Metotrexato Cipla 2,5 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Metotrexato Cipla 2,5 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Comprimidos 2,5 mg: Cada comprimido contiene 2,5 mg de metotrexato.
Excipientes con efecto conocido
Cada compimido de 2,5 mg contiene 12,50 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos
Comprimido de 2,5 mg: comprimidos no recubiertos, amarillos, circulares, biconvexos, con unas dimensiones de 4,50 mm ± 0,2 mm y lisos por ambas caras.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
• Artritis reumatoide activa en pacientes adultos.
Formas graves de psoriasis vulgar, particularmente del tipo en placas, que no pueden ser suficientemente tratadas con terapia convencional como la fototerapia, PUVA, y retinoides y artritis psoriásica grave.
4.2 Posología y forma de administración
Este medicamento debe tomarse una vez a la semana. No exceda la dosis semanal de este medicamento debido al riesgo de toxicidad en psoriasis y artritis reumatoide. El médico puede especificar en la receta, el día de la semana de la administración.
Artritis reumatoide
• La dosis habitual es de 7,5 a 15 mg una vez a la semana. La dosis semanal puede dividirse en tres dosis administradas en 36 horas. El calendario de tomas puede ajustarse gradualmente para alcanzar una respuesta óptima, pero no se deben exceder los 20 mg semanales. Posteriormente la dosis se debe reducir hasta la menor dosis efectiva posible que en la mayoría de los casos se alcanzará en 6 semanas.
Psoriasis
• Antes de comenzar el tratamiento es aconsejable administrar al paciente una dosis de prueba de entre 2,5 y 5 mg para excluir efectos tóxicos inesperados. Si una semana después, las pruebas de laboratorio apropiadas son normales, puede iniciarse el tratamiento. La dosis habitual es de 7,5 a 15 mg una vez a la semana. La dosis semanal planificada puede administrarse distribuida en tres tomas en un periodo de 24 horas. En caso de necesidad la dosis semanal total se puede incrementar hasta los 25 mg. Posteriormente debe reducirse hasta la dosis efectiva más baja según la respuesta terapéutica, que en la mayoría de los casos se alcanza a las 4 u 8 semanas.
Se debe informar completamente al paciente de los riesgos existentes y el médico debe prestar especial atención a la aparición de toxicidad hepática mediante la realización de análisis hepáticos antes de iniciar el tratamiento con metotrexato y su repetición a intervalos de 2 a 4 semanas durante el tratamiento. El objetivo del tratamiento debe ser reducir la dosis a la más baja posible con el periodo de descanso mas
largo posible. El uso metotrexato puede permitir la vuelta al tratamiento tópico convencional que se debe promover.
Uso en personas de edad avanzada
Metotrexato se debe usar con extrema precaución en pacientes de edad avanzada, se debe considerar una reducción de la dosis debido a la disminución de la función hepática o renal y a la menor reserva de folatos que se produce con el aumento de la edad.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
Metotrexato debe ser empleado con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse como se indica a continuación:
Dosis
100%
50%
No usar Metotrexato
Aclaramiento de creatinina (ml/min)
>50 20-50
< 20
Uso en pacientes con insuficiencia hepática Metotrexato no debe administrarse o debe hacerse con gran precaución a pacientes con enfermedad hepática significativa previa o actual, especialmente si es debida al alcohol.
No se recomienda la administración a niños menores de 3 años ya que no se dispone de suficientes datos sobre la eficacia y seguridad de uso en este tipo de población.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al metotrexato o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con insuficiencia hepática grave
• Alcoholismo
• Pacientes con insuficiencia renal grave
• Discrasias sanguíneas pre-existentes, como la hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa
• Infecciones crónicas o agudas graves y síndromes de inmunodeficiencia
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
Durante el tratamiento con metotrexato no se deben realizar simultáneamente vacunaciones con vacunas de microorganismos vivos.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias
Metotrexato debe ser utilizado solo por médicos experimentados en quimioterapia antimetabolito.
La administración concomitante de FARME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ej. leflunomida) hepatotóxicos o hematotóxicos, no es aconsejable.
Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves o incluso mortales, el paciente debe estar bajo continua supervisión y ser totalmente informado por el médico sobre los riesgos existentes.
Puede aparecer neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han comunicado casos de muerte. Los síntomas típicos incluyen disnea, tos (especialmente una tos seca no productiva) y fiebre, por las que los pacientes deben ser monitorizados en cada una de las visitas de seguimiento que se realicen. Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de contraer neumonitis y ser advertidos de la necesidad de contactar con su médico inmediatamente si desarrollan tos o disnea persistente. No se debe administrar metotrexato a pacientes con síntomas pulmonares y se realizará una completa investigación para excluir la infección. Si se sospecha que el uso de metotrexato ha provocado
una enfermedad pulmonar se debe iniciar un tratamiento con corticosteroides y el tratamiento con metotrexato no debe reiniciarse.
Se han comunicado muertes asociadas al uso de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis.
Para el tratamiento de la psoriasis, el uso de metotrexato debería restringirse a la psoriasis grave recalcitrante e incapacitante que no responde adecuadamente a otras formas de tratamiento, pero solo cuando el diagnóstico ha sido establecido mediante una biopsia y/o después de una consulta dermatológica.
Los pacientes deben ser informados claramente de que en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide la administración del tratamiento es, en la mayoría de los casos, una vez a la semana. Los pacientes deben ser conscientes de la importancia de tomar el medicamento una vez a la semana y de que una administración diaria errónea puede causar reacciones tóxicas graves. El médico puede especificar en la receta el día de la administración.
Se deben realizar recuentos sanguíneos completosantes, durante y después del tratamiento. Si se produce un descenso significativo de los glóbulos blancos o de las plaquetas, se debe cesar inmediatamente el tratamiento con metotrexato. Los pacientes deben ser informados sobre la necesidad de notificar todos los signos o síntomas que puedan sugerir una infección.
Metotrexato puede ser hepatotóxico, especialmente en dosis elevadas o en terapias prolongadas.
Se han comunicado casos de atrofia hepática, necrosis, cirrosis, cambios en el perfil lipídico y fibrosis periportal. Dado que los cambios pueden aparecer sin signos previos de toxicidad gastrointestinal o hematológica, es imperativa la determinación previa de la función hepática antes del inicio del tratamiento y la monitorización regular durante la terapia.
Análisis de función hepática: se debe prestar particular atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no se debe empezar o se debe interrumpir si se presenta alguna anormalidad en los análisis de la función hepática o en la biopsia hepática o se desarrolla durante la terapia. Esas alteraciones deben volver a su estado normal en un plazo de dos semanas, tras las que puede comenzar de nuevo el tratamiento como establezca el médico.
Control de enzimas hepáticas en suero: se han comunicado en pacientes con una frecuencia del 13 - 20 % aumentos temporales de las transaminasas de 2 a 3 veces el límite superior normal. Se debe considerar una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento en caso de un aumento constante de las enzimas hepáticas.
Debido a los potenciales efectos tóxicos en el hígado, no se deben tomar medicamentos hepatotóxicos adicionales durante el tratamiento con metotrexato salvo que sea absolutamente necesario y el consumo de alcohol debe ser evitado o reducido en gran medida (ver sección 4.5). Se debe realizar una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas en pacientes que tomen concomitantemente otros medicamentos hepatotóxicos (ej. leflunomida). De igual manera se debe tener en cuenta en los casos de administración simultánea de medicamentos hematotóxicos (ej. leflunomida).
No hay evidencia que indique la necesidad de realizar biopsias hepáticas para controlar la hepatotoxicidad en las indicaciones reumatológicas. En los casos de tratamientos de larga duración con metotrexato para formas graves de psoriasis, se debe realizar la biopsia hepática para estudiar la potencial hepatotoxicidad.
Se ha comprobado la utilidad de diferenciar entre los pacientes con un normal o un elevado riesgo de hepatotoxicidad.
a) Pacientes sin factores de riesgo
En consonancia con los conocimientos médicos actuales, no es necesaria la biopsia hepática antes de alcanzar una dosis acumulada de 1 - 1,5 gramos.
b) Pacientes con factores de riesgo
Principalmente incluyen:
• antecedentes de abuso de alcohol
• aumento persistente de las enzimas hepáticas
• antecedentes de hepatopatía, incluídas hepatitis crónica B o C antecedentes familiares de hepatopatía hereditaria
y secundariamente (posiblemente con menor importancia)
• diabetes mellitus
• adiposidad
• antecedente de exposición a medicamentos o productos químicos hepatotóxicos
Se recomienda la biopsia hepática en estos pacientes durante o poco después de haber comenzado el tratamiento con metotrexato. Teniendo en cuenta que un pequeño porcentaje de pacientes abandona la terapia por diferentes razones al cabo de 2-4 meses, la primera biopsia puede ser pospuesta hasta después de esta fase inicial. Debe realizarse cuando se pueda asumir una terapia a largo plazo.
Se recomienda la realización de nuevas biopsias tras una dosis acumulada de 1-1,5 gramos.
No es necesaria la realización de biopsias hepáticas en los siguientes casos:
• pacientes de edad avanzada
• pacientes con una enfermedad grave
• pacientes con contraindicaciones para la realización de biopsia hepática (ej. inestabilidad cardiaca, parámetros alterados de la coagulación sanguínea)
• pacientes con pocas expectativas de vida.
Pueden ser necesarios controles más frecuentes:
• durante las fases iniciales del tratamiento
• cuando se aumenta la dosis
• durante los episodios de alto riesgo de aumento de los niveles de metotrexato en sangre. (ej. deshidratación, alteración de la función hepática, administración adicional o dosis elevadas de medicamentos administrados simultáneamente, como los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos)
El metotrexato ha demostrado ser teratogénico; ha provocado muerte fetal y/o anormalidades congénitas. No se recomienda su uso en mujeres en edad fértil, a menos que haya una clara evidencia médica de que los beneficios esperados superan los riesgos. Las mujeres psoriásicas embarazadas no deben ser tratadas con metotrexato (ver sección 4.6).
La función renal debe ser monitorizada antes, durante y después del tratamiento. Se debe tener precaución si se manifiesta una insuficiencia renal importante. Se debe reducir la dosis de metotrexato en pacientes con daño renal. Dosis altas pueden provocar la precipitación de metotrexato o de su metabolito en los túbulos renales. Como medida preventiva se recomienda una administración alta de fluidos y la alcalinización de la orina a un pH de entre 6,5 y 7, mediante administración oral o intravenosa de bicarbonato de sodio (5 comprimidos de 625 mg cada 3 horas) o acetazolamida (500 mg oral 4 veces al día). El metotrexato se excreta principalmente por vía renal. Su uso cuando existe insuficiencia renal puede resultar en una acumulación de cantidades tóxicas o incluso en insuficiencia renal adicional.
Diarrea y estomatitis ulcerativa son frecuentemente efectos tóxicos y requieren la interrupción de la terapia, si no podría producirse enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal.
El metotrexato afecta a la gametogénesis durante su administración y puede dar lugar a un descenso de la fertilidad quese cree que es reversible una vez suspendido el tratamiento.
Metotrexato tiene cierta actividad inmunosupresora y puede disminuir la respuesta inmunológica a la vacunación concomitante. La vacunación con vacunas vivas debe evitarse durante el tratamiento.
Los efectos inmunosupresores del metotrexato deben ser tenidos en cuenta cuando las respuestas inmunes de los pacientes son importantes o esenciales. Se debe tener especial atención en los casos de infecciones crónicas inactivas (ej. herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) por su posible activación.
Se recomienda la realización de mamografías antes del inicio del tratamiento con metotrexato.
Los derrames pleurales y la ascitis deben ser drenados antes del inicio del tratamiento con metotrexato.
Se han comunicado reacciones adversas graves, incluyendo casos de muerte, con la administración concomitante de metotrexato (generalmente a altas dosis) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
En el tratamiento de la artritis reumatoide, se pueden mantener los tratamientos con ácido acetilsalicílico, medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINE) y con pequeñas dosis de esteroides. Sin embargo, se debe tomar en consideración que la coadministración de medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINE) y metotrexato puede provocar un aumento de la toxicidad. La dosis de esteroides puede ser reducida gradualmente en pacientes que muestren una respuesta terapéutica a la terapia con metotrexato.
La interacción entre metotrexato y otros agentes antirreumáticos, como el oro, penicilaminahidroxicloroquina, sulfasalazina, y otros agentes citotóxicos, no han sido estudiados de manera exhaustiva, y la coadministración puede provocar un aumento de la frecuencia de reacciones adversas.
Se ha comunicado en raras ocasiones, la aparición de pancitopenia megaloblástica aguda en la administración concomitante con antagonistas de folatocomo trimetoprim/sulfametoxazol.
Si metotrexato produce una toxicidad grave los pacientes deben ser tratados con ácido folínico.
Precauciones
Antes de comenzar o reiniciar el tratamiento con metotrexato tras un periodo de descanso, debe realizarse una evaluación de la funciones renal, hepática y de la médula ósea mediante historia clínica, exámenes físicos y análisis clínicos.
La toxicidad sistémica del metotrexato también puede ser mejorada en pacientes con disfunción renal, ascitis u otros derrames debidos a la prolongación de la vida media sérica.
El tratamiento debe interrumpirse cuando en los pacientes, tratados con dosis bajas de metotrexato, aparecen linfomas. La falta de signos de regresión espontánea del linfoma requiere el inicio de una terapia citotóxica.
Se ha comunicado que metotrexato provoca un deterioro de la fertilidad, oligospermia, disfunciones menstruales y amenorrea en humanos, durante y por un corto periodo después de finalizar el tratamiento, además, provoca embriotoxicidad, abortos y malformaciones fetales en humanos. Por ello, los posibles riesgos de estos efectos sobre la reproducción deben ser discutidos con los pacientes en edad fértil (ver sección 4.6).
Los pacientes en tratamiento deben ser apropiadamente supervisados para que los signos y síntomas de posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan ser detectados y evaluados sin el menor retraso. Son esenciales estudios hematológicos pre-tratamiento y periódicos para un uso seguro del metotrexato en quimioterapia debido a su efecto común de supresión hematopoyética. Puede aparecer sin preaviso cuando un paciente está tratado con una aparente dosis segura, y cualquier disminución en el recuento de glóbulos indica la necesidad inmediata de interrumpir el uso del medicamento e instaurar una terapia adecuada.
En general, se recomienda la realización de los siguientes test clínicos como parte de la evaluación clínica esencial y de la adecuada monitorización de los pacientes seleccionados para el tratamiento con metotrexato: hemograma completo, hematocrito, análisis de orina, pruebas de la función renal, pruebas de la función hepática y mamografía.
El propósito es determinar cualquier disfunción orgánica o insuficiencia de algún sistema. Los análisis deben realizarse antes de comenzar el tratamiento, con periodicidad adecuada durante el tratamiento y después de finalizar el mismo.
Metotrexato se une en parte a la albumina séricatras la absorción, y su toxicidad puede aumentar debido al desplazamiento por algunos medicamentos como los salicilatos, sulfonamidas, fenitoína, y algunos antibacterianos cono la tetraciclina, cloramfenicol y el ácido para-aminobenzoico. Estos fármacos, especialmente los salicilatos y las sulfamidas, ya sean antibacterianos, hipoglucémicos o diuréticos, no se deben administrar concurrentemente hasta que se conozca la importancia de estos hallazgos.
Los preparados vitamínicos que contengan ácido fólico u otros derivados pueden alterar la respuesta al metotrexato.
Metotrexato debe ser utilizado con extrema precaución en presencia de infección, úlcera péptica, colitis ulcerosa, debilidad, y en niños pequeños y personas de avanzada edad. Si durante el tratamiento se produjera una intensa leucopenia se podría producir, o ser una amenaza, una infección bacteriana. En este caso se aconseja interrumpir el tratamiento e iniciar el tratamiento con antibióticos. En depresiones graves de la medula ósea, podría ser necesario realizar transfusiones de sangre o plaquetas.
Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Tras su absorción el metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica. Algunos medicamentos (ej. salicilatos, sulfamidas y fenitoína) disminuyen esta unión. En estas situaciones la toxicidad de metotrexato puede incrementarse con la coadministración. Dado que probenecid y otros ácidos orgánicos débiles, como los “diuréticos de asa” así como los pirazoles, reducen la secreción tubular, se debe tener especial cuidado cuando se administren conjuntamente estos medicamentos con metotrexato.
Las penicilinas pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato y se han observado toxicidades hematológica y gastrointestinal cuando se administran junto con metotrexato tanto a dosis bajas como altas.
Otros antibióticos orales tales como tetraciclinas, cloramfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática al inhibir o suprimir el metabolismo de metotrexato por las bacterias de la flora intestinal.
La coadministración de metotrexato con otros agentes potencialmente tóxicos para la nefrona o el hígado (ej. leflunomida, sulfasalazina y alcohol) debe evitarse. Cuando se administre de manera combinada metotrexato con azatioprina o retinoides los pacientes deben ser controlados estrechamente.
El metotrexato en combinación con leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia.
Se puede observar un aumento de la nefrotoxicidad cuando se administran dosis altas de metotrexato en combinación con un agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico, (ej. cisplatino).
No deberían administrarse AINE antes o de forma concomitante con dosis altas de metotrexato.
Se ha informado de la elevación y prolongación de los niveles séricos de metotrexato y de toxicidad hematológica y gastrointestinal tras la administración concomitante de AINE con dosis altas de metotrexato. Cuando se usan menores dosis de metotrexato, se ha observado en animales que estos medicamentos provocan una disminución de la secreción tubular de metotrexato, pudiendo aumentar su
toxicidad. Adicionalmente a metotrexato, los pacientes con artritis reumatoide, han sido generalmente tratados también con AINE sin que hubiera ningún problema. Sin embargo, es importante señalar que la dosis de metotrexato utilizada en el tratamiento de la artritis reumatoide (7,5-15 mg/semana) es ligeramente inferior que la dosis usada para la psoriasis y que unas dosis mayores pueden provocar una toxicidad inesperada.
Los preparados vitamínicos que contengan ácido fólico o sus derivados pueden cambiar la respuesta al metotrexato.
Se ha informado en raros casos, un aumento de la supresión de la medula ósea en pacientes tratados con metotrexato y trimetoprim/sulfametoxazol, debido probablemente a un aumento del efecto antifolato.
En la coadministración de metotrexato y triamtereno se ha informado de aparición de supresión de la medula ósea y reducción de las concentraciones de folato.
Hay evidencias de que la coadministración de metotrexato y omeprazol prolonga la eliminación del metotrexato por vía renal. La coadministración de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede causar interacciones.
El metotrexato puede disminuir el aclaramiento de la teofilina; los niveles de teofilina deben ser monitorizados con el uso concurrente con metotrexato.
El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de la mercaptopurina. La combinación de ambos requiere un ajuste de la dosis.
La vacunación con vacunas vivas de pacientes en tratamiento con agentes quimioterápicos puede provocar infecciones graves y mortales. No se recomienda el uso concomitante con vacunas vivas.
Existe un riesgo de exacerbación de las convulsiones por disminución de la absorción digestiva de fenitoina por fármacos citotóxicos o un riesgo de aumento de la toxicidad o de pérdida de eficacia del medicamento citotóxico debido al aumento del metabolismo hepático por la fenitoina.
La ciclosporina puede potenciar la eficacia y la toxicidad del metotrexato. Cuando se usan de manera combinada existe un riesgo de excesiva inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
El uso de metotrexato está contraindicado durante todo el embarazo (ver sección 4.3) puesto que hay evidencias de riesgo teratogénico en humanos (malformaciones craneofaciales, cardiovasculares y en las extremidades) y en varias especies animales (ver sección 5.3).
En mujeres en edad fértil, se deben tomar las medidas adecuadas, por ejemplo, mediante la realización de análisis de embarazo, para descartar con certeza cualquier embarazo antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante y hasta al menos 6 meses después del tratamiento y deben para ello utilizar formas de contraconcepción efectivas.
Si, aun así, se produjera el embarazo durante este periodo, se les debe proporcionar consejo médico en relación con el riesgo de efectos nocivos en el niño asociados al tratamiento.
Dado que metotrexato puede ser genotóxico, se aconseja que las mujeres que quieran quedarse embarazadas consulten a un centro de asesoramiento genético, si es posible, ya antes de comenzar el tratamiento.
Lactancia
Como metotrexato pasa a la leche materna y puede causar toxicidad a los lactantes, el tratamiento esta contraindicado durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3). La lactancia debe interrumpirse antes de comenzar el tratamiento.
Fertilidad
Fertilidad masculina
Metotrexato puede ser genotóxico. Se recomienda a los varones tratados con metotrexato que no engendren durante el periodo de tratamiento y hasta 6 meses después de finalizado éste. Dado que el tratamiento con metotrexato puede provocar alteraciones graves y posiblemente irreversibles en la espermatogénesis, los varones deben buscar asesoramiento sobre la posibilidad de preservar esperma antes de comenzar el tratamiento.
Ambos, varones y mujeres, en tratamiento con metotrexato deben ser informados sobre los potenciales riesgos de efectos adversos en la reproducción. Las mujeres en edad fértil deben ser totalmente informadas de los potenciales daños para el feto si se quedan embarazadas durante el tratamiento con metotrexato.
Se han comunicado casos de ovogénesis defectuosa o espermogénesis, oligospermia transitoria, disfunción menstrual e infertilidad en pacientes tratados con metotrexato.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Durante el tratamiento con metotrexato se pueden producir síntomas en el sistema nervioso central, como fatiga y mareo, que tienen una pequeña o moderada influencia en la capacidad para conducir o usar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Generalmente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas depende de la magnitud de la dosis, la frecuencia, el método de administración y la duración de la exposición.
Si se producen reacciones adversas se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y se deberán tomar las medidas terapéuticas correctivas necesarias, como la administración de folinato cálcico (ver secciones
4.2 y 4.4).
Las reacciones adversas más comunes de metotrexato son supresión de la medula ósea y lesión de la mucosa que se manifiestan como estomatitis ulcerosa, leucopenia, náuseas y otros desórdenes gastrointestinales. Estas reacciones adversas son generalmente reversibles y se corrigen en aproximadamente dos semanas después de que la dosis individual de metotrexato se haya reducido o se haya aumentado el intervalo entre dosis y/o se haya usado folinato de calcio. Otras reacciones adversas frecuentes incluyen, por ejemplo, malestar, fatiga anormal, escalofríos y fiebre, mareos y reducción de la inmunidad frente a infecciones.
Metotrexato provoca más reacciones adversas con dosis altas y repetidas, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades cancerosas. A continuación se enumeran, por sistemas de clasificación de órganos las reacciones adversas notificadas con metotrexato.
Las categorías de frecuencias se definen del modo siguiente: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Poco frecuentes: Linfoma 1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Leucopenia
Poco frecuentes: Depresión de la medula ósea, trombocitopenia, anemia Muy raras: Hipogammaglobulinemia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Dolor de cabeza. mareos, fatiga, parestesia en las extremidades.
Raras: Hemiparesis
Muy raras: Irritación, disartria, afasia, letargo.
Trastornos oculares
Muy raras: Conjuntivitis, visión borrosa Trastornos cardiacos
Muy raras: Pericarditis, efusión pericárdica
Trastornos vasculares Poco frecuentes: Hemorragia nasal Raras: Hipotensión, tromboembolismo Muy raras: Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Neumonía, neumonitis intersticial (puede ser mortal), fibrosis intersticial Raras: Disnea, faringitis 2
Infecciones e infestaciones
Muy raras: Neumonía por Pneumocystis carinii,enfermedad pulmonar obstructiva crónica intersticial, pleuritis, tos seca.
Trastornos gastrointestinales3
Frecuentes: Estomatitis, anorexia, nausea, vómitos, diarrea
Raras: Ulceraciones y hemorragias gastrointestinales, gingivitis, enteritis
Muy raros: Hematemesis
Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Transaminasas elevadas
Raros: Hepatitis aguda, hepatotoxicidad, fibrosis periportal, cirrosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Erupción eritematosa, alopecia
Poco frecuentes: Prurito, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica.
Raros: Fotohipersensibilidad, despigmentación, acné, urticaria, eritema multiforme, lesión dolorosa a lesión psoriásica, ulceración de la piel.
Muy raros: Equimosis, forunculosis, telangiectasia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Raros: Artralgia, mialgia, osteoporosis, aumento de los nódulos reumáticos.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Insuficiencia renal, nefropatía.
Muy raros: Disuria, azotemia, cistitis, hematuria.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Ulceración vaginal.
Raros: Disminución de la libido, impotencia, desórdenes menstruales
Muy raros: Formación de ovocitos o células de esperma defectuosos, oligospermia transitoria, infertilidad, sangrado vaginal, ginecomastia.
Infecciones einfestaciones Frecuentes: Infecciones.
Poco frecuentes: Infecciones oportunistas.
Raros: Herpes zoster, sepsis.
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Reacciones de tipo anafiláctico.
Trastornos endocrinos Raros: Diabetes mellitus.
Trastornos psiquiátricos:
Raros: Depresión, confusión.
1 Puede ser reversible (ver sección 4.4)
2 Ver sección 4.4
3 Las reacciones adversas gastrointestinales graves requieren a menudo una reducción de la dosis. La estomatitis ulcerosa y la diarrea requieren una interrupción del tratamiento con metotrexato debido al riesgo de enteritis ulcerosa y perforación intestinal mortal.
Se ha informado también de las siguientes reacciones adversas, pero su frecuencia no es conocida: pancitopenia, sepsis con resultado de muerte, aborto involuntario, daños fetales, aumento del riesgo de reacciones tóxicas (necrosis de tejidos blandos, osteonecrosis) durante radioterapia, eosinofília, alveolitis.
Las lesiones psoriásicas pueden empeorar por exposición simultánea a metotrexato y radiación ultravioleta.
Notificación de sospechas de reaciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis, en ocasiones mortales, por una errónea administración diaria en lugar de semanal de metotrexato por vía oral. En estos casos, los síntomas más frecuentemente comunicados son reacciones gastrointestinales y hematológicas.
La toxicidad del metotrexato afecta principalmente a los órganos hematopoyéticos. El folinato de calcio es efectivo en la neutralización inmediata de los efectos tóxicos hematopoyéticos de metotrexato. La terapia parenteral con folinato cálcico debe comenzar en un plazo de una hora tras la administración de metotrexato. La dosis de folinato de calcio debe ser al menos tan alta como la dosis de metotrexato recibida por el paciente.
La sobredosis masiva requiere hidratación y alcalinización de la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no se ha visto que afecten a la eliminación de metotrexato. No obstante, se ha conseguido el aclaramiento eficaz de metotrexato con hemodiálisis intermitente utilizando el dializador llamado de “alto flujo”.
Es importante el control de las concentraciones séricas de metotrexato para determinar la dosis correcta de folinato cálcico y la duración de la terapia.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes inmunosupresores, código ATC: L04AX03.
Metotrexato (ácido 4-amino-10-metil fólico) es un antagonista del ácido fólico que inhibe la reducción del ácido fólico y aumenta las células tisulares. Metotrexato penetra en las células por medio de un sistema de transporte activo para los folatos reducidos. Como resultado de la poliglutamación del metotrexato causada por el enzima folipoliglutamilato, la duración del efecto citotóxico del principio activo en la célula aumenta. Metotrexato es una sustancia fase-especifica de acción cuya acción principal va dirigida a la fase S de la mitosis celular. Actúa generalmente con más eficacia sobre tejidos que se incrementan activamente, como las células malignas, la medula ósea, las células fetales, el epitelio de la piel, la mucosa oral o intestinal así como sobre las células de la vejiga urinaria. Como la proliferación de las células malignas es mayor que la de la mayoría de las células normales, metotrexato puede ralentizar la proliferación de las células malignas sin causar, sin embargo, daños irreversibles en los tejidos normales.
El folinato de calcio es un ácido folínico que se usa para proteger las células normales de los efectos tóxicos del metotrexato. El folinato de calcio penetra en las células por medio de un mecanismo de transporte específico, se convierte en la célula en folatos activos y revierte la inhibición de la síntesis del precursor causada por el ADN y el ARN.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El efecto de la administración oral de metotrexato parece depender del tamaño de la dosis. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan entre 1 o 2 horas después de la administración.
Generalmente, una dosis de 30 mg/m2 o inferior es absorbida rápida y completamente. La biodisponibilidad de metotrexato administrado por vía oral es alta (80-100%) a dosis de 30 mg/m2 o inferiores. La saturación de la absorción comienza con dosis superiores a 30 mg/m2 y la absorción de dosis que excedan 80mg/m2 es incompleta.
Aproximadamente la mitad del metotrexato absorbido se une reversiblemente a las proteínas séricas, pero se distribuye fácilmente a los tejidos. La eliminación sigue un patrón trifásico. La excreción se realiza principalmente en los riñones. Aproximadamente el 41% de la dosis se excreta inalterada en la orina en las primeras 6 horas, el 90% a las 24 horas. Una parte insignificante de la dosis se excreta en la bilis de la que hay una pronunciada circulación enterohepática. La vida media es de aproximadamente 3-10 horas tras la administración de una dosis baja y de 8-15 horas en el tratamiento con dosis alta. Si la función renal esta deteriorada, la concentración de metotrexato en suero y en los tejidos puede incrementarse rápidamente.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros han mostrado efectos tóxicos en forma de lesiones gastrointestinales, mielosupresión y hepatotoxicidad. Los estudios en animales muestran que metotrexato perjudica la fertilidad, y es embrio y fototóxico. Se han identificado efectos teratogénicos en cuatro especies (rata, ratón, conejo y gato). En monos rhesus no se produjeron malformaciones.
Metotrexato es mutagénico in vivo e in vitro. Existen evidencias de que metotrexato causa aberraciones cromosómicas en células animales y en las células de la medula ósea en humanos, pero la importancia clínica de estos hallazgos no se ha establecido. Los estudios de carcinogénesis en roedores no han indicado un aumento de la incidencia de tumores.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Hidrógeno fosfato de cálcio anhidro Lactosa monohidrato Glicolato sódico de almidón Celulosa microcristalina Talco
Estearato de magnesio
6.2 Incompatibilidades No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere ninguna temperatura especial de conservación.
Blister: Mantener el blíster en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Frasco HDPE: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Comprimidos de 2,5 mg:
Envase de polietileno de alta densidad blanco con tapón de polietileno de alta densidad no CRC con arandela de protección. Envases de 25 o 100 comprimidos.
Blíster de aluminio/cloruro de polivinilo (PVC) de color ámbar. Envases de 10, 24, 25, 28, 30, 50 o 100 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Deposite los envases y los medicamentos que no necesita en el Punto Sigre fflde la farmacia. En caso de duda pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Cipla Europe NV Uitbreidingstraat 80 2600 Amberes Bélgica.
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
¡m
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre 2014
13 de 13