Raras

Anemia megaloblástica

Muy raras

Episodios graves de depresión de la médula ósea, anemia aplásica, linfadenopatías, trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles), eosinofilia y neutropenia

Muy raras

Inmunosupresión, hipogammaglobulinemia

Muy raras Insomnio

Frecuente

Dolor de cabeza, fatiga, somnolencia

Poco frecuente

Vértigo, confusión, depresión, convulsiones

Raras

Alteración grave de la visión, cambios del estado de ánimo

Muy raras

Dolor, astenia muscular o parestesias de las extremidades, cambios en el sentido del gusto (sabor metálico), meningismo (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda

Raras

Trastornos visuales

Muy raras

Conjuntivitis, retinopatía

Raras

Pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico

Raras

Hipotensión, episodios tromboembólicos (incluidas la trombosis arterial y cerebral, la tromboflebitis, la trombosis venosa profunda, la trombosis de las venas de la retina y la embolia pulmonar).

Frecuente

Complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial /neumonitis y muertes relacionadas (independientemente de la dosis y de la duración del tratamiento con metotrexato).

Los síntomas típicos pueden ser: malestar general, tos irritante y seca; dificultad respiratoria que progresa a disnea de reposo, dolor torácico, fiebre. Si se sospecha la aparición de estas complicaciones, el tratamiento con Metotrexato STADA se debe interrumpir inmediatamente y se debe excluir la presencia de infecciones (incluida la neumonía).

Poco frecuentes Fibrosis pulmonar Raras

Faringitis, apnea, asma bronquial

Muy raras

Neumonía por Pneumocystis carinii, dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se han observado también infecciones incluyendo neumonía.

Muy frecuentes

Pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca y la garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de Metotrexato STADA), estomatitis, dispepsia Frecuentes

Diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de Metotrexato STADA).

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Poco frecuentes

Ulceras y hemorragias digestivas.

Raras

Enteritis, melena, gingivitis, malabsorción

Muy raras

Hematemesis, megacolon tóxico

Muy frecuentes

Aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Poco frecuentes

Degeneración grasa del hígado, fibrosis y cirrosis (se produce frecuentemente a pesar del control regular y con valores normales de enzimas hepáticas); metabolismo diabético; descenso de la albúmina sérica

Raras

Hepatitis aguda y hepatotoxicidad

Muy raras

Reactivación de hepatitis crónica, degeneración aguda del hígado.

Además se han observado: herpes simple, hepatitis e insuficiencia hepática (ver las notas respecto a la biopsia hepática en la sección 4.4).

Frecuentes

Exantema, eritema, prurito Poco frecuentes

Urticaria, fotosensibilidad, aumento de la pigmentación de la piel, pérdida del cabello, aumento de los nódulos reumáticos, herpes zoster, lesiones dolorosas de la placa psoriásica. Reacciones tóxicas graves: vasculitis, erupciones herpetiformes de la piel, síndrome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

Raras

Aumento de los cambios de pigmentación de las uñas, acné, petequias, equimosis, eritema multiforme, erupciones cutáneas eritematosas

Muy raras

Paroniquia aguda, forunculosis, telangiectasia, vasculitis alérgica, hidradenitis.

Además se han comunicado nocardiosis, histoplasmosis y micosis criptococócicas, así como herpes simple diseminado.

Poco frecuentes

Artralgia, mialgia, osteoporosis.

Raras

Fracturas de esfuerzo Poco frecuentes

Inflamación y ulceración de la vejiga urinaria (posiblemente con hematuria), disuria

Raras

Fallo renal, oliguria, anuria, azotemia

Muy raras

Proteinuria

Poco frecuentes

Inflamación y ulceración de la vagina

Muy raras

Pérdida de la libido, impotencia, oligospermia, alteración de la menstruación, flujo vaginal, infertilidad

Poco frecuentes

Reacciones alérgicas graves con evolución a choque anafiláctico

Muy raras

Fiebre, alteración de la cicatrización de las heridas

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https: //www .notificaram.es.

4.9 Sobredosis

a)    Síntomas de sobredosis

La toxicidad del metotrexato afecta principalmente a los sistemas hematopoyético y gastrointestinal.

Los síntomas incluyen leucocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia digestiva. Algunos pacientes no mostraron signos de intoxicación. Se han comunicado muertes por sepsis, choque séptico, fallo renal y anemia aplásica.

b)    Medidas de tratamiento en caso de sobredosis

El folinato cálcico es el antídoto específico para neutralizar los efectos adversos tóxicos del metotrexato. En caso de sobredosis accidental debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular una dosis de folinato cálcico igual o mayor que la dosis recibida de metotrexato en el plazo de una hora, continuando su administración hasta que los niveles séricos de metotrexato sean inferiores a 10^-7 mol/l.

En caso de sobredosis masiva podría ser necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado mejorar la eliminación del metotrexato. Se ha comunicado aclaramiento eficaz del metotrexato con hemodiálisis aguda intermitente, usando un dializador de alto flujo.

En los pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica o psoriasis vulgar, la administración de ácido fólico o folínico puede reducir la toxicidad del

metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa bucal, pérdida del cabello e incremento de las enzimas hepáticas); ver la sección 4.5.

Antes de utilizar productos con ácido fólico se recomienda monitorizar los niveles de vitamina B₁₂, ya que el ácido fólico puede enmascarar un déficit existente de vitamina B₁₂, sobre todo en los adultos mayores de 50 años.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos y otros inmunosupresores, antimetabolitos, análogos del ácido fólico.

Código ATC: L01BA01.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que, como un antimetabolito, pertenece a la clase de sustancias citotóxicas. Actúa por inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato-reductasa, inhibiendo así la síntesis de ADN y ARN. Todavía no se ha esclarecido si la eficacia del metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor, ni hasta qué punto el aumento de la concentración extracelular de adenosina inducida por metotrexato contribuye a estos efectos.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración oral, el metotrexato se absorbe en el tracto gastrointestinal. Cuando se administra en dosis bajas (7,5 mg/m² a 80 mg/m² de superficie corporal), el metotrexato tiene una biodisponibilidad media de aproximadamente el 70%, aunque puede haber variaciones considerables inter e intraindividuales (25-100%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. Las administraciones subcutánea, intravenosa e intramuscular demostraron una biodisponibilidad similar.

Aproximadamente el 50% del metotrexato se une a proteínas séricas. Después de su distribución por los tejidos corporales, se pueden encontrar altas concentraciones principalmente en hígado, riñones y bazo en forma de poliglutamatos, pudiéndose mantener durante semanas o meses. Cuando se administra en dosis pequeñas, el metotrexato pasa a los líquidos en cantidades mínimas; en dosis altas (300 mg/kg de peso corporal), se han medido en los líquidos concentraciones de entre 4 y 7 pg/ml.

La semivida terminal media es de 6 a 7 horas y muestra variaciones considerables (3-17 horas). La semivida se puede prolongar hasta 4 veces lo normal en los pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis).

Alrededor del 10% de la dosis administrada de metotrexato se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el 7-hidroximetotrexato.

La excreción se produce principalmente en forma de producto inalterado, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal. Aproximadamente, el 5-20% del metotrexato y el 1-5% del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una circulación enterohepática importante.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación se prolonga de forma significativa. Se desconocen si la eliminación está alterada en pacientes con insuficiencia hepática.

El metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros revelaron efectos tóxicos tales como lesiones gastrointestinales, mielosupresión y hepatotoxicidad.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Los estudios a largo plazo realizados en ratas, ratones y hámsteres no mostraron evidencia alguna del potencial tumorigénico del metotrexato. Metotrexato induce mutaciones cromosómicas y genéticas tanto in vitro como in vivo. Se sospecha que metotrexato tiene efectos mutagénicos en humanos.

Toxicología de la reproducción

Se han identificado efectos teratógenos en cuatro especies animales (ratas, ratones, conejos y gatos). Las pruebas en monos rhesus no mostraron malformaciones comparables a ocurridas en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Período de validez

24 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

No refrigerar o congelar.

Conservar la jeringa precargada en el embalaje original para protegerla de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Metotrexato STADA está disponible en jeringas precargadas de vidrio incoloro (tipo I), de 1 ml de capacidad, con tapón de elastómero y émbolo de elastómero (tipo I) y la aguja de inyección conectado y protector de la aguja.

0,3 ml jeringa precargada, en cajas de    1, 4,    5, 6,    10 o    12.

0,4 ml jeringa precargada, en cajas de    1, 4,    5, 6,    10 o    12.

0,6 ml jeringa precargada, en cajas de    1, 4,    5, 6,    10 o    12.

0,8 ml jeringa precargada, en cajas de    1, 4,    5, 6,    10 o    12.

1,0 ml jeringa precargada, en cajas de    1, 4,    5, 6,    10 o    12.

No todas las presentaciones pueden estar comercializadas.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

ÍTTI

La manipulación y eliminación del medicamento debe realizarse igual que con otros preparados citotóxicos y de acuerdo con los requisitos nacionales. Si alguna mujer del personal sanitario está embarazada, no deberá manipular y/o administrar Metotrexato STADA.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA, S.L.

Frederic Mompou, 5

08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2014