Metoject 12,5 Mg / 0,25 Ml Solucion Inyectable En Jeringa Precargada
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Metoject 7,5 mg/0,15 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 10 mg/0,20 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 12,5 mg/0,25 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 15 mg/0,30 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 17,5 mg/0,35 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 20 mg/0,40 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 22,5 mg/0,45 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 25 mg/0,50 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 27,5 mg/0,55 ml solución inyectable en jeringa precargada Metoject 30 mg/0,60 ml solución inyectable en jeringa precargada
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución contiene 50 mg de metotrexato (como metotrexato disódico).
1 jeringa precargada de 0,15 ml contiene 7,5 mg de metotrexato.
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1 jeringa precargada de 0,20 ml contiene 10 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,25 ml contiene 12,5 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,30 ml contiene 15 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,35 ml contiene 17,5 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,40 ml contiene 20 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,45 ml contiene 22,5 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,50 ml contiene 25 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,55 ml contiene 27,5 mg de metotrexato. | |
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1 jeringa precargada de 0,60 ml contiene 30 mg de metotrexato. | |
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable, jeringa precargada.
Solución amarilla-marrón transparente.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Metoject está indicado para el tratamiento de:
- la artritis reumatoide activa en pacientes adultos,
- formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil activa severa, cuando la respuesta a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no ha sido adecuada,
- la psoriasis grave recalcitrante e incapacitante que no responde adecuadamente a otros tratamientos tales como la fototerapia, PUVA y retinoides, y la artritis psoriásica grave en pacientes adultos.
- la enfermedad de Crohn leve a moderada, solo o en combinación con corticosteroides, en pacientes adultos refractarios o intolerantes a tiopurinas
4.2 Posología y forma de administración
Únicamente los médicos familiarizados con las distintas características del medicamento y con su mecanismo de acción deben prescribir Metoject. De rutina, la administración deberá ser realizada por profesionales sanitarios. Si la situación clínica lo permite, en casos seleccionados el médico puede delegar la administración subcutánea en el paciente mismo. En estos casos, es esencial que el médico suministre instrucciones detalladas para la administración. Metoject se administra una vez a la semana.
Se debe informar claramente al paciente de que la administración se debe realizar una vez a la semana. Se recomienda elegir un día fijo de la semana que sea idóneo para recibir la inyección.
La eliminación del metotrexato se reduce en pacientes con distribución en un tercer espacio (ascitis, derrames pleurales). Dichos pacientes necesitan un control especialmente cuidadoso de la toxicidad, y requieren una reducción de la dosis o, en algunos casos, suspender la administración del metotrexato (ver secciones 5.2 y 4.4).
Posología en pacientes adultos con artritis reumatoide:
La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrada por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Dependiendo de la actividad individual de la enfermedad y de la tolerabilidad del paciente, se puede aumentar la dosis inicial paulatinamente en 2,5 mg semanales. Por lo general, no se debería superar una dosis semanal de 25 mg. No obstante, las dosis superiores a 20 mg/semana se asocian a un aumento significativo de la toxicidad, en especial mielosupresión. Se puede esperar una respuesta al tratamiento al cabo de aproximadamente 4 - 8 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, se reducirá la dosis paulatinamente hasta la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.
Posología en niños y adolescentes menores de 16 años con formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil:
La dosis recomendada es de 10 - 15 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC)/una vez a la semana. En los casos en que no haya una respuesta a la terapia se podrá aumentar la posología semanal hasta 20 mg/m2 de área de superficie corporal/una vez a la semana. Sin embargo, si se aumenta la dosis, está indicado un control más frecuente.
Debido a la escasez de datos sobre el uso intravenoso en niños y adolescentes, la administración parenteral se limita a la inyección subcutánea e intramuscular.
Los pacientes con artritis idiopática juvenil deberán ser siempre derivados a un reumatólogo familiarizado con el tratamiento de niños/adolescentes.
No está recomendado el uso en niños menores de 3 años de edad debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia en esta población (ver sección 4.4).
Posología en pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica:
Se recomienda administrar por vía parenteral una dosis de prueba de 5 - 10 mg, una semana antes del tratamiento para detectar reacciones adversas idiosincrásicas. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrada por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Se aumentará la dosis paulatinamente, pero por lo general, no deberá superar una dosis semanal de 25 mg de metotrexato. No obstante, las dosis superiores a 20 mg/semana se pueden asociar a un aumento significativo de la toxicidad, en especial mielosupresión. Se puede esperar una respuesta al tratamiento al
cabo de aproximadamente 2 - 6 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, se reducirá la dosis paulatinamente hasta la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.
Se deberá aumentar la dosis según sea necesario, pero por lo general no deberá superar la dosis semanal máxima recomendada de 25 mg. En algunos casos excepcionales, podrá estar clínicamente justificada una dosis mayor, pero no deberá superar la dosis semanal máxima de 30 mg de metotrexato ya que la toxicidad aumentará notablemente.
Posología en pacientes con enfermedad de Crohn
• Tratamiento de inducción:
25 mg/semana administrados de forma subcutánea, intravenosa o intramuscular.
La respuesta al tratamiento se puede esperar aproximadamente de 8 a 12 semanas después.
• Tratamiento de mantenimiento:
15 mg/semana administrados de forma subcutánea, intravenosa o intramuscular.
No existe suficiente experiencia en la población pediátrica para recomendar Metoject 50 mg/ml en el tratamiento de la enfermedad de Crohn en esta población.
Pacientes con insuficiencia renal:
Metoject debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:
Aclaramiento de la creatinina (ml/min) Dosis > 50 100%
20 - 50 50%
< 20 No debe utilizarse Metoject
Ver sección 4.3.
Pacientes con insuficiencia hepática:
En caso necesario, el metotrexato debe administrarse con gran precaución a los pacientes con enfermedad hepática actual o previa significativa, especialmente si se debe al alcohol. Si la bilirrubina es > 5 mg/dl (85,5 pmol/l), el metotrexato está contraindicado.
Para consultar la lista completa de contraindicaciones, ver sección 4.3.
Uso en pacientes ancianos:
En pacientes ancianos se debe considerar la reducción de la dosis debido a la disminución de las funciones hepática y renal, así como a la disminución de la reserva de folato que se produce en edades avanzadas.
Uso en pacientes con distribución en un tercer espacio (derrames pleurales, ascitis):
Como la semivida del metotrexato puede tener aumentada hasta 4 veces su duración normal en pacientes con distribución en un tercer espacio, puede ser necesario reducir la dosis o, en algunos casos, suspender la administración de metotrexato (ver secciones 5.2 y 4.4).
Duración y forma de administración:
El medicamento es para un único uso.
Metoject solución inyectable puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea (en niños y adolescentes únicamente por vía subcutánea o intramuscular).
El médico decidirá la duración total del tratamiento.
Nota:
Si se cambia la administración oral por la administración parenteral puede ser necesaria una reducción de la dosis debido a la variabilidad en la biodisponibilidad del metotrexato después de la administración oral.
El aporte complementario de ácido fólico puede considerarse de acuerdo con las guías de tratamiento actuales.
4.3 Contraindicaciones
Metoject está contraindicado en caso de:
- hipersensibilidad al principo activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,
- insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2),
- alcoholismo,
- insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 20 ml/min., ver sección 4.2 y sección 4.4),
- discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,
- infecciones graves, agudas o crónicas tales como tuberculosis, VIH u otros síndromes de inmunodeficiencia,
- úlceras de la cavidad oral y enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa conocida,
- embarazo, lactancia (ver sección 4.6),
- vacunación concurrente con vacunas de microorganismos vivos atenuados.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se debe informar con claridad a los pacientes de que el tratamiento se debe administrar una vez a la semana, no cada día.
Los pacientes en tratamiento deben ser sometidos a un control apropiado de forma que los signos de posibles efectos tóxicos o de reacciones adversas puedan ser detectados y evaluados con la máxima prontitud. Por tanto, el metotrexato sólo debe ser administrado por o bajo la supervisión de médicos que conozcan y tengan experiencia en el tratamiento con antimetabolitos. El médico debe informar al paciente de todos los riesgos que conlleva el tratamiento y de las medidas de seguridad recomendadas, ya que existe la posibilidad de que se produzcan reacciones tóxicas graves e incluso mortales.
No está recomendado el uso en niños menores de 3 años de edad debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia en esta población (ver sección 4.2).
Pruebas de seguimiento y medidas de seguridad recomendadas
Antes de comenzar o reinstaurar el tratamiento con metotrexato tras un período de descanso:
Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiografía de tórax y pruebas de la función renal. Si está clínicamente indicado, descartar tuberculosis y hepatitis.
Durante el tratamiento (como mínimo una vez al mes durante los seis primeros meses y después cada tres meses):
Se debe considerar igualmente un aumento de la frecuencia de los reconocimientos al aumentar la dosis.
1. Exploración de la boca y la garganta para detectar alteraciones en las mucosas.
2. Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas. La supresión hematopoyética causada por el metotrexato puede presentarse de forma súbita y con dosis aparentemente seguras. Cualquier disminución marcada en el número de glóbulos blancos o de plaquetas obliga a retirar inmediatamente el medicamento y aplicar un tratamiento complementario adecuado. Se debe informar a los pacientes que comuniquen cualquier signo o síntoma indicativo de infección. A los pacientes que reciben simultáneamente otros medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida) se les debe hacer un estrecho seguimiento con hemogramas y número de plaquetas.
3. Estudios de la función hepática: Debe prestarse una especial atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no debe instaurarse o debe suspenderse si se presenta o desarrolla durante el tratamiento cualquier anomalía en las pruebas de la función hepática o en la biopsia hepática. Tales anomalías deben volver a la normalidad en dos semanas, momento en el que se podrá reinstaurar el tratamiento a criterio del médico. No hay pruebas que apoyen la realización de una biopsia hepática para la detección de toxicidad hepática en las indicaciones reumatológicas.
En el caso de los pacientes con psoriasis, la necesidad de la biopsia hepática, antes y durante el tratamiento, es un asunto controvertido. Es necesario investigar más para determinar si las pruebas bioquímicas hepáticas seriadas o el propéptido del colágeno tipo III son suficientes para detectar una hepatotoxicidad. La evaluación debería hacerse caso por caso y diferenciar entre pacientes sin factores de riesgo y pacientes con factores de riesgo tales como antecedentes de consumo excesivo de alcohol, elevación persistente de las enzimas hepáticas, historia de enfermedad hepática, historia familiar de enfermedad hepática hereditaria, diabetes mellitus, obesidad, historia de exposición significativa a medicamentos o agentes hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o dosis acumulativas de 1,5 g o más.
Control de las enzimas hepáticas séricas: Se han descrito en pacientes aumentos transitorios de las transaminasas dos o tres veces por encima del límite superior de la normalidad con una frecuencia del 13 - 20%. En el caso de un aumento constante de las enzimas hepáticas, deberá considerarse una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.
Debido a su efecto potencialmente tóxico en el hígado, no se deben tomar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea claramente necesario y se evitará o reducirá en gran medida el consumo de alcohol (ver sección 4.5). Debe realizarse un control más estrecho de las enzimas hepáticas en pacientes que tomen otros medicamentos hepatotóxicos concomitantemente (p. ej., leflunomida). Esto mismo debe tenerse en cuenta con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida).
4. Control de la función renal mediante pruebas de la función renal y análisis de orina (ver secciones 4.2 y 4.3).
Como el metotrexato se elimina principalmente por vía renal, en casos de insuficiencia renal cabe esperar un aumento de las concentraciones séricas, que podría dar lugar a reacciones adversas severas. Cuando pueda haber un deterioro de la función renal (p. ej., en ancianos), los controles deberán realizarse con mayor frecuencia. Esto debe tenerse en cuenta sobre todo cuando se administran concomitantemente medicamentos que afectan a la eliminación del metotrexato, que producen una lesión renal (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos) o que pueden potencialmente alterar la hematopoyesis. La deshidratación también puede intensificar la toxicidad del metotrexato.
5. Evaluación del aparato respiratorio: Es preciso estar alerta por si aparecen síntomas de insuficiencia pulmonar y, si fuera necesario se realizarán pruebas de la función pulmonar. La afectación pulmonar requiere un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Los síntomas pulmonares (especialmente una tos seca, improductiva) o una neumonitis no específica que se presenten durante el tratamiento con metotrexato pueden ser indicativos de una lesión potencialmente peligrosa y pueden requerir la suspensión del tratamiento y las exploraciones complementarias oportunas. Pueden ocurrir casos de neumonitis intersticial aguda o crónica, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han notificado muertes. Aunque es clínicamente variable, el paciente típico con enfermedad pulmonar inducida por metotrexato presenta fiebre, tos, disnea, hipoxemia y un infiltrado en la radiografía de tórax, siendo necesario descartar la infección. La afectación pulmonar requiere un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Esta lesión puede ocurrir con todas las dosis.
6. Debido a su efecto en el sistema inmunitario, el metotrexato puede afectar a los resultados de la respuesta a la vacunación y al resultado de las pruebas inmunológicas. Será necesario también actuar con especial cautela en presencia de infecciones inactivas crónicas (p. ej., herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) ante la posibilidad de que se produzca una activación. No se deben realizar vacunaciones con vacunas de microorganismos vivos atenuados durante el tratamiento con metotrexato.
En pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato pueden presentarse linfomas malignos, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento. Si el linfoma no muestra signos de regresión espontánea, será necesario iniciar el tratamiento citotóxico.
Se ha notificado que la administración concomitante de antagonistas del folato como trimetoprim/sulfametoxazol produce pancitopenia megaloblástica aguda en casos raros.
Durante el tratamiento con metotrexato pueden reaparecer dermatitis inducidas por la radiación y quemaduras solares (reacciones de memoria). Las lesiones psoriásicas pueden exacerbarse durante la radiación UV y la administración simultánea de metotrexato.
La eliminación del metotrexato está reducida en pacientes con distribución en un tercer espacio (ascitis, derrames pleurales). Dichos pacientes necesitan un control especialmente cuidadoso de la toxicidad, y requieren una reducción de la dosis o, en algunos casos, suspender la administración del metotrexato. Los derrames pleurales y la ascitis deben drenarse antes de iniciar el tratamiento con el metotrexato (ver sección 5.2).
La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la suspensión del tratamiento. Si no se suspende, podrían ocurrir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal.
Los preparados vitamínicos u otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden disminuir la eficacia del metotrexato.
Para el tratamiento de la psoriasis, el metotrexato debe limitarse a la psoriasis grave recalcitrante e incapacitante que no responde adecuadamente a otras formas de tratamiento, pero únicamente cuando el diagnóstico se haya establecido mediante biopsia o después de consultar con un dermatólogo.
Se ha informado encefalopatía/leucoencefalopatía en pacientes oncológicos que recibían tratamiento con metotrexato y no se pueden excluir para el tratamiento con metotrexato en indicaciones no oncológicas.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Debe confirmarse la ausencia de embarazo antes de la administración de Metoject. El metotrexato causa embriotoxicidad, abortos y anomalías fetales en los seres humanos. El metotrexato afecta a la espermatogénesis y la oogénesis durante el periodo de administración, que pueden dar lugar a una disminución de la fertilidad. Estos efectos parecen ser reversibles al suspender el tratamiento. Los hombres y las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta seis meses después. Se debe hablar con las pacientes en edades fértiles sobre los posibles riesgos reproductivos, y sus parejas deben estar debidamente informadas (ver sección 4.6).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Alcohol, medicamentos hepatotóxicos y medicamentos hematotóxicos
La probabilidad de que el metotrexato produzca un efecto hepatotóxico aumenta con el consumo regular de alcohol y con la administración simultánea de otros medicamentos hepatotóxicos (ver sección 4.4). Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros medicamentos hepatotóxicos (p. ej., leflunomida) deberán ser controlados con especial atención. Esto mismo debe tenerse en cuenta con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfasalazina). La incidencia de pancitopenia y hepatotoxicidad puede aumentar cuando se combina la leflunomida con el metotrexato.
El tratamiento combinado con metotrexato y retinoides como la acitretina o el etretinato aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.
Antibióticos orales
Los antibióticos orales como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos no absorbibles de amplio espectro pueden interferir en la circulación enterohepática, por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo bacteriano.
Antibióticos
Los antibióticos, como las penicilinas, los glucopéptidos, las sulfonamidas, el ciprofloxacino y la cefalotina, pueden, en casos individuales, reducir el aclaramiento renal del metotrexato, de forma que se puede producir un aumento de las concentraciones séricas del metotrexato con toxicidad hematológica y gastrointestinal.
Medicamentos con alta fijación a las proteínas plasmáticas
El metotrexato se fija a las proteínas plasmáticas y puede ser desplazado por otros medicamentos que se fijan a las proteínas como los salicilatos, los hipoglucémicos, los diuréticos, las sulfonamidas, las difenilhidantoínas, las tetraciclinas, el cloranfenicol y el ácido p-aminobenzoico, y por los antiinflamatorios ácidos, lo que puede dar lugar a un aumento de la toxicidad cuando se utilizan concomitantemente.
Probenecid, ácidos orgánicos débiles, pirazoles y antiinflamatorios no esteroideos
El probenecid, los ácidos orgánicos débiles como los diuréticos del asa y los pirazoles (fenilbutazona) pueden reducir la eliminación del metotrexato y provocar un aumento de las concentraciones séricas, induciendo una mayor toxicidad hematológica. Existe también una posibilidad de que la toxicidad aumente cuando se combinan bajas dosis de metotrexato y antiinflamatorios no esteroideos o salicilatos.
Medicamentos que producen reacciones adversas en la médula ósea
En el caso de los tratamientos con medicamentos que pueden producir reacciones adversas en la médula ósea (p. ej., sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), deberá prestarse atención a la posibilidad de una alteración importante de la hematopoyesis.
Medicamentos que provocan una carencia de folato
La administración concomitante de productos que provocan una carencia de folato (p. ej., sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol) puede provocar un aumento de la toxicidad del metotrexato. Por tanto, se aconseja tener especial precaución cuando exista una carencia de ácido fólico.
Productos que contienen ácido fólico o ácido folínico
Los preparados vitamínicos u otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden disminuir la eficacia del metotrexato.
Otros medicamentos antirreumáticos
Por lo general, no se espera un aumento de los efectos tóxicos del metotrexato cuando se administra Metoject simultáneamente con otros medicamentos antirreumáticos (p. ej., sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).
Sulfasalazina
Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalazina puede dar lugar a un aumento de la eficacia del metotrexato y, en consecuencia, a un aumento de las reacciones adversas debido a la inhibición de la síntesis del ácido fólico por parte de la sulfasalazina, estas reacciones adversas únicamente se han observado en casos individuales aislados a lo largo de varios estudios.
Mercaptopurina
El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de la mercaptopurina. La combinación de metotrexato y mercaptopurina puede, por lo tanto, requerir un ajuste de la dosis.
Inhibidores de la bomba de protones
La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol o el pantoprazol, puede dar lugar a interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha provocado un retraso en la eliminación renal del metotrexato. En combinación con pantoprazol, se comunicó un caso de inhibición de la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato con mialgias y escalofríos.
Teofilina
El metotrexato puede disminuir el aclaramiento de la teofilina. Cuando se utilice concomitantemente con metotrexato, se deben controlar los niveles de teofilina.
Bebidas que contengan cafeína o teofilina
Debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos que contienen cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
Metoject está contraindicado (véase 4.3) durante el embarazo. En los estudios en animales, el metotrexato ha mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). El metotrexato ha demostrado ser teratogénico en los seres humanos; se ha informado que causa muerte fetal o anomalías congénitas. La exposición de un número limitado de mujeres gestantes (42) produjo un aumento de la incidencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y de las extremidades). Se han informado embarazos normales cuando se suspendió el tratamiento con metotrexato antes de la concepción. Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con metotrexato. En el caso de que una mujer se quede embarazada durante el tratamiento, deberá buscar consejo médico sobre el riesgo de reacciones adversas para el niño asociadas al tratamiento con metotrexato. Por lo tanto, tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Metoject y hasta 6 meses después (ver sección 4.4).
En las mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo con las medidas apropiadas, por ejemplo con un test de embarazo, antes de iniciar el tratamiento.
4.6.2 Lactancia
El metotrexato se excreta en la leche materna en concentraciones que pueden suponer un riesgo para el lactante y, por tanto, se debe suspender la lactancia materna antes y durante la administración.
4.6.3 Fertilidad
Como el metotrexato puede ser genotóxico, se recomienda a todas las mujeres que deseen quedarse embarazadas que consulten con un centro de consejo genético, si es posible, antes del tratamiento, y los hombres deben informarse sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de comenzar el tratamiento.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Durante el tratamiento pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central tales como cansancio y mareos. La influencia de Metoject sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más relevantes son la supresión del sistema hematopoyético y los trastornos gastrointestinales.
Para organizar las reacciones adversas en orden de frecuencia se utilizan las siguientes clasificaciones:
Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Muy raras: Ha habido casos individuales de linfoma, algunos de los cuales remitieron una vez suspendido el tratamiento con metotrexato. En un estudio reciente no se pudo establecer que el tratamiento con metotrexato incrementara la incidencia de linfomas.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Leucopenia, anemia, trombocitopenia.
Poco frecuentes: Pancitopenia.
Muy raras: Agranulocitosis, episodios graves de mielosupresión.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: Precipitación de diabetes mellitus.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Cefaleas, cansancio, somnolencia.
Poco frecuentes: Mareos, confusión, depresión.
Muy raras: Alteraciones de la visión, dolor, astenia muscular o parestesias en las extremidades, alteraciones del gusto (sabor metálico), convulsiones, meningismo, parálisis.
Frecuencia no conocida: leucoencefalopatía.
Trastornos oculares
Raras: Trastornos visuales.
Muy raras: Retinopatía.
Trastornos cardiacos
Raras: Pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico.
Trastornos vasculares
Raras: Hipotensión, eventos tromboembólicos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Neumonía, alveolitis/neumonitis intersticial a menudo asociadas a eosinofilia. Los síntomas que indican una lesión pulmonar potencialmente severa (neumonitis intersticial) son: tos seca improductiva, disnea y fiebre.
Raras: Fibrosis pulmonar, neumonía por Pneumocystis carinii, disnea y asma bronquial, derrame pleural. Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Estomatitis, dispepsia, náuseas, pérdida de apetito.
Frecuentes: Úlceras bucales, diarrea.
Poco frecuentes: Faringitis, enteritis, vómitos.
Raras: Úlceras gastrointestinales.
Muy raras: Hematemesis, hematorrea, megacolon tóxico.
Trastornos hepatobiliares (ver sección 4.4)
Muy frecuentes: Aumento de las transaminasas.
Poco frecuentes: Cirrosis, fibrosis y degeneración grasa del hígado, disminución de la albúmina sérica. Raras: Hepatitis aguda.
Muy raras: Insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Exantema, eritema, prurito.
Poco frecuentes: Fotosensibilización, caída del pelo, aumento de los nódulos reumáticos, herpes zoster, vasculitis, erupciones herpetiformes de la piel, urticaria.
Raras: Aumento de la pigmentación, acné, equimosis.
Muy raras: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), aumento de las alteraciones pigmentarias de las uñas, paroniquia aguda, furunculosis, telangiectasia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Artralgia, mialgia, osteoporosis.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Inflamación y ulceración de la vejiga urinaria, insuficiencia renal, alteración de la micción.
Raras: Insuficiencia renal, oliguria, anuria, alteraciones electrolíticas.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Inflamación y ulceración de la vagina.
Muy raras: Pérdida de la libido, impotencia, ginecomastia, oligospermia, alteración de la menstruación, secreción vaginal.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Raras: Reacciones alérgicas, shock anafiláctico, vasculitis alérgica, fiebre, conjuntivitis, infecciones, septicemia, trastornos en la cicatrización de las heridas, hipogammaglobulinemia.
Muy raras: Lesión local (formación de abscesos estériles, lipodistrofia) en el lugar de administración tras la inyección intramuscular o subcutánea.
La aparición y el grado de severidad de las reacciones adversas dependerán de la dosis y de la frecuencia de administración. Sin embargo, puesto que pueden ocurrir reacciones adversas severas incluso con las dosis más bajas, es indispensable que el médico controle regularmente a los pacientes a intervalos cortos.
Cuando se administra el metotrexato por vía intramuscular, se pueden producir con frecuencia reacciones adversas locales (sensación de quemazón) o lesiones (formación de abscesos estériles, destrucción del tejido graso) en el lugar de administración. La administración subcutánea de metotrexato se tolera bien a nivel local. Únicamente se observaron reacciones cutáneas locales leves, que disminuyeron durante el tratamiento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
a) Síntomas de sobredosis
La toxicidad del metotrexato afecta principalmente al sistema hematopoyético.
b) Medidas terapéuticas en caso de sobredosis
El folinato cálcico es el antídoto específico para neutralizar las reacciones adversas tóxicas del metotrexato.
En casos de sobredosis accidental, debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular una dosis de folinato cálcico igual o mayor que la dosis recibida de metotrexato en el plazo de una hora y continuar su administración hasta que los niveles séricos del metotrexato sean inferiores a 10-7 mol/l.
En los casos de sobredosis masiva, pueden ser necesarias la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato o de sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado mejorar la eliminación del metotrexato. Se ha comunicado un aclaramiento efectivo del metotrexato con hemodiálisis aguda, intermitente, usando un dializador de flujo alto.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Análogos del ácido fólico, código ATC: L01BA01
m
Antirreumático para el tratamiento de enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas y formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil. Agente inmunomodulador y antiinflamatorio para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
5.1.1 Mecanismo de acción
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que pertenece a la clase de fármacos citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Actúa por inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, inhibiendo así la síntesis del ADN. Todavía no se ha determinado si la eficacia del metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica, la poliartritis crónica y la enfermedad de Crohn se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor y hasta qué punto el aumento de la concentración de la adenosina extracelular inducido por el metotrexato en los lugares inflamados contribuye a estos efectos.
Las guías de práctica clínica internacionales recomiendan el uso de metotrexato como medicamento de segunda elección en pacientes con enfermedad de Crohn que son intolerantes o no han respondido a los agentes inmunomoduladores de primera línea como azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP).
Los efectos adversos observados en estudios realizados con metotrexato en la enfermedad de Crohn a dosis acumuladas no han mostrado un perfil de seguridad de metotrexato diferente al ya conocido. Por ello, las precauciones a tomar en la enfermedad de Crohn son similares a las que deben tomarse con el uso de metotrexato en sus otras indicaciones reumáticas y no reumáticas (ver secciones 4.4 y 4.6).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
5.2.2 Distribución
Tras la administración oral, el metotrexato se absorbe en el tubo digestivo. En el caso de la administración a dosis bajas (dosis entre 7,5 mg/m2 y 80 mg/m2 del área de superficie corporal), la biodisponibilidad media es aproximadamente del 70%, pero es posible que existan desviaciones interindividuales e intraindividuales considerables (25 - 100%). La concentración sérica máxima se alcanza después de 1 - 2 horas.
5.2.3 Metabolismo o Biotransformación
La biodisponibilidad de la inyección subcutánea, intravenosa e intramuscular es comparable y casi del 100%.
5.2.4 Eliminación
Aproximadamente el 50% del metotrexato se fija a las proteínas plasmáticas. Después de su distribución por los tejidos corporales, se encuentran concentraciones altas en forma de poliglutamatos, en particular en el hígado, los riñones y el bazo, que se pueden mantener durante semanas o meses. Cuando se administra a dosis pequeñas, el metotrexato pasa a los fluidos orgánicos en cantidades mínimas. La semivida terminal tiene una duración media de 6 a 7 horas y muestra variaciones considerables (3 - 17 horas). La semivida se puede alargar hasta 4 veces su duración normal en pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis).
Aproximadamente el 10% de la dosis administrada de metotrexato se metaboliza intrahepáticamente. El metabolito principal es el 7-hidroximetotrexato.
La excreción se produce, principalmente en forma de producto sin modificar, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal.
Aproximadamente el 5 - 20% del metotrexato y el 1 - 5% del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una importante circulación enterohepática.
En el caso de insuficiencia renal, la eliminación se retrasa significativamente. Se desconocen las alteraciones de la eliminación en casos de insuficiencia hepática.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios en animales muestran que el metotrexato afecta a la fertilidad, es embriotóxico, fetotóxico y teratogénico. El metotrexato es mutagénico in vivo e in vitro. Como no se han llevado a cabo estudios convencionales de carcinogenicidad y los datos de los estudios de toxicidad crónica en roedores son inconsistentes, el metotrexato se considera no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los seres humanos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cloruro de sodio
Hidróxido de sodio para ajustar el pH Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3 Periodo de validez 2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25 °C. Conservar las jeringas precargadas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase Naturaleza del envase:
Jeringas precargadas de cristal incoloro (tipo I) de 1 ml de capacidad con aguja de inyección acoplada. Tapones del émbolo de goma de clorobutilo (tipo I) y varillas de poliestireno insertadas en el tapón para formar el émbolo de la jeringa.
o
Jeringas precargadas de cristal incoloro (tipo I) de 1 ml de capacidad con aguja de inyección acoplada. Tapones del émbolo de goma de clorobutilo (tipo I), varillas de poliestireno insertadas en el tapón para formar el émbolo de la jeringa y un sistema de seguridad para evitar lesiones por pinchazos y la reutilización de la aguja.
o
Jeringas precargadas de cristal incoloro (tipo I) de 1 ml de capacidad con aguja de inyección separada. Tapones del émbolo de goma de clorobutilo (tipo I) y varillas de poliestireno insertadas en el tapón para formar el émbolo de la jeringa.
Tamaños de envases:
Jeringas precargadas que contienen 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml ó 0,60 ml de solución disponibles en envases de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 y 24 jeringas con aguja de inyección subcutánea acoplada y algodones impregnados en alcohol
y
Jeringas precargadas que contienen 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml ó 0,60 ml de solución disponibles en envases de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 y 24 jeringas con aguja de inyección subcutánea acoplada con sistema de seguridad y algodones impregnados en alcohol.
y
Jeringas precargadas que contienen 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml ó 0,60 ml de solución disponibles en envases de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 y 24 jeringas con aguja de inyección subcutánea separada y algodones impregnados en alcohol.
Para uso i.m. e i.v., se debe utilizar una aguja adecuada para estas vías de administración: la aguja incluida en el envase es adecuada para uso s.c. únicamente.
Todos los envases están disponibles con marcas de graduación.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La forma de manipular y eliminar el producto se hará conforme a las directrices de otros preparados citotóxicos de acuerdo con la normativa local. El personal sanitario gestante no debe manipular ni administrar Metoject.
El metotrexato no debe entrar en contacto con la piel ni las mucosas. En caso de contaminación, se debe aclarar inmediatamente la zona afectada con agua abundante.
Para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
En algunas regiones, Metoject 50 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada puede comercializarse con un sistema de seguridad para evitar lesiones por pinchazos y la reutilización de la aguja.
Instrucciones de uso subcutáneo de Metoject sin sistema de seguridad
Los mejores lugares para la inyección son:
- la parte superior del muslo,
- el abdomen, salvo el área alrededor del ombligo.
1. Limpie el área que rodea al lugar seleccionado para la inyección (por ejemplo, con el algodón impregnado en alcohol que se incluye en la caja).
2. Retire el capuchón plástico protector.
3. Forme un pliegue en la piel apretando suavemente el área en el lugar de la inyección.
4. Deberá sostenerse el pliegue con los dedos hasta que se haya retirado la jeringa de la piel, tras la aplicación de la inyección.
5. Inserte totalmente la aguja en la piel en un ángulo de 90 grados.
6. Empuje lentamente el émbolo e inyecte el líquido bajo la piel. Retire la jeringa de la piel en el mismo ángulo de 90 grados.
Instrucciones de uso subcutáneo de Metoject con sistema de seguridad
Los mejores lugares para la inyección son:
- la parte superior del muslo,
- el abdomen, salvo el área alrededor del ombligo.
1. Limpie el área que rodea al lugar seleccionado para la inyección (por ejemplo, con el algodón impregnado en alcohol que se incluye en la caja).
2. Retire el capuchón plástico protector.
3. Forme un pliegue en la piel apretando suavemente el área en el lugar de la inyección.
4. Deberá sostenerse el pliegue con los dedos hasta que se haya retirado la jeringa de la piel, tras la aplicación de la inyección.
5. Inserte totalmente la aguja en la piel en un ángulo de 90 grados.
6. Empuje lentamente el émbolo e inyecte el líquido bajo la piel. Retire la jeringa de la piel en el mismo ángulo de 90 grados.
7. Un capuchón protector encerrará la aguj a automáticamente.
Nota: El sistema de protección que se acciona mediante la liberación del capuchón protector solo puede activarse cuando la jeringa se ha vaciado completamente empujando el émbolo hasta el fondo.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
71107 (7,5 mg/0,15 ml, 1 jeringa)
71108 (10 mg/0,20 ml, 1 jeringa)
73716 (12,5 mg/0,25 ml, 1 jeringa)
71109 (15 mg/0,30 ml, 1 jeringa)
73717 (17,5 mg/0,35 ml, 1 jeringa)
71110 (20 mg/0,40 ml, 1 jeringa)
73718 (22,5 mg/0,45 ml, 1 jeringa)
71111 (25 mg/0,50 ml, 1 jeringa)
73719 (27,5 mg/0,55 ml, 1 jeringa)
72384 (30 mg/0,60 ml, 1 jeringa)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización 30/junio/2009 Fecha de la última renovación 02/octubre/2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
02/2016
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