1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MERIGEST SEQUI 1 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

16 comprimidos conteniendo 1 mg de valerato de estradiol (correspondientes a 0,764 mg de estradiol), 12 comprimidos conteniendo 1 mg de valerato de estradiol y 1 mg de noretisterona.

Este producto contiene lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos de 1 mg de valerato de estradiol: color azul-gris, con el código “OC” en una cara y “CG” en la otra.

Comprimidos combinados: color blanco, con el código “OE” en una cara y “CG” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para el tratamiento de los síntomas de déficit estrogénico en mujeres postmenopáusicas.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración

Merigest Sequi proporciona un tratamiento continuo de estrógeno y secuencial de progestágeno.

El tratamiento empieza con un comprimido azul-gris al día durante los 16 primeros días seguido de un comprimido blanco al día durante los siguientes 12 días, como se indica en el envase numerado del 1 al 28. Las mujeres que no tienen menstruación podrán iniciar el tratamiento cualquier día del mes. Si la paciente tiene menstruaciones regulares se recomienda que inicie la terapia el primer día de la menstruación. La hemorragia menstrual puede ser irregular al principio de la terapia con Merigest Sequi. Deberá descartarse el embarazo antes de empezar el tratamiento. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también sección 4.4).

Merigest Sequi puede ser tomado de forma continua por mujeres con útero intacto ya que proporciona tanto estrógeno como progestágeno con lo cual se reduce la hiperestimulación del endometrio.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

Las pacientes que estén usando otro tratamiento continuo secuencial o cíclico deben completar el ciclo y pueden cambiar entonces a Merigest Sequi, sin ninguna pausa en el tratamiento.

Las pacientes que cambien de un tratamiento continuo combinado pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento si se ha establecido la amenorrea; en caso contrario se puede iniciar el primer día de sangrado.

Si olvida tomarse un comprimido se debe tomar en las 12 horas siguientes de cuando se tomaba normalmente; si ya han pasado, el comprimido debe desecharse y tomar el comprimido normal del próximo día.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

El olvido o pérdida de una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrados irregulares.

Uso en pacientes de edad avanzada

Estas pacientes sólo deben utilizar Merigest Sequi para las indicaciones citadas.

Uso en niños

Merigest Sequi no se debe administrar a niños.

4.3    Contraindicaciones

-Cáncer de mama, antecedentes o sospecha del mismo.

-Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio).

-Hemorragia vaginal no diagnosticada.

-Hiperplasia de endometrio no tratada.

-Enfermedad renal grave.

-Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas.

-Tromboembolismo venoso idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

-Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio). -Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

-Porfiria.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se deberán tomar las medidas no hormonales adecuadas para prevenir el embarazo, ya que Merigest Sequi no es un anticonceptivo oral.

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Exploración médica / seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse la historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso.

Durante el tratamiento se recomiendan exámenes médicos regulares cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de cada mujer. Las mujeres deben ser advertidas de cuales son los cambios en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones complementarias, incluyendo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínica actualmente aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Situaciones clínicas que necesitan supervisión

Si se presenta algunas de las situaciones descritas a continuación o si han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo la paciente debe vigilarse estrechamente. Debe tenerse en cuenta que estas situaciones pueden repetirse o agravarse durante el tratamiento con Merigest Sequi, en particular:

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

-    Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en parientes de primer grado

-    Hipertensión

-    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático) - los pacientes con enfermedad crónica moderada deben controlar su función hepática cada 8 - 12 semanas

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (grave)

-    Lupus eritematoso sistémico

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)

-    Epilepsia

-    Asma

-    Otosclerosis

_Situaciones que requieren una retirada inmediata del tratamiento:

Se deberá suspender el tratamiento en caso de que aparezca una contraindicación y en las siguientes situaciones:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática

-    Aumento significativo de la presión arterial

-    Dolor de cabeza de tipo migrañoso o cualquier otro síntoma que pueda ser precursor de oclusión vascular

-    Embarazo

Hiperplasia de endometrio

•    Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados, aumenta el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio (ver sección 4.8). La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce de manera importante este riesgo.

•    Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y manchados espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, pudiendo ser necesario realizar una biopsia de endometrio para descartar procesos malignos.

Cáncer de mama

Un ensayo clínico controlado con placebo y randomizado, el Women’s Health Initiative (WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos o combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años (ver sección 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independientemente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración de forma continua y combinada de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos locales, comparado con placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces superior en mujeres tratadas que en las no tratadas.

Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años.

La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS que posteriormente.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en el TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación detallada de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible debe plantearse la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa.

Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. Las pacientes deben ser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando observen la aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial (ECA)

A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia de beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Para otros productos THS, sólo existen hasta el momento datos limitados de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a otros productos THS.

Accidente vascular cerebral

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 6069 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este incremento del riesgo se puede aplicar a otros productos THS.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno solo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras situaciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que los niveles circulantes de los principios activos de Merigest Sequi pueden aumentar.

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente se deberá realizar un estricto control durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, puesto que se han descrito casos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis, en mujeres tratadas con terapia estrogénica.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunas evidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia en mujeres que inician el tratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados y MPA después de los 65 años. Se

desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, contrariamente muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos .

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6    Embarazo y lactancia

Merigest Sequi no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Merigest Sequi, éste debe interrumpirse inmediatamente.

Los datos clínicos disponibles en un número limitado de exposiciones durante el embarazo, indican la aparición de efectos adversos de la noretisterona en el feto. A dosis más altas de lo habitual, usadas en anticonceptivos orales y formulaciones THS, se ha observado masculinización de los fetos hembra.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos, no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Merigest Sequi no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han registrado efectos adversos sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Tensión y dolor en las mamas, cáncer de mama*, descarga de mucus vaginal Trastornos del sistema nervioso

Cefaleas, mareos, vértigo, cambios en la líbido, síntomas depresivos.

Trastornos cardiacos

Hipertensión, palpitaciones, tromboflebitis, edema, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales

Dispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos, dolor y distensión abdominal, éstasis biliar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito generalizado, alopecia, urticaria y otras erupciones

Trastornos el metabolismo y de la nutrición

Disminución de la tolerancia a la glucosa.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Aumento de peso.

*Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue del 1,35 (IC 95%: 1,21 - 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 - 1,40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno-progestágeno se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%: 1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

■    Para mujeres que no usan la THS, se espera que unas 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

■    Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos solos

■    Entre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de uso

■    Entre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación

■    Entre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de uso

■    Entre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos

(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento).

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

-Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

-Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento de riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno:

•    Neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas (p.ej. cáncer de endometrio)

•    Tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis y embolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entre las no tratadas. Para mayor información ver secciones 4.3. y 4.4. .

•    Infarto de miocardio y accidente cerebro vascular

•    Enfermedad de la vesícula biliar

•    Alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular

•    Probable demencia (ver sección 4.4)

4.9 Sobredosis

No se han comunicado síntomas de intoxicación por sobredosificación. No existen antídotos específicos para la sobredosis y si se requiere algún tratamiento debería ser sintomático.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Estrógenos y progestágenos, código ATC: G03F A01

Estradiol

El principio activo, 17p estradiol sintético, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógeno en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas menopáusicos. El valerato de estradiol se utiliza en estados de

deficiencia estrogénica. El tratamiento con estrógenos alivia los síntomas vasomotores de la menopausia. Los estrógenos atraviesan la placenta.

Progestágeno

Debido a que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento con estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce pero no elimina el riesgo de hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.

La noretisterona es un progestágeno añadido al estradiol para prevenir la hiperplasia de endometrio y el riesgo incrementado de carcinoma de endometrio que puede inducirse por la terapia estrogénica sin oposición.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

El valerato de estradiol, como la mayoría de los estrógenos naturales se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal. Se une en un 50% a proteínas plasmáticas y se metaboliza rápidamente en el hígado a estriol y estrona.

Cuando se administra por vía oral a dosis de 1-2 mg, los niveles máximos de estradiol se suelen observar a las 3 - 6 horas después de la ingestión, pero a las 24 horas (intervalo 6 - 48 horas) las concentraciones han vuelto al nivel basal (es decir, concentraciones antes del tratamiento).

El estradiol sufre un efecto de primer paso hepático. Se produce un cierto grado de ciclo enterohepático. Se excreta por vía renal en la orina en forma de ésteres hidrosolubles (sulfatos y glucurónidos) y en forma de estradiol inalterado en pequeña proporción. Se han identificado otros metabolitos.

La noretisterona se absorbe desde el tracto gastrointestinal y sus efectos duran como mínimo 24 horas. Con dosis de 1 mg se producen elevadas variaciones en los niveles de noretisterona sérica detectables en cualquier muestreo (100 - 1700 pg/ml). La noretisterona sufre efecto de primer paso hepático con una pérdida resultante del 36% de la dosis. Dos días después de la inyección de noretisterona todavía se detecta en plasma y a los 5 días la excreción urinaria no es todavía completa. Existen elevadas variaciones interindividuales en la semivida de eliminación y en la biodisponibilidad. Los metabolitos más importantes son varios isómeros de la 5a-dihidronoretisterona y de la tetrahidronoretisterona los cuales se excretan principalmente como glucurónidos.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Dadas las marcadas diferencias entre especies animales y entre animales y humanos, los resultados preclínicos poseen un valor predictivo limitado para la aplicación de estrógenos en humanos.

En animales de experimentación el estradiol o el valerato de estradiol mostraron un efecto embrioletal a dosis orales relativamente bajas; se observaron malformaciones de los órganos urogenitales y feminización de fetos macho.

La noretisterona, como otros progestágenos, causó virilización de fetos hembra en ratas y monos. Tras dosis orales altas de noretisterona, se observaron efectos embrioletales.

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelaron riesgos particulares en humanos además de los discutidos en otras secciones de la Ficha Técnica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Comprimidos de estradiol:

Núcleo:

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Povidona, talco Estearato de magnesio Laca FD&C azul n° 2 (E132)

Agua purificada.

Recubrimiento:

Hipromelosa

Propilenglicol

Opaspray azul M-1-6516 (E171, E464, E132)

Agua purificada

Comprimidos de combinación

Núcleo:

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Povidona Talco

Estearato de magnesio Agua purificada.

Recubrimiento:

Hipromelosa

Propilenglicol

Opaspray blanco M-1-7-111B (E171 y E464)

Agua purificada.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar a menos de 25°C en lugar seco. Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de lámina de aluminio/UPVC

Envases que contienen 28 ó 84 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.774

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: 21 mayo 1998 Fecha de renovación: 17 noviembre 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios