FICHA TÉCNICA

ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metformina Edigen 850 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 850 mg de metformina hidrocloruro, equivalentes a 663 mg de metformina

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película blancos o blanquecinos, con forma de cápsula, biconvexos, ranurados por un lado y planos por el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no son suficientes para un control glucémico adecuado.

•    En adultos, Metformina comprimidos recubiertos con película puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales, o con insulina.

•    En niños a partir de 10 años de edad y adolescentes, Metformina comprimidos recubiertos con película puede utilizarse como monoterapia o en combinación con insulina.

Se ha observado una reducción de las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y sobrepeso tratados con metformina hidrocloruro como terapia de primera línea tras el fracaso de la dieta (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración Adultos

Monoterapia y combinación con otros antidiabéticos orales

•    La dosis inicial normal es 500 mg u 850 mg de metformina hidrocloruro 2 ó 3 veces al día, junto con o después de las comidas.

•    Al cabo de 10 o 15 días, la posología se debe ajustar en función de los niveles de glucosa en sangre. Un incremento paulatino de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. En pacientes tratados con una dosis elevada de metformina (2 a 3 g al día), se pueden sustituir dos comprimidos de Metformina 500 mg comprimidos recubiertos con película por un comprimido de Metformina 1000 mg comprimidos recubiertos con película. La dosis máxima diaria recomendada de metformina hidrocloruro es de 3 g, repartidos en 3 tomas.

•    Si se pretende cambiar a partir de otro antidiabético oral: Dejar de tomar el otro antidiabético e iniciar el tratamiento con metformina hidrocloruro con las dosis indicadas anteriormente.

Combinación con insulina

Metformina hidrocloruro e insulina pueden utilizarse en combinación para lograr un mejor control glucémico en sangre. La dosis inicial habitual de metformina hidrocloruro es de 500 mg u 850 mg 2 ó 3 veces al día, ajustando la dosis de insulina según los niveles de glucosa en sangre.

Pacientes de edad avanzada

Dado el potencial deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada, la dosis de metformina debe ajustarse en base a la función renal. Es necesario realizar evaluaciones frecuentes de la función renal (ver sección 4.4).

Niños y adolescentes

Monoterapia y combinación con insulina

Metformina Edigen comprimidos recubiertos con película puede administrarse a niños a partir de 10 años de edad y adolescentes.

La dosis inicial habitual es 500 mg u 850 mg de metformina hidrocloruro una vez al día, junto con o después de las comidas.

Después de 10-15 días de tratamiento, se debe ajustar la dosis en función de los niveles de glucosa en sangre. Un incremento paulatino de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de metformina hidrocloruro es de 2 g diarios, repartidos en 2-3 tomas.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a metformina o alguno de los excipientes.

•    Cetoacidosis diabética, precoma diabético.

•    Fallo o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).

•    Trastornos agudos que puedan alterar la función renal como: deshidratación, infección grave, shock,

•    Enfermedad aguda o crónica capaz de provocar una hipoxia tisular, como: insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

•    Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

•    Lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función renal

Como metformina se excreta por vía renal, el aclaramiento de creatinina (los niveles de creatinina sérica pueden ser los estimados utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) y debe ser determinado antes de iniciarse el tratamiento y durante el mismo:

•    al menos una vez al año en pacientes con función renal normal, al menos de 2 a 4 veces al año en pacientes con un aclaramiento de creatinina próximo al

•    límite inferior del valor normal y en pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, la insuficiencia renal es frecuente y asintomática. Debe tenerse especial cuidado en situaciones en las que pueda producirse un deterioro de la función renal, por ejemplo, al iniciar una terapia con antihipertensivos, diuréticos o cuando inicia la terapia con un fármaco no-estereoideo no anti-inflamatorio.

Administración de medios de contraste yodados

Como la administración intravascular de medios de contraste yodados en exploraciones radiológicas puede producir fallo renal, el tratamiento con metformina debe interrumpirse antes o al mismo tiempo que se realiza la prueba y no reiniciarse hasta 48 horas después y sólo tras haber evaluado la función renal y comprobar que es normal (ver sección 4.5).

Cirugía

El tratamiento con metformina debe suspenderse 48 horas antes de la realización de cirugía programada con anestesia general, raquídea o peridural. El tratamiento puede reiniciarse no antes de 48 horas después de la intervención quirúrgica o tras la reanudación de la alimentación oral, y sólo si la función renal se ha restablecido.

Otras precauciones

•    Todos los pacientes deben continuar con su dieta, con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta hipocalórica.

•    Deben realizarse regularmente las pruebas diagnósticas habituales para el control de la diabetes.

•    Metformina no provoca por si sola hipoglucemia; no obstante, se recomienda precaución cuando se utiliza en combinación con insulina u otros antidiabéticos orales (ej. sulfonilureas o meglitinidas).

Niños y adolescentes

El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 debe ser confirmado antes de iniciar el tratamiento con metformina.

No se han descrito efectos de metformina sobre el crecimiento o la pubertad en los ensayos clínicos controlados de un año de duración, pero no se dispone de datos a largo plazo al respecto. Por consiguiente, se recomienda realizar un seguimiento riguroso de los parámetros correspondientes en niños tratados con metformina, especialmente antes de la pubertad.

Niños entre 10 y 12 años de edad

Solamente 15 individuos con edades comprendidas entre 10 y 12 años fueron incluidos en los estudios clínicos controlados llevados a cabo en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y seguridad de metformina en estos niños no difirieron de la eficacia y seguridad en niños mayores y adolescentes, se recomienda especial precaución al prescribirla a niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el uso concomitante de

Alcohol

•    La intoxicación alcohólica aguda se asocia a un aumento del riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de: ayuno o desnutrición,

•    insuficiencia hepática.

Evitar el consumo de alcohol y medicamentos que lo contengan.

Medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir un fallo renal, lo que puede tener como resultado la acumulación de metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica.

El tratamiento con metformina debe suspenderse antes o en el momento de la exploración y no debe reiniciarse hasta 48 horas después y sólo tras haber evaluado la función renal y haber comprobado que es normal (ver sección 4.4.).

Combinaciones que requieren precauciones de empleo

•    Medicamentos con actividad hiperglucémica intrínseca como glucocorticoides (vías sistémica y local) y simpaticomiméticos. Puede requerirse realizar un control más frecuente de la glucosa en sangre, especialmente al principio del tratamiento. Si es necesario, ajustar la posología de la metformina durante la terapia con el respectivo medicamento y tras su suspensión.

•    Diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden incrementar el riesgo de acidosis láctica debido a su potencial para disminuir la función renal.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) se asocia a un mayor riesgo de anormalidades congénitas y mortalidad perinatal.

La información limitada sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas no indica un mayor riesgo de anormalidades congénitas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Cuando la paciente planifique quedarse embarazada y durante el embarazo, se recomienda que la diabetes no se trate con metformina, sino con insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más próximos posible a los valores normales con el fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales.

Lactancia

La metformina se excreta en leche materna. No se han observado efectos adversos en los recién nacido/bebés con lactancia materna. Sin embargo, dado que la información disponible es limitada, la lactancia materna no se recomienda durante el tratamiento con metformina. La decisión de retirar la lactancia materna debe tomase teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia y el riegos potencial de los efectos adversos en el niño.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Metformina hidrocloruro en monoterapia no produce hipoglucemia y por tanto no afecta a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No obstante, se debe advertir al paciente de los riesgos de aparición de hipoglucemia cuando metformina hidrocloruro se utiliza en combinación con otros antidiabéticos (sulfonilureas o meglitinidas).

4.8 Reacciones adversas

Durante el tratamiento con metformina hidrocloruro pueden ocurrir Las frecuencias se definen de la siguiente forma: Muy frecuentes:

Poco frecuentes: > 1/1.000, < 1/100, Raras: > 1/10.000, < 1/1.000, conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Alteración del gusto.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estas reacciones adversas aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda tomar metformina en 2 ó 3 dosis diarias, durante o después de las comidas. Un lento incremento de la dosis puede también mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raras: Reacciones cutáneas tales como eritema, prurito, urticaria.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy raras: Acidosis láctica (ver sección 4.4).

- Disminución de la vitamina B12 con reducción de los niveles séricos durante el uso de metformina durante períodos largos. Considerar esta etiología es recomendable si un paciente presenta anemia megaloblástica.

Trastornos hepatobiliares

Muy raras: Alteración en las pruebas de función hepática o hepatitis, que se resuelven tras la interrupción del tratamiento con metformina.

Niños y adolescentes

En datos publicados, datos post-comercialización y en estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada con edades comprendidas entre 10-16 años y tratados durante 1 año, las reacciones adversas comunicadas fueron similares en naturaleza y gravedad a las observadas en adultos.

4.9 Sobredosis

No se ha observado hipoglucemia con dosis de hidrocloruro de metformina hasta 85 g, aunque en estas condiciones ha aparecido acidosis láctica. Una gran sobredosis de metformina o riesgos concomitantes pueden desembocar en acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica y debe ser tratada en un hospital. El método más eficaz para eliminar los lactatos y la metformina es mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos orales. Código ATC: A10BA02.

Metformina hidrocloruro es una biguanida con efectos anti-hiperglucémicos, que reduce tanto los niveles plasmáticos de glucosa basales como los post-prandiales. No estimula la secreción de insulina, por lo que no produce hipoglucemia.

Metformina hidrocloruro actúa probablemente por medio de 3 mecanismos:

1.    Reducción de la producción hepática de glucosa por inhibición de gluconeogénesis y glucogenolisis;

2.    En el músculo, incrementando la sensibilidad a insulina, mejorando la captación periférica de glucosa y su utilización;

3.    Retraso de la absorción intestinal de glucosa.

Metformina hidrocloruro estimula la síntesis intracelular de glucógeno, actuando sobre la glucógeno sintasa. Metformina hidrocloruro incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina hidrocloruro presenta efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Este hecho se ha demostrado con dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio o largo plazo: metformina hidrocloruro reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica

En un ensayo prospectivo aleatorizado (UKPDS) se ha establecido el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucemia en pacientes adultos con diabetes tipo 2.

El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso tratados con metformina hidrocloruro tras el fracaso del régimen dietético solo, mostró:

•    Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina hidrocloruro (29,8 casos/1.000 pacientes-año) frente al grupo con sólo dieta (43,3 casos/1.000 pacientes-año), p = 0,0023; y frente a los grupos combinados de insulina y sulfonilurea, ambas en monoterapia (40,1 casos /1.000 pacientes-año), p = 0,0034.

•    Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: Grupo de metformina hidrocloruro 7,5 casos/1.000 pacientes-año, grupo con sólo dieta 12,7 casos/1.000 pacientes-año, p = 0,017;

•    Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: Grupo de metformina hidrocloruro 13,5 casos/1.000 pacientes-año, grupo con dieta sola 20,6 casos/1.000 pacientes-año (p = 0,011); y frente a los grupos combinados de insulina y sulfonilurea, ambas en monoterapia

18,9 casos/1.000 pacientes-año (p = 0,021);

•    Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: Grupo de metformina hidrocloruro 11 casos/1.000 pacientes-año, grupo con sólo dieta 18 casos/1.000 pacientes-año (p = 0,01).

En el caso de metformina hidrocloruro utilizada como terapia de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea, no se ha demostrado un beneficio clínico.

En diabetes tipo 1, se ha utilizado la combinación de metformina hidrocloruro e insulina en pacientes seleccionados, pero no se ha establecido formalmente el beneficio clínico de esta combinación.

Los ensayos clínicos controlados en un número limitado de pacientes pediátricos de entre 10 y 16 años tratados con metformina hidrocloruro durante un año, mostraron una respuesta similar a la observada en adultos en cuanto al control glucémico.

Mecanismo de acción

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración por vía oral de una dosis de metformina hidrocloruro, se alcanza el t_máx en 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido recubierto de 500 u 850 mg de metformina hidrocloruro es aproximadamente del 50 al 60 % en sujetos sanos. Tras una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina hidrocloruro es saturable e incompleta. Esto sugiere que la farmacocinética de la absorción de metformina hidrocloruro es no lineal.

Con las dosis recomendadas y la posología habitual de metformina hidrocloruro, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un periodo de 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 pg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina hidrocloruro (C_máx) no excedieron 4 pg/ml, incluso con dosis máximas.

Los alimentos reducen cuantitativamente y retrasan ligeramente la absorción de metformina hidrocloruro. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó una disminución de la concentración plasmática máxima del 40 %, una disminución del 25 % del AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima. No se conoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina hidrocloruro se distribuye dentro de los eritrocitos. El pico de las concentraciones sanguíneas es menor que el de las plasmáticas y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos representan probablemente un compartimento secundario de distribución. El Vd medio osciló entre 63 y 276 l.

Metabolismo o Biotransformación

Metformina hidrocloruro se excreta inalterado en orina. No se ha identificado ningún metabolito en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de metformina hidrocloruro es > 400 ml/min, lo que indica que metformina hidrocloruro se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas.

En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al de creatinina, prolongándose la semivida de eliminación y conduciendo a un aumento de los niveles plasmáticos de metformina hidrocloruro.

Niños y adolescentes

Ensayo de dosis única: Tras una dosis única de 500 mg de metformina hidrocloruro, los pacientes pediátricos mostraron un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

Ensayo a dosis múltiples: La información está limitada a un ensayo. Tras la administración de dosis repetidas de 500 mg BID durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (C_máx) y la exposición sistémica (AUC0-t) se redujeron aproximadamente un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con los pacientes diabéticos adultos que recibieron dosis repetidas de 500 mg BID durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, este hecho posee una relevancia clínica limitada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes Núcleo del comprimido

Almidón glicolato sódico (almidón de patata Tipo A), povidona K-30, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

Recubrimiento del comprimido

Opadry White 04G58897 conteniendo: Hipromelosa 15 cP, talco, dióxido de titanio (E171), polietilenglicol 6000, polipropilen glicol.

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos se envasan en envases blíster de PVC/aluminio o frascos de HDPE opaco y cierre con sello de inducción.

Envases tipo blíster: 1 ( x 100), 9, 10, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 500, 600 o 1000 comprimidos recubiertos con película.

Frascos HDPE: 10, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 400, 500, 600 o 1000 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación .

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Industria Química y Farmacéutica VIR, S.A.

C/ Laguna 66-70, Polígono Industrial URTINSA II 28923 Alcorcón (Madrid)

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72.708

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

06/10/2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2012

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