Metotrexato Accord 100 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Para Perfusion
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Metotrexato Accord 100 mg/ml concentrado para solución para perfusión
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene 100 mg de metotrexato 5 ml de solución contienen 500 mg de metotrexato.
10 ml de solución contienen 1000 mg de metotrexato.
50 ml de solución contienen 5000 mg de metotrexato.
Excipientes con efecto conocido:
10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
Solución amarilla, transparente con pH de 7,0 a 9,0.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Leucemia linfocítica aguda, linfomas no Hodgkin, sarcoma osteogénico,
tratamiento adyuvante en cáncer de mama avanzado, cáncer de cabeza y cuello metastásico o recidivante, coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares, cáncer de vejiga avanzado.
4.2 Posología y forma de administración
ADVERTENCIAS
La dosis deberá ajustarse cuidadosamente dependiendo de la superficie corporal en caso de que se utilice metotrexato para el tratamiento de enfermedades tumorales.
Se han descrito casos mortales de intoxicación después de la administración de dosis mal calculadas. Se deberá informar detalladamente a los profesionales sanitarios y los pacientes sobre los efectos tóxicos.
Metotrexato Accord 100 mg/ml es hipertónico y no debe administrarse intratecalmente._
Método de administración:
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El tratamiento deberá iniciarlo un médico o administrarse en consulta con un médico con una experiencia considerable en el tratamiento con citostáticos.
El metotrexato puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa o intraarterial. Metotrexato Accord 100 mg/ml es hipertónico y no debe administrarse por vía intratecal. La posología suele calcularse por m2 de superficie corporal o peso corporal. Las dosis superiores a 100 mg de metotrexato siempre precisan la administración posterior de ácido folínico (ver el rescate con folinato de calcio).
Las recomendaciones de administración y posología de metotrexato para diferentes indicaciones varían considerablemente. A continuación se indican algunas posologías frecuentes que se han utilizado en diferentes indicaciones. Ninguna de estas posologías puede describirse actualmente como tratamiento de referencia. Puesto que las recomendaciones de administración y posología para el tratamiento con metotrexato en dosis altas y bajas varían, solo se proporcionan las directrices utilizadas con mayor frecuencia. Deberán consultarse los protocolos publicados actuales para obtener información sobre la posología y el método y la secuencia de administración.
Para las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Posología:
El metotrexato puede administrarse como tratamiento en dosis baja convencional, en dosis intermedia y en dosis alta.
Tratamiento con dosis convencional baja: 15-50 mg/m2 de superficie corporal por semana por vía intravenosa o intramuscular en una o más dosis o 40-60 mg/m2 de superficie corporal (para el cáncer de cabeza y cuello) una vez a la semana en forma de inyección de bolo intravenoso.
Tratamiento con dosis media: entre 100 mg/m2 y 1.000 mg/m2 de superficie corporal en una única dosis. En el cáncer espinocecular y el cáncer de vejiga avanzados, pueden utilizarse dosis intermedias de metotrexato de hasta 100-200 mg/m2 (ver el rescate con folinato de calcio).
Tratamiento con dosis altas: en varias neoplasias malignas, entre las cuales el linfoma maligno, la leucemia linfática aguda, el sarcoma osteógeno y el coriocarcinoma metastásico, podrán utilizarse dosis de 1.000 mg de metotrexato o más por m2 de superficie corporal, administradas a lo largo de un período de 24 horas. El tratamiento con altas dosis de metotrexato se ha de seguir con terapia de rescate con folinato de calcio (para más información consultar protocolos del tratamiento, ver rescate con folinato de calcio).
Rescate con folinato de calcio
Puesto que la pauta posológica para el rescate con folinato de calcio depende en gran medida de la posología y el método de administración de metotrexato en dosis intermedia o alta, el protocolo de metotrexato determinará la pauta posológica del rescate con folinato de calcio. Por tanto, lo mejor es consultar el protocolo aplicado de metotrexato en dosis intermedia o alta para conocer la posología y el método de administración del folinato de calcio.
Además de la administración de folinato de calcio, las medidas para garantizar la excreción rápida del metotrexato (mantenimiento de una diuresis alta y alcalinización de la orina) forman parte del tratamiento de rescate con folinato de calcio. Deberá controlarse la actividad renal mediante mediciones diarias de la creatinina sérica.
Adultos
Leucemias linfocíticas agudas (LLA)
En dosis bajas, el metotrexato se aplica en el ámbito de protocolos de tratamiento complejos para el mantenimiento de la remisión en adultos con leucemias linfocíticas agudas. Las dosis individuales normales se sitúan entre 20 y 40 mg/m2 de metotrexato. La dosis de mantenimiento para LLA es de 1530 mg/m2 una o dos veces a la semana.
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Otros ejemplos:
3,3 mg/m2 en combinación con otro citostático una vez al día durante 4-6 semanas.
2,5 mg/kg cada semana.
Pauta de dosis alta entre 1 y 12 g/m2 (i.v. 1-6 h) repetido cada 1-3 semanas.
20 mg/m2 en combinación con otros citostáticos una vez a la semana.
Cáncer de mama
La combinación cíclica con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo se ha utilizado como tratamiento posquirúrgico de la mastectomía radical en el cáncer de mama primario con nódulos linfáticos axilares afectados. La dosis de metotrexato es de 40 mg/m2 por vía intravenosa en el primer y octavo días del ciclo. El tratamiento se repite en intervalos de 3 semanas. El metotrexato, en dosis intravenosas de 10-60 mg/m2, podría incluirse en pautas combinadas cíclicas con otros citotóxicos para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.
Osteosarcoma
La quimioterapia posquirúrgica eficaz requiere la administración de varios fármacos antineoplásicos citotóxicos. Además del metotrexato en dosis alta con rescate con folinato de calcio, pueden administrarse también doxorubicina, cisplatino y una combinación de bleomicina, ciclofosfamida y dactinomicina (BCD). El metotrexato se utiliza en dosis altas (8.000-12.000 mg/m2) una vez a la semana. Si la dosis es insuficiente para alcanzar una concentración sérica real de 10-3 mol/l al final de la infusión intravenosa, la dosis puede incrementarse a 15 g/m2 para el tratamiento posterior. Se precisa el rescate con folinato de calcio. El metotrexato también se ha utilizado como tratamiento en monoterapia en casos de metástasis de osteosarcoma.
Personas de edad avanzada
Deberá considerarse la reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la actividad renal y hepática y a la disminución de las reservas de folato que se producen a medida que avanza la edad.
Paciente con alteración de la actividad renal
El metotrexato deberá utilizarse con cautela en los pacientes con alteración de la actividad renal. Las pautas posológicas deberán adaptarse en función del aclaramiento de la creatinina y las concentraciones séricas de metotrexato.
Si el aclaramiento de la creatinina (ml/min) es > 50, puede administrarse el 100% de la dosis de metotrexato.
Si el aclaramiento de la creatinina (ml/min) es 20-50, puede administrarse el 50% de la dosis de metotrexato.
Si el aclaramiento de la creatinina (ml/min) es < 20, no deberá administrarse metotrexato.
Pacientes con alteración de la actividad hepática
El metotrexato deberá administrarse con mucha cautela especialmente en los pacientes con una hepatopatía importante, actual o anterior, sobre todo si se debe al alcohol. El metotrexato está contraindicado cuando los valores de bilirrubina son > 5 mg/dl (85,5 pmol/l). En el caso de constantes aumentos en el nivel de enzimas hepáticos, se debe considerar la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento.
Población pediátrica
El Metotrexato debe usarse con precaución en pacientes pediátricos. El tratamiento debe seguir los protocolos de terapia en niños actualmente publicados (ver sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
• Alcoholismo.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina inferior a 20 ml/min, ver sección 4.2).
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• Discrasias sanguíneas preexistentes, como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia importante.
• Infecciones graves, agudas o crónicas, como la tuberculosis y el VIH.
• Úlceras de la cavidad bucal y enfermedad ulcerosa digestiva activa conocida.
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
• Vacunas concomitantes con vacunas atenuadas.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se ha descrito toxicidad mortal en relación con la administración intravenosa debido a un error de cálculo de la dosis. Deberá extremarse la cautela al calcular la dosis (ver sección 4.2).
Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves (que pueden ser mortales), el metotrexato deberá utilizarse únicamente en enfermedades neoplásicas potencialmente mortales. Se han descrito muertes durante el tratamiento de neoplasias malignas con metotrexato. El médico deberá informar al paciente de los riesgos del tratamiento y deberá supervisarlo constantemente.
Se ha descrito que el metotrexato ha causado muerte fetal o malformaciones congénitas. El tratamiento de enfermedades neoplásicas no está recomendado en mujeres en edad fértil a menos que haya indicaciones médicas claras de que el beneficio que cabe esperar supera los posibles riesgos (ver sección 4.6). El metotrexato afecta a la espermatogenia y ovogenia durante el período de administración, lo que puede reducir la fertilidad. Estos efectos pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.
Síndrome de lisis tumoral
Como sucede con otros citotóxicos, el metotrexato puede inducir el síndrome de lisis tumoral en pacientes con tumores de rápido crecimiento. El tratamiento complementario y las medidas farmacológicas adecuadas pueden evitar o aliviar dichas complicaciones.
Metotrexato y AINEs
Se han descrito mielosupresión, anemia aplásica y toxicidad digestiva graves (incluso mortal) inesperadas en relación con el tratamiento concomitante con metotrexato (normalmente en una dosis alta) y antiinflamatorios no esteroides (AINE) (ver sección 4.5).
El tratamiento con metotrexato y la radioterapia concomitantes pueden aumentar el riesgo de necrosis de los tejidos blandos y osteonecrosis.
La administración intravenosa de metotrexato puede dar lugar a encefalitis y encefalopatía agudas, posiblemente con un desenlace mortal.
Metotrexato y derrame pleural/ascitis
El metotrexato se elimina lentamente a partir de acumulaciones de líquido (p. ej., derrame pleural, ascitis), lo que da lugar a una semivida terminal prolongada y a una toxicidad inesperada. En pacientes con acúmulos importantes de líquido, se recomienda iniciar el drenaje del líquido antes del tratamiento y supervisar la concentración plasmática de metotrexato.
En caso de estomatitis, diarrea, hematemesis o heces negras, deberá suspenderse el tratamiento con metotrexato debido al riesgo de enteritis hemorrágica o muerte por perforación intestinal o deshidratación (ver sección 4.8).
Las afecciones con deficiencia de ácido fólico pueden incrementar el riesgo de toxicidad por metotrexato.
En relación con el tratamiento con dosis altas, el metotrexato no deberá mezclarse con soluciones que contengan conservantes (ver sección 6.6).
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No se recomienda el uso de soluciones de metotrexato con el conservante alcohol bencílico para su uso en lactantes. Se han descrito casos de síndrome de jadeo con desenlace mortal en lactantes después del tratamiento intravenoso con soluciones que contenían el conservante alcohol bencílico. Los síntomas incluyen la aparición rápida de problemas respiratorios, hipotensión, bradicardia y fracaso cardiovascular.
Infección o enfermedades inmunológicas
El metotrexato deberá utilizarse con gran cautela en relación con las infecciones activas y suele estar contraindicado en los pacientes con inhibición clara de la respuesta inmunitaria o en los casos en los que se ha demostrado inmunodeficiencia en pruebas analíticas.
Puede producirse neumonía (que en algunos casos puede dar lugar a insuficiencia respiratoria). Pueden producirse infecciones oportunistas mortales, como la neumonía por Pneumocystis carinii, asociadas al tratamiento con metotrexato. Cuando un paciente presenta síntomas pulmonares, deberá considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis carinii (ver sección 4.8).
Inmunización
El metotrexato puede interferir con los resultados de pruebas inmunológicas. La inmunización después de la aplicación de una vacuna puede ser menos eficaz con el tratamiento con metotrexato. Deberá tenerse un cuidado especial en presencia de infecciones crónicas inactivas (p. ej., herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C), debido a la posible activación. Por lo general, no se recomienda la inmunización con virus atenuados.
Toxicidad cutánea: debido al riesgo de fototoxicidad, el paciente deberá evitar la luz solar y las lámparas solares.
Supervisión del tratamiento
Los pacientes que empiezan el tratamiento con metotrexato deberán someterse a una supervisión estricta para poder detectar los efectos tóxicos inmediatamente. Los análisis previos al tratamiento deberán incluir un hemograma completo con fórmula leucocítica y recuentos de plaquetas, enzimas hepáticas, análisis de infecciones por hepatitis B y C, pruebas funcionales renales y radiografías torácicas. El metotrexato puede producir efectos tóxicos incluso en dosis bajas, por lo que es importante la supervisión estricta de los pacientes tratados. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan de forma temprana.
Tras el inicio del tratamiento o cuando se modifica la dosis, o durante períodos en los que hay un mayor riesgo de aumento de la concentración de metotrexato (p. ej., en caso de deshidratación), deberá realizarse un control.
Deberán realizarse biopsias de la médula ósea según necesidad.
El control de la concentración sérica de metotrexato puede reducir significativamente la toxicidad de este fármaco. Es necesario un control periódico de la concentración sérica de metotrexato en función de la posología o el protocolo del tratamiento.
Por lo general,la leucopenia y la trombocitopenia se producen4-14 días después de la administración de metotrexato. En casos aislados puede producirse recidiva de la leucopenia 12-21 días después de la administración de metotrexato. El tratamiento con metotrexato únicamente deberá continuarse cuando el beneficio supere el riesgo de mielosupresión grave (ver sección 4.2).
Supresión hematopoyética: puede producirse inhibición hematopoyética inducida por el metotrexato de forma repentina y con dosis aparentemente seguras. En caso de disminución significativa de los leucocitos o las plaquetas, el tratamiento deberá suspenderse inmediatamente y deberá instaurarse un tratamiento sintomático adecuado. Deberá informarse a los pacientes de que deben comunicar todos los signos y síntomas indicativos de infección. En los pacientes que tomen medicación hematotóxica (p. ej., leflunomida, trimetoprim/cotrimoxazol y citarabina) de forma concomitante, deberá controlarse estrictamente el hemograma completo y el recuento de plaquetas.
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Pruebas funcionales hepáticas: deberá prestarse especial atención a la aparición de toxicidad hepática. No deberá iniciarse el tratamiento o deberá suspenderse en caso de cualquier anomalía en las pruebas funcionales hepáticas o las biopsias hepáticas, o en caso de que estas aparezcan durante el tratamiento. Estas anomalías deberán recuperar la normalidad en dos semanas, después de las cuales podrá reanudarse el tratamiento a discreción del médico. Se precisan más investigaciones para establecer si las pruebas de química hepática en serie o los propéptidos del colágeno de tipo III pueden detectar hepatotoxicidad de forma suficiente. Esta evaluación debería diferenciar entre los pacientes sin ningún factor de riesgo y los pacientes con factores de riesgo, como consumo previo excesivo de alcohol, aumento persistente de las enzimas hepáticas, antecedentes de hepatopatía, antecedentes familiares de trastornos hepáticos hereditarios, diabetes mellitus, obesidad y contacto previo con fármacos u otras sustancias químicas hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o dosis acumuladas de 1,5 g o más.
Detección sistemática de enzimas hepáticas en el suero: con una frecuencia del 13%-20%, se ha descrito un aumento transitorio en la actividad de las transaminasas de hasta dos o tres veces el límite superior de la normalidad. En caso de aumento constante de las enzimas hepáticas, deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.
Diabetes insulinodependiente
Los pacientes con diabetes insulinodependiente deberán someterse a un control estricto debido al riesgo de aparición de cirrosis hepática y al posible aumento de las transaminasas.
Debido al posible efecto tóxico sobre el hígado, no deberán administrarse medicamentos hepatotóxicos adicionales durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea claramente necesario, y el consumo de alcohol deberá evitarse o reducirse en gran medida (ver sección 4.5). Deberá realizarse un control más estricto de las enzimas hepáticas en los pacientes que tomen medicación hepatotóxica de forma concomitante (p. ej., leflunomida). Lo mismo sucede si se administran de forma concomitante medicamentos hematotóxicos.
Pueden aparecer linfomas malignos en los pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato, en cuyo caso deberá suspenderse el metotrexato. En caso de que los linfomas no remitan de forma espontánea, se precisa iniciar un tratamiento citotóxico.
Actividad renal: el tratamiento con metotrexato en los pacientes con alteración de la actividad renal deberá controlarse mediante la realización de pruebas funcionales renales y análisis de orina, puesto que la alteración de la actividad renal reduce la eliminación del metotrexato, lo que puede dar lugar a reacciones adversas graves.
En casos de posible insuficiencia renal (p. ej., en pacientes ancianos), se precisa un control estricto de la actividad renal. Esto se aplica especialmente en caso de administración concomitante de fármacos que afecten a la excreción de metotrexato, causen daño renal (p. ej., antiinflamatorios no esteroides) o que puedan dar lugar a trastornos hematopoyéticos. La deshidratación también puede potenciar la toxicidad del metotrexato. Se recomienda la alcalinización de la orina y el aumento de la diuresis.
Sistema respiratorio: puede producirse neumonía atípica aguda o crónica, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han notificado muertes. Los síntomas suelen incluir disnea, tos (especialmente una tos seca y no productiva) y fiebre, por lo que los pacientes deberán controlarse en todas las visitas de seguimiento. Deberá informarse a los pacientes sobre el riesgo de neumonitis y se les deberá aconsejar que se pongan en contacto con su médico inmediatamente en caso de tos o disnea persistentes.
Deberá retirarse el metotrexato a los pacientes con síntomas pulmonares y deberá llevarse a cabo un estudio minucioso (incluidas radiografías torácicas) para excluir la infección. Si se sospecha de enfermedad pulmonar inducida por el metotrexato, deberá iniciarse tratamiento con corticosteroides y no deberá reanudarse el tratamiento con metotrexato.
Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Puede producirse neumonitis con todas las dosis.
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Los preparados vitamínicos u otros productos con ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.
Población pediátrica
El metotrexato debe utilizarse con precaución en los pacientes pediátricos. El tratamiento deberá seguir los protocolos de tratamiento publicados actualmente para la población pediátrica. Se ha descrito neurotoxicidad grave, frecuentemente manifestada como convulsiones generalizadas o focales con un aumento inesperado de la frecuencia entre los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda que recibieron tratamiento con metotrexato intravenoso en dosis intermedia (1 g/m2). Se observó que los pacientes sintomáticos presentaron leucoencefalopatía o calcificaciones microangiopáticas en los estudios de imagen diagnósticos.
Personas de edad avanzada
Debido al deterioro de las actividades hepática y renal, así como a la reducción de las reservas de ácido fólico, deberán considerarse dosis relativamente bajas en los pacientes ancianos. Estos pacientes deberán someterse a un control estricto para la detección de signos tempranos de toxicidad.
Sodio
Metotrexato Accord 100 mg/ml contiene 193,98 mg (8,436 mmol) de sodio por dosis diaria máxima. Esto deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Ciprofloxacino
La eliminación de metotrexato sea posiblemente reducida (aumento del riesgo de toxicidad).
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
No deberán proporcionarse preparados de AINEs antes o de forma concomitante con las dosis altas de metotrexato utilizadas en el tratamiento de afecciones como el osteosarcoma. Con la administración concomitante de AINEs y metotrexato en dosis altas se han descrito concentraciones séricas de metotrexato altas y prolongadas, que causaron fallecimientos por toxicidad hematológica y digestiva graves. Se ha descrito que los preparados de AINEs y los salicilatos redujeron la secreción tubular de metotrexato en modelos animales y pueden incrementar su toxicidad mediante el aumento de la concentración de metotrexato. Por tanto, el tratamiento concomitante con AINEs y dosis bajas de metotrexato deberá administrarse con cautela.
Leflunomida
El metotrexato combinado con leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia.
Probenecid
El probenecid reduce el transporte de los túbulos renales y deberá evitarse su uso junto con el metotrexato.
Penicilinas
Las penicilinas pueden reducir la eliminación por vía renal del metotrexato. Se ha observado toxicidad hematológica y digestiva en combinación con metotrexato en dosis altas y bajas.
Antibióticos orales
Los antibióticos orales como la tetraciclina, el cloranfenicol y los antibióticos no absorbibles de amplio espectro pueden reducir la absorción intestinal del metotrexato o interferir en la circulación enterohepática mediante la inhibición de la flora intestinal y, por tanto, la metabolización del metotrexato por parte de las bacterias. En casos aislados, se ha descrito un aumento de la mielosupresión con trimetoprima/sulfametoxazol en los pacientes tratados con metotrexato, probablemente debido a la reducción de la secreción tubular o a un efecto antifolato aditivo.
Productos antineoplásicos
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Puede observarse un aumento en la toxicidad renal cuando se administran dosis altas de metotrexato en combinación con fármacos antineoplásicos potencialmente nefrotóxicos (p. ej., el cisplatino).
Radioterapia
El tratamiento con metotrexato y la radioterapia concomitantes pueden aumentar el riesgo de necrosis de los tejidos blandos y osteonecrosis.
Citarabina
El tratamiento concomitante con citarabina y metotrexato puede incrementar el riesgo de efectos secundarios neurológicos graves que van desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios de tipo ictus.
Productos hepatotóxicos
No se ha estudiado el riesgo de aumento de la hepatotoxicidad con la administración concomitante de metotrexato con otros productos hepatotóxicos. Sin embargo, se ha descrito hepatotoxicidad en esos casos. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con fármacos con efecto hepatotóxico conocido (p. ej., leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deberán someterse a un control estricto para la detección de signos de cualquier aumento de la hepatotoxicidad.
Teofilina
El metotrexato puede reducir la eliminación de la teofilina. Por tanto, la concentración de teofilina deberá controlarse durante el tratamiento concomitante con metotrexato.
Mercaptopurina
El metotrexato aumenta el contenido plasmático de mercaptopurina. Por tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina puede precisar un ajuste de la dosis.
Fármacos con gran unión plasmática a las proteínas
El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica. Otros fármacos de gran unión, como los salicilatos, la fenilbutazona, la fenitoína y las sulfonamidas pueden incrementar la toxicidad del metotrexato por desplazamiento.
Furosemida
La administración concomitante de furosemida y metotrexato puede dar lugar al aumento de la concentración de metotrexato debido a la inhibición competitiva de la secreción tubular.
Vitaminas
Los preparados vitamínicos con ácido fólico o sus derivados pueden provocar una reducción de la respuesta al metotrexato administrado por vía sistémica, aunque las afecciones en las que exista una deficiencia de ácido fólico pueden incrementar el riesgo de toxicidad por metotrexato.
Inhibidores de la bomba de protones
Los datos bibliográficos indican que la coadministración de inhibidores de la bomba de protones y metotrexato, especialmente a dosis elevadas, puede dar lugar a niveles plasmáticos elevados y prolongados de metotrexato y/o su metabolito, llevando posiblemente a toxicidad de metotrexato.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
El metotrexato está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). El metotrexato puede provocar muerte fetal, toxicidad embrionaria, aborto y efectos teratógenos cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección 5.3). Durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, únicamente deben administrarse fármacos citotóxicos cuando esté estrictamente indicado, para lo que deberán sopesarse las necesidades de la madre frente a los riesgos para el feto. El tratamiento con metotrexato durante el primer trimestre comporta un riesgo alto de malformaciones (en especial, malformaciones craneales y de las extremidades).
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Lactancia
El metotrexato pasa a la leche materna en cantidades que implican un riesgo para el niño incluso en dosis terapéuticas. Por tanto, deberá suspenderse la lactancia durante el tratamiento con metotrexato (ver sección 4.3).
Fertilidad
El metotrexato puede ser genotóxico. Las mujeres en edad fértil no deberán recibir tratamiento con metotrexato hasta descartar un embarazo. Puesto que en los hombres la espermatogenia puede verse afectada por el metotrexato, deberá evitarse el embarazo si cualquiera de los miembros de la pareja está recibiendo metotrexato. No se ha establecido el intervalo de tiempo adecuado entre la suspensión del tratamiento con metotrexato de cualquiera de los miembros de la pareja y el embarazo. El intervalo recomendado en los estudios publicados varía entre tres meses y un año. Tanto hombres como mujeres en tratamiento con metotrexato deben ser informados del riesgo potencial de efectos adversos en la reproducción. Las mujeres en edad fértil deben ser plenamente informadas del daño potencial que podría producirse en el feto si quedaran embarazadas durante el tratamiento con metotrexato. Los hombres deben pedir consejo sobre la posibilidad de conservar esperma antes de empezar el tratamiento.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Puesto que pueden producirse fatiga y mareos como efectos secundarios, la capacidad para reaccionar y el criterio pueden verse alterados, lo que debe tenerse en cuenta, por ejemplo, al conducir o llevar a cabo trabajos que requieran una gran precisión.
4.8 Reacciones adversas
Tratamiento convencional y en dosis alta
La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas dependen de la dosis administrada, la duración de la exposición y el método de administración, aunque se han visto efectos secundarios en todas las dosis y pueden producirse en cualquier momento durante el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan en una fase temprana. Cuando se producen reacciones graves, deberá reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento e iniciarse medidas adecuadas (ver sección 4.9). En caso de reanudación del tratamiento con metotrexato, deberá realizarse con cautela después de tener en cuenta de manera adecuada la necesidad de volver a administrar el fármaco. Se precisa una mayor vigilancia respecto a cualquier recidiva de la toxicidad.
Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia son estomatitis ulcerativa, leucopenia, náuseas y sensación de plenitud. Otras reacciones adversas descritas con frecuencia son malestar, cansancio inusual, escalofríos y fiebre, mareos o reducción de la resistencia a las infecciones. El tratamiento con ácido folínico durante el tratamiento con dosis altas puede contrarrestar o aliviar una serie de reacciones adversas. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento en caso de signos de leucopenia.
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Clasificac |
Muy |
Frecuent |
Poco |
Raros |
Muy |
Desconoc |
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ión por |
frecuente |
es |
frecuente |
(=1/10000 |
raros |
idos |
|
órganos y |
s |
(=1/100 a |
s |
a |
(<1/10000 |
(No puede |
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sistemas |
(=1/10) |
<1/10) |
(=1/1000 a <1/100) |
<1/1000) |
) |
calcularse a partir de |
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los datos disponible s) | ||||||
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Infeccione s e infestacio nes |
Herpes zóster |
Septicemia , infecciones oportunista s (pueden ser mortales en algunos casos), infecciones causadas por el citomegalo virus | ||||
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Trastorno s cardíacos |
Derrame pericárdico, pericarditis, taponamient o pericárdico | |||||
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Trastorno s de la sangre y del sistema linfático |
Leucocito penia, trombocit openia y anemia |
Pancitopen ia, agranulocit osis, trastornos hematopoy éticos |
Anemia megaloblá stica |
Evolucione s graves de mielodepre sión, anemia aplásica. Linfadeno patía, trastornos linfoprolif erativos (parcialm ente reversible sX eosinofilia y neutropen ia |
Hemorragi a, hematomas | |
|
Trastorno s del sistema inmunitari o |
Reaccione s anafilactoi des, vasculitis alérgica |
Inmunosu presión, hipogam maglobuli nemia | ||||
|
Trastorno s del metabolis mo y la |
Diabetes mellitus |
|
nutrición | ||||||
|
Trastorno s psiquiátric os |
Insomnio, alteración cognitiva |
Psicosis | ||||
|
Trastorno s del sistema nervioso |
Cefalea, fatiga, mareos |
Vértigo, confusión, depresión, crisis, convulsión , encefalopat ía |
Alteración grave de la visión, alteracione s del estado de ánimo, paresia, alteración del habla, incluidos disartria y afasia, mielopatía |
Dolor, astenia muscular o parestesia de las extremidad es, miastenia, alteración del sentido del gusto (sabor metálico), meningism o (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda | ||
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Trastorno s oculares |
Trastorno s visuales, visión borrosa |
Conjuntivit is, retinopatía, ceguera/pé rdida de visión transitorias , edema periorbital, blefaritis, epífora, fotofobia | ||||
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Neoplasia s benignas, malignas y no especifica das (incl. quistes y pólipos) |
Casos individual es de linfoma que se mitigaron en una serie de casos tras la suspensió n del tratamient o con metotrexa to. En un |
Síndrome de lisis tumoral |
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estudio reciente, no fue posible establecer que el metotrexa to increment a la incidencia de linfomas. | ||||||
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Trastornos vasculares |
Vasculitis |
Hipotensió n, reacciones de episodios de tromboemb olia (incl. trombosis arterial, trombosis cerebral, trombofleb itis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) |
Edema cerebral, petequias | |||
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Trastornos respiratorio s, torácicos y mediastínic os |
Complica ciones pulmonar es debido a alveolitis intersticial /neumonit is y muertes relacionad as (independ ientes de la dosis y la duración del tratamient o con metotrexa |
Fibrosis pulmonar |
Faringitis, apnea, asma bronquial |
Neumonía por Pneumocys tis carinii, dificultad para respirar, enfermeda d pulmonar y obstructiva crónica. También se han observado infecciones como neumonía. Derrame pleural |
Edema pulmonar agudo |
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to). Los síntomas característ icos pueden ser enfermeda d general; tos seca e irritante; dificultad para respirar que evolucion a hacia disnea de reposo, dolor torácico, fiebre. En caso de sospecha de estas complicac iones, deberá suspender se inmediata mente el tratamient o con metotrexa to y deberán excluirse infeccione s (incluida la neumonía ). | ||||||
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Trastornos gastrointest inales |
Pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamació n y úlceras de la membrana |
Diarrea (especialm ente durante las primeras 24 - 48 hor as después de la administra ción de |
Hemorragi a y úlceras gastrointest inales, pancreatitis |
Gingivitis, enteritis, melenas (heces sanguinole ntas), hipoabsorc ión |
Hemateme sis (sangre en el vómito), megacolon tóxico |
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mucosa de la boca y la garganta (especialm ente durante las primeras 24 - 48 horas después de la administra ción de metotrexat o). Estomatitis , dispepsia |
metotrexat o) | |||||
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Trastornos hepatobilia res |
Aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina) |
Aparición de esteatosis hepática, fibrosis y cirrosis (se produce con frecuencia a pesar de los valores normales y periódicam ente controlado s de las enzimas hepáticas); metabolis mo diabético, reducción de la albúmina sérica |
Hepatitis aguda y hepatotoxi cidad |
Reactivaci ón de la hepatitis crónica, degeneraci ón hepática aguda. Además, se han observado herpes simple, hepatitis e insuficienc ia hepática (véanse también las notas relativas a la biopsia en el apartado 4.4). |
Trastorno metabólico | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Exantema, eritema, picor |
Urticaria, fotosensibi lidad, aumento de la pigmentaci ón de la piel, pérdida de pelo, aumento de los nódulos reumáticos |
Aumento de cambios pigmentari os en las uñas, acné, petequias, equimosis, eritema multiforme , erupciones eritematosa s cutáneas |
Forunculos is, telangiecta sia, paroniquia aguda. Además, se ha descrito nocardiosis , histoplasm osis y micosis por Cryptococc |
Dermatitis exfoliante, necrosis cutánea |
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, herpes zóster, lesiones dolorosas de placas psoriásicas ; reacciones tóxicas graves: vasculitis, erupción herpetifor me de la piel, síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) |
us y herpes simple diseminado . Vasculitis alérgica, hidrosaden itis | |||||
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Trastornos musculoes queléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos |
Osteoporos is, artralgia, mialgia |
Fractura por sobrecarga | ||||
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Trastornos renales y urinarios |
Inflamació n y ulceración de la vejiga urinaria (posibleme nte con hematuria), disuria. |
Insuficienc ia renal, oliguria, anuria, azoemia, hiperurice mia, aumento de la creatinina sérica y de la concentraci ón de urea |
Proteinuria | |||
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Trastornos del aparato reproducto r y de la mama |
Inflamació n y ulceración de la vagina |
Pérdida de la libido, impotencia , oligosperm ia, alteración de la menstruaci ón, leucorrea, |
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infertilidad , ginecomast ia | ||||||
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Trastornos generales y alteracione s en el lugar de administra ción |
Reacciones alérgicas graves que progresan hacia choque anafiláctic o |
Fiebre, alteración de la cicatrizació n de heridas |
También se han descrito las reacciones adversas siguientes, si bien no se ha establecido su frecuencia: neumonía por Pneumocystis carinii (incluidos los casos reversibles), muerte fetal, daño fetal y aborto.
Toxicidad orgánica sistémica
Linfoma
Puede producirse linfoma maligno que puede remitir después de la suspensión del tratamiento con metotrexato en los pacientes con tratamiento en dosis bajas, por lo que puede no precisarse ningún tratamiento citotóxico. Primero deberá suspenderse el uso de metotrexato e iniciarse un tratamiento adecuado si el linfoma no remite.
Hematológico
El metotrexato puede inhibir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia. El metotrexato deberá administrarse con cuidado en los pacientes con neoplasias malignas y factores subyacentes que afectan a la hematopoyesis. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, únicamente deberá administrarse tratamiento con metotrexato si los posibles beneficios superan el riesgo de mielosupresión.
Pulmones
La enfermedad pulmonar causada por el metotrexato, incluida la neumonía atípica crónica o aguda, es una complicación potencialmente peligrosa que puede producirse en cualquier momento durante el tratamiento. Esta reacción adversa se ha descrito con dosis bajas y no siempre revierte en su totalidad. Se han descrito muertes. Los signos de afectación pulmonar o síntomas como tos seca y no productiva, fiebre, dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrados en la radiografía pulmonar o neumonitis inespecífica que se producen en relación con el tratamiento con metotrexato pueden indicar daño potencialmente grave y precisan la suspensión del tratamiento y una investigación minuciosa. Pueden producirse alteraciones pulmonares con todas las dosis. Debe excluirse la posibilidad de infección (incluida la neumonía).
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Tubo digestivo
En caso de vómitos, diarrea o estomatitis, con deshidratación resultante, deberá suspenderse el uso de metotrexato hasta la recuperación del paciente. Pueden producirse enteritis hemorrágica y muertes debidas a perforación intestinal. El metotrexato deberá utilizarse con mucho cuidado en los pacientes con úlceras pépticas o colitis ulcerosa. La estomatitis puede evitarse o aliviarse con enjuagues bucales con ácido folínico.
Hígado
El metotrexato implica un posible riesgo de hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal y se produce con frecuencia después del uso a largo plazo (por lo general, después de 2 años o más) y después de una dosis acumulada total superior a 1,5 g. En estudios sobre pacientes con psoriasis, se observó que la hepatotoxicidad era proporcional a la dosis acumulada y se veía potenciada por el alcoholismo, el sobrepeso, la diabetes y la edad.
Con frecuencia se observa un deterioro transitorio en los valores de las enzimas hepáticas después del tratamiento con metotrexato, que normalmente no requiere un ajuste de la dosis. Los valores hepáticos anómalos existentes y la reducción de la albúmina sérica pueden indicar hepatotoxicidad grave.
El metotrexato ha causado la reactivación de las infecciones por hepatitis B y la exacerbación de las infecciones por hepatitis C, en algunos casos con desenlace mortal. Se han producido algunos casos de reactivación de la hepatitis B tras la suspensión del metotrexato. Deberán realizarse análisis clínicos y de laboratorio para investigar cualquier aparición de hepatopatía en pacientes con infecciones previas por hepatitis B o C. Según estas investigaciones, el tratamiento con metotrexato puede resultar inadecuado para algunos pacientes.
En caso de alteración de la actividad hepática pueden exacerbarse las reacciones adversas del metotrexato (en especial la estomatitis).
Riñones
El metotrexato puede provocar daño renal, que puede dar lugar a insuficiencia renal aguda. La actividad renal puede verse exacerbada después de un tratamiento con dosis altas hasta el punto de que se inhibe la excreción de metotrexato, como consecuencia de lo cual puede producirse toxicidad por el metotrexato. Con el fin de evitar la insuficiencia renal, se recomienda la alcalinización de la orina y un consumo de líquidos suficiente (al menos 3 l/día). Se recomienda la medición del metotrexato sérico y de la actividad renal.
Piel
Se han descrito reacciones cutáneas graves, en algunos casos mortales, entre las cuales la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), el síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, pocos días después del tratamiento oral, intramuscular o intravenoso con metotrexato en dosis únicas o repetidas. La dermatitis por radiación y las quemaduras solares pueden exacerbarse después del uso de metotrexato.
SNC
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Se han descrito casos de leucoencefalopatía tras el tratamiento intravenoso con metotrexato en pacientes que se han sometido a radioterapia craneoespinal. Se han observado casos de neurotoxicidad grave, a menudo manifestada como convulsiones generalizadas o focales con un aumento inesperado en la frecuencia en niños con leucemia linfoblástica aguda tratados con una dosis moderadamente alta de metotrexato intravenoso (1 g/m2). Los pacientes sintomáticos presentaron con frecuencia leucoencefalopatía o calcificaciones microangiopáticas en los estudios radiográficos.
También se ha descrito leucoencefalopatía crónica en pacientes tratados con dosis altas repetidas de metotrexato junto con ácido folínico, incluso con radioterapia craneal concomitante. La suspensión del tratamiento con metotrexato no siempre dio lugar a la recuperación total. También se ha descrito leucoencefalopatía en pacientes tratados con comprimidos de metotrexato.
Se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio en pacientes sometidos a tratamiento con dosis altas. Las manifestaciones de este síndrome neurológico pueden incluir un comportamiento anómalo, síntomas sensorimotores focales, como ceguera transitoria y reflejos anómalos. La causa exacta no está clara.
Se han producido algunos casos de efectos secundarios neurológicos, desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios de tipo ictus, principalmente en niños y adolescentes tratados de forma concomitante con citarabina.
Tratamiento intratecal
La neurotoxicidad subaguda suele ser reversible tras la suspensión del metotrexato.
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Clasificación por órganos y sistemas |
Frecuente (> 1/100) |
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Trastornos del sistema nervioso central y periférico |
Cefalea, aracnoiditis química, neurotoxicidad subaguda, leucoencefalopatía desmielinizante necrosante |
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Trastornos gastrointestinales |
Náuseas y vómitos |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Fiebre |
La aracnoiditis química , que puede producirse pocas horas después de la administración intratecal de metotrexato, se caracteriza por cefalea, dorsalgia, rigidez de cuello, vómitos, fiebre, meningismo y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo similar al de la meningitis bacteriana. La aracnoiditis suele desaparecer en unos días.
La neurotoxicidad subaguda, frecuente tras la administración intratecal repetida habitual, afecta principalmente a las funciones motoras del encéfalo o la médula espinal. Pueden producirse paraparesias/paraplejias, con afectación de una o más raíces nerviosas raquídeas, tetraplejia, disfunción cerebelosa, parálisis de los nervios craneales y convulsiones epilépticas.
La leucoencefalopatía desmielinizante necrosante puede producirse varios meses o años después del inicio del tratamiento intratecal. Esta enfermedad se caracteriza por el deterioro neurológico progresivo de inicio
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gradual, confusión, irritabilidad y somnolencia. En última instancia pueden aparecer demencia grave, disartria, ataxia, espasticidad, convulsiones y coma. La enfermedad puede ser mortal. La leucoencefalopatía se produce principalmente en los pacientes que han recibido grandes cantidades de metotrexato intratecal combinado con radioterapia craneal y/o metotrexato administrado por vía sistémica.
Los signos de neurotoxicidad (inflamación meníngea, paresia transitoria o permanente, encefalopatía) deberán seguirse después de la administración intratecal de metotrexato.
Notificación de sospechas de reaciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
La experiencia de sobredosis con el producto se ha asociado generalmente al tratamiento oral e intratecal, aunque también se han descrito casos de sobredosis con la administración intravenosa e intramuscular.
Las notificaciones de sobredosis oral a menudo se han debido a la ingestión accidental diaria en lugar de semanal. Los síntomas descritos con frecuencia después de la sobredosis oral incluyen síntomas y signos observados con dosis farmacológicas, especialmente reacciones hematológicas y digestivas como leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mielosupresión, mucositis, estomatitis, úlceras bucales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia gastrointestinal. En algunos casos no se describieron síntomas. Se han descrito muertes asociadas a sobredosis. En estos casos también ha habido notificaciones de enfermedades con septicemia o choque séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.
Los síntomas más frecuentes de la sobredosis intratecal son síntomas del SNC como cefalea, náuseas y vómitos, crisis y convulsiones y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos no se describieron síntomas. Ha habido muertes tras la sobredosis intratecal. En estos casos, también ha habido notificaciones de hernia cerebelosa acompañada de aumento de la presión intracraneal y encefalopatía tóxica.
Tratamiento recomendado
Tratamiento con antídotos: deberá administrarse ácido folínico por vía parenteral en una dosis al menos igual a la del metotrexato y, cuando sea posible, deberá administrarse en el plazo de una hora. El ácido folínico está indicado para la minimización de la toxicidad y para contrarrestar el efecto de la sobredosis por metotrexato. El tratamiento con ácido folínico deberá iniciarse lo antes posible. Cuanto mayor sea el intervalo entre la administración del metotrexato y el inicio del ácido folínico, menor será el efecto del ácido folínico en la supresión del efecto tóxico. Deberán controlarse las concentraciones del metotrexato sérico para poder determinar la dosis óptima del ácido folínico y la longitud del tratamiento.
En caso de sobredosis importante, podrá precisarse hidratación y alcalinización de la orina para evitar la precipitación del metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales. No se ha demostrado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal habituales aumenten la eliminación del metotrexato. Podrá probarse la hemodiálisis intermitente aguda con el uso de un dializador altamente permeable para la intoxicación por metotrexato.
La sobredosis intratecal puede requerir medidas sintomáticas sistémicas intensivas como la administración sistémica de dosis elevadas de ácido folínico, diuresis alcalina, drenaje agudo de LCR y perfusión lumbar ventricular.
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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Fármaco citostático: Análogo del ácido folínico Código ATC: L01BA01
Mecanismo de acción:
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico con un efecto citostático. El metotrexato inhibe la conversión del ácido fólico en ácido tetrahidrofólico, ya que el compuesto tiene una mayor afinidad por la enzima dihidrofolato reductasa que el sustrato natural, el ácido fólico. Como consecuencia, se inhiben la síntesis de ADN y la neoformación celular. El metotrexato es específico de la fase S.
Eficacia y seguridad clínica:
Los tejidos de proliferación activa como las células malignas, la médula ósea, las células fetales, el epitelio y la mucosa bucal e intestinal suelen ser más sensibles al metotrexato.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción:
Tras la administración intravenosa se alcanzan las concentraciones séricas máximas de metotrexato después de aproximadamente 0,5-1 hora. Existe una gran variación entre personas y dentro de la misma persona, especialmente con las dosis repetidas. La saturación de la absorción oral se produce en dosis superiores a los 30 mg/m2.
Distribución:
Aproximadamente la mitad del metotrexato absorbido se une a las proteínas plasmáticas, aunque la unión es reversible y el metotrexato se difunde fácilmente en el interior de las células, con las concentraciones máximas en el hígado, el bazo y los riñones en forma de poliglutamato que pueden mantenerse durante unas semanas y meses. El metotrexato también pasa en menor medida al líquido cefalorraquídeo.
Biotransformación y eliminación:
La semivida es de aproximadamente 3 a 10 horas con el tratamiento en dosis bajas y de aproximadamente 8 a 15 horas con un tratamiento en dosis altas. La eliminación del plasma es trifásica y la mayoría del metotrexato se excreta inalterado en orina en un plazo de 24 horas.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En los estudios con animales se observa que el metotrexato afecta a la fertilidad y que es embriotóxico, fetotóxico y teratógeno. El metotrexato es mutágeno in vivo e in vitro, aunque se desconoce la significación clínica debido a que los estudios sobre carcinogenia en roedores han dado lugar a resultados diferentes.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Hidróxido de sodio
Agua para preparaciones inyectables
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6.2 Incompatibilidades
Debido a la ausencia de estudios de compatibilidad, no se debe mezclar este medicamento con otros medicamentos a excepción de aquellos mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez
Viales cerrados: 18 meses.
Viales después de la primera apertura: Usar inmediatamente después de abrir.
Después de la dilución
Se ha demostrado estabilidad fisicoquímica de la solución diluida en solución de glucosa (5%) y solución de cloruro de sodio (0,9%) a concentraciones de 5 mg/ml y 20 mg/ ml durante 36 horas a 20-25 °C y 35 días a 2-8°C. El producto diluido es estable en los dos diluyentes y en ambas concentraciones durante 36 horas a 20-25°C y 35 días a 2-8°C. Desde un punto de vista microbiológico, se debe usar el producto inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y periodos de almacenamiento antes de su uso, serán responsabilidad del usuario y no deberían pasar más de 24 horas a 2-8°C, a no ser que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
Para las condiciones de conservación tras la dilución, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Para 5 ml: Vial de 5 ml de vidrio tubular transparente tipo I, sellado con un tapón de caucho butílico gris y con una tapa de aluminio azul marino de tipo “flip off\
Para 10 ml: Vial de 10 ml de vidrio tubular transparente tipo I, sellado con un tapón de caucho butílico gris y con una tapa de aluminio roja de tipo “flip off’.
Para 50 ml: Vial de 50 ml de vidrio tubular transparente tipo I, sellado con un tapón de caucho butílico gris y con una tapa de aluminio amarilla de tipo “flip off’.
Tamaño de envase: 1 vial en una caja para tamaño de envase de 5 ml, 10 ml y 50 ml.
5 viales en una caja para tamaño de envase de 5 ml, 10 ml y 50 ml.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La solución debe ser inspeccionada visualmente antes del uso. Sólo debe usarse si la solución es transparente prácticamente libre de partículas.
La inyección de Metotrexato puede diluirse con un medio apropiado sin conservantes como solución de glucosa (5%) o cloruro de sodio (0,9%).
Las siguientes recomendaciones generales deben considerarse con respecto a la manipulación: El producto debe ser empleado y administrado sólo por personal experimentado; la mezcla de la solución debe tener
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lugar en áreas designadas, diseñadas para proteger al personal y al ambiente (p. ej. cabinas de seguridad); debe llevarse vestimenta protectora (incluyendo guantes, protección ocular y mascaras si es necesario).
Las profesionales sanitarias embarazadas no deben manejar y/o administrar Metotrexato Accord.
Metotrexato no debe entrar en contacto con la piel o mucosa. En el caso de contaminación, el área afectada debe aclararse inmediatamente con copiosas cantidades de agua durante al menos diez minutos.
Para un solo uso. Debe eliminarse cualquier resto de solución no utilizada. Los residuos deben eliminarse cuidadosamente en contenedores adecuados separados, claramente etiquetados según su contenido (como fluidos corporales de los pacientes o excreciones que también pueden contener cantidades considerables de agentes antineoplásicos y se sugiere que dicho material, así como la ropa de cama contaminada con éste, también se trate como residuo peligroso). La eliminación del medicamento no utilizado se realizará de acuerdo con la normativa local por incineración.
Deben existir procedimientos adecuados para contaminación accidental debida a derrame, la exposición del personal a agentes antineoplásicos debe ser inspeccionada y archivada.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Marzo 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio 2014
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