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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Madopar Retará 100 mg/25 mg cápsulas duras de liberación prolongada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura de liberación prolongada contiene 100 mg de levodopa y 25 mg de benserazida (como hidrocloruro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura de liberación prolongada.

Cápsula dura opaca, azul brillante y verde, con la marca “ROCHE” en cada mitad de la cubierta de la cápsula.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

4.2    Posología y forma de administración

4.2.1 Posología Administración por vía oral.

1.    El inicio del tratamiento con Madopar Retard debe hacerse con una cápsula preferentemente como dosis por la mañana, pudiendo añadirse posteriormente otra cápsula al día.

2.    El cambio de pacientes tratados con Madopar 200mg/50mg a Madopar Retard se hará preferentemente de un día a otro, empezando con la dosis de la mañana, la dosis diaria y los intervalos deben ser inicialmente los mismos que con Madopar 200mg/50mg.

Se debe tener en cuenta que Madopar 200mg/50mg contiene 200 mg de levodopa y 50 mg de benserazida, mientras que Madopar Retard contiene 100 mg de levodopa y 25 mg de benserazida.

Después de dos o tres días, debe incrementarse gradualmente la dosis de Madopar Retard en un 50% aproximadamente.

3.    Debido a sus propiedades farmacocinéticas, el inicio de la acción de Madopar Retard es más lento. Puede alcanzarse un efecto clínico más rápidamente administrando Madopar Retard junto con Madopar 200mg/50mg. Esta administración concomitante puede ser especialmente útil en la primera dosis de la mañana, la cual conviene que sea más alta que las siguientes. Puede emplearse una dosis total de levodopa de 200 mg a 2000 mg/día.

El ajuste posológico de Madopar Retard debe efectuarse lenta y cuidadosamente, dejando transcurrir como mínimo dos o tres días después de cada modificación de la dosis.

En caso necesario, se recomienda continuar el tratamiento anterior con Madopar 200mg/50mg si la respuesta a Madopar Retard es inadecuada.

Si la respuesta a Madopar Retard es excesiva (por ejemplo discinesia), debe corregirse preferentemente incrementando el intervalo entre las dosis, en lugar de reduciendo éstas.

En pacientes con inmovilidad nocturna, se han comprobado los efectos positivos después de un incremento gradual de la última dosis nocturna hasta 200mg/50 mg de Madopar Retard al acostarse.

Se debe ajustar la dosis con precaución en todos los pacientes. Los pacientes que estén en tratamiento con otros agentes anti-parkinsonianos pueden tomar Madopar Retard. Sin embargo, a medida que el tratamiento con Madopar Retard avance y los efectos terapéuticos sean evidentes, puede ser necesario reducir la dosis o retirar poco a poco los otros fármacos.

Uso en _poblaciones especiales

Pacientes con alteración renal: La levodopa y la benserazida se metabolizan en gran medida y menos del 10% de la levodopa se excreta inalterada por los riñones. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Los pacientes con uremia que están en hemodiálisis toleran bien Madopar Retard.

Pacientes con insuficiencia hepática: La levodopa se metaboliza principalmente por la descarboxilasa aminoácida aromática que, además de encontrarse en el hígado, está presente en gran medida en el tracto intestinal, riñón y corazón. No es necesario ajuste de dosis en estos pacientes.

Población pediátrica

Madopar Retard está contraindicado en niños (ver sección 4.3).

4.2.2 Forma de administración

Debe avisarse a los pacientes que ingieran las cápsulas de Madopar Retard enteras y sin masticar.

Se recomienda tomar Madopar Retard al menos 30 minutos antes o una hora después de las comidas.

En caso de que aparecieran efectos secundarios gastrointestinales, que pueden ocurrir principalmente en las etapas iniciales del tratamiento, se pueden evitar tomando Madopar Retard con algo de comida o líquido o incrementando la dosis paulatinamente.

4.3 Contraindicaciones

Pacientes con hipersensibilidad conocida a la levodopa o benserazida o a alguno de los demás componentes incluidos en la sección 6.1.

• Combinación con inhibidores no selectivos de la MAO. Sin embargo, los inhibidores selectivos MAO-B, como selegilina y rasagilina, o los MAO-A selectivos como la moclobemida no están contraindicados. Las combinaciones de inhibidores selectivos MAO-A y MAO-B son equivalentes a los no selectivos y por lo tanto esta combinación no debe administrarse concomitantemente con Madopar Retard (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

•    Pacientes con alteraciones graves endocrinas (feocromocitoma, hipertiroidismo, síndrome de Cushing), renales, hepáticas, cardiacas o en las enfermedades psiquiátricas con componente psicótico.

•    Pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

•    Pacientes menores de 25 años (ya que el desarrollo esquelético fisiológico debe ser completo).

•    Embarazo y lactancia y en mujeres que no estén tomando medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia). Si durante el tratamiento con Madopar Retard ocurre el embarazo, se debe interrumpir el tratamiento (siguiendo las instrucciones del médico prescriptor).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Deberá comunicarse a los pacientes un posible empeoramiento pasajero de su estado.

Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en individuos susceptibles.

Se recomienda efectuar regularmente controles de la presión intraocular en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto, debido a que la levodopa teóricamente puede aumentar la presión intraocular.

Se debe tener cuidado cuando Madopar Retard se administra a pacientes con alteraciones cardiacas, trastorno preexistente de la arteria coronaria, arritmias cardiacas o insuficiencia cardiaca (ver sección 4.3). La función cardíaca debe ser controlada con especial cuidado en estos pacientes durante el período de inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica durante todo el tratamiento.

Es necesaria una estrecha vigilancia en pacientes con factores de riesgo (p.ej. pacientes de edad avanzada, con antihipertensivos de forma concomitante, u otros medicamentos ortostáticos) o con antecedentes de hipotensión ortostática, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis.

Se ha notificado la inducción de una disminución en el recuento de glóbulos rojos (p.ej. anemia hemolítica, trombocitopenia y leucopenia). En algún caso se han notificado agranulocitosis y pancitopenia, pero no se pudo establecer ni se descartó una asociación con el consumo de Madopar Retard. Por ello durante el tratamiento se realizan periódicamente recuento de los glóbulos rojos.

La depresión es un síntoma clínico de los pacientes con la enfermedad de Parkinson y puede también ocurrir en pacientes tratados con Madopar Retard. Estos pacientes deben vigilarse por los cambios psicológicos y la depresión con o sin ideación suicida.

Madopar Retard puede inducir a un síndrome de desregulación de la dopamina por un uso excesivo del producto. Un pequeño grupo de pacientes sufren alteraciones cognitivas y de la conducta, que pueden atribuirse directamente a la toma de cantidades mayores de medicación, en contra del consejo médico y más allá de la dosis necesaria para tratar sus discapacidades motoras.

Si un paciente necesita la administración de anestesia general, se continuará el tratamiento con Madopar Retard hasta el momento de la intervención quirúrgica, excepto en el caso de halotano. En anestesia general con halotano, se interrumpirá la administración de Madopar Retard de 12 a 48 horas antes de la intervención quirúrgica, ya que podrían producirse fluctuaciones en la presión sanguínea y/o arritmias. La terapia con Madopar Retard puede restablecerse tras la cirugía, aumentando progresivamente las dosis hasta el nivel preoperatorio.

Se recomienda observar a los pacientes por la posible aparición de efectos secundarios de naturaleza psiquiátrica debido al aumento dopaminérgico.

El tratamiento con Madopar Retará no debe suspenderse bruscamente, por el riesgo de producir una disminución del estímulo dopaminérgico al cerebro, que podría producir síndrome neuroléptico maligno (hiperpirexia y rigidez muscular, posibles cambios fisiológicos y elevación de la creatinina fosfoquinasa sérica, en casos graves otros signos adicionales pueden ser mioglobinuria, rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda) que puede ser potencialmente mortal. En caso de que aparezcan estos síntomas y signos combinados debe someterse al paciente a una estrecha vigilancia médica y, si fuese necesario, hospitalizarle y administrar rápidamente el tratamiento sintomático adecuado. Puede volverse a administrar Madopar Retard tras una evaluación apropiada.

En los estadios avanzados del tratamiento pueden producirse movimientos involuntarios (por ej. coreiformes o atetósicos) que normalmente pueden eliminarse o disminuirse mediante una reducción de la dosis. Con el tratamiento prolongado pueden también encontrarse fluctuaciones en la respuesta terapéutica, incluyendo episodios de “bloqueo”, deterioro de fin de dosis y el fenómeno “on-off”. Estos efectos pueden normalmente eliminarse o hacerse más tolerables mediante una reducción de la dosis y mediante la administración de dosis individuales más pequeñas con mayor frecuencia. Como estos efectos secundarios no tienen porqué ser recurrentes, se puede intentar aumentar la dosis posteriormente para intensificar la acción terapéutica.

Trastornos en el control de impulsos

Estos pacientes deben ser controlados por el desarrollo de trastornos en el control de impulsos. Pacientes y cuidadores deben ser conscientes que pueden ocurrir síntomas de la conducta debido a los trastornos en el control de impulsos como ludopatía, aumento de la líbido, hipersexualidad, gasto compulsivo a comprar, comer en exceso o de forma compulsiva, pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de la dopamina y/o otros tratamientos con fármacos dopaminérgicos como la levodopa, incluyendo Madopar Retard. Si se desarrollan estos síntomas, se recomienda que se revise el tratamiento.

Pruebas de laboratorio

Durante el tratamiento se deben realizar evaluaciones periódicas de la función hepática, renal, cardiovascular y hemograma.

En pacientes diabéticos los niveles de azúcar en sangre deben ser controlados con más frecuencia, y la dosis de terapia con antidiabéticos ajustada consecuentemente.

Melanona maligno

Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo de desarrollar un melanoma que la población general (aproximadamente de 2 a 6 veces mayor). No está claro si el aumento del riesgo observado fue debido a la enfermedad de Parkinson, o a otros factores tales como la levodopa que se utiliza para tratar la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes a vigilar los melanomas de forma regular, cuando se utiliza Madopar Retard para cualquier indicación. Lo ideal sería que lo exámenes periódicos de la piel fueran realizados por personas cualificadas (p.ej. dermatólogos).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas

La administración concomitante del agente anticolinérgico trihexifenidilo con la dosis estándar de Madopar Retard no afecta a la farmacocinética de levodopa.

La coadministración de antiácidos con Madopar Retard reduce la absorción de levodopa en un 32%.

El sulfato ferroso disminuye la concentración plasmática máxima y el AUC de la levodopa en un 30-50%. Los cambios farmacocinéticos observados durante el tratamiento concomitante con sulfato ferroso parecen ser clínicamente significativos en algunos pero no en todos los pacientes.

La metoclopramida aumenta la tasa de absorción de la levodopa.

La domperidona puede aumentar la biodisponibilidad de levodopa por estimulación del vaciado gástrico.

Interacciones farmacodinámicas

Los neurolépticos, los opioides y los medicamentos antihipertensivos que contienen reserpina pueden reducir el efecto de Madopar Retard.

La administración concomitante de antipsicóticos con propiedades bloqueantes del receptor de la dopamina, en particular los antagonistas del receptor D2, pueden antagonizar los efectos antiparkinsonianos de Madopar Retard, por lo tanto debe llevarse a cabo con cuidado, y el paciente debe ser observado cuidadosamente por la pérdida del efecto antiparkinsoniano y por el empeoramiento de los síntomas parkinsonianos. La levodopa puede reducir los efectos antipsicóticos de estos medicamentos, por lo que la administración concomitante debe realizarse con precaución.

Se ha producido hipotensión postural sintomática, cuando la combinación de levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa se añaden al tratamiento de pacientes que ya reciben antihipertensivos. Madopar Retard necesita ser introducido cautelosamente en pacientes que están recibiendo medicación antihipertensiva. Es necesario controlar la presión arterial para permitir un ajuste de dosis de cualquiera de los fármacos que así lo requieran.

La administración concomitante de Madopar Retard con simpaticomiméticos (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol o anfetaminas, las cuales estimulan el sistema nervioso simpaticomimético) pueden potenciar sus efectos, por lo tanto no se recomienda estas combinaciones. Si tal combinación es necesaria, se controlará la función cardiovascular y se reducirá la dosis del agente simpaticomimético.

Si se va a administrar Madopar Retard a pacientes en tratamiento con inhibidores no selectivos de la MAO, debe dejarse un intervalo de al menos 2 semanas desde el cese del tratamiento con los inhibidores de la MAO hasta el inicio del tratamiento con Madopar Retard. Si esto no se tiene en cuenta pueden aparecer efectos secundarios como crisis hipertensivas (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Los inhibidores selectivos MAO-B como la selegilina y rasagilina y los selectivos MAO-A como la moclobemida, pueden administrase a pacientes que estén recibiendo Madopar Retard. Se recomienda reajustar la dosis de levodopa de acuerdo a las necesidades individuales de cada paciente, teniendo en cuenta tanto la eficacia como la tolerabilidad.

La combinación de inhibidores selectivos MAO-A y MAO-B es equivalente a la inhibición MAO no selectiva y por lo tanto no debe administrarse concomitantemente con Madopar Retard.

La combinación con otros agentes antiparkinsonianos como anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina y agonistas dopamínicos está permitida, aunque hay que tener en cuenta que se pueden potenciar no sólo los efectos deseados sino también los no deseados. Puede ser necesario reducir la dosis de Madopar Retard o la del otro agente. Puede ser necesario reducir la dosis de Madopar Retard cuando se inicie un tratamiento adyuvante con un inhibidor de la COMT. La administración de anticolinérgicos no debe suspenderse bruscamente al empezar el tratamiento con Madopar Retard ya que la levodopa tardará un tiempo en empezar a tener efecto.

La levodopa puede afectar los resultados de laboratorio en la determinación de los niveles de catecolaminas, creatinina, ácido úrico y glucosa. Los resultados de análisis de orina pueden dar falsos positivos para cuerpos cetónicos.

El test de Coombs puede dar resultados falsos positivos en pacientes que estén tomando Madopar Retard.

Se observa una disminución del efecto cuando el fármaco se administra con una comida con alto contenido en proteínas.

Anestesia general con halotano: Debe interrumpirse la administración de Madopar Retard de 12 a 48 horas antes de una intervención quirúrgica que requiera anestesia general con halotano, ya que podrían producirse fluctuaciones en la presión sanguínea y/o arritmias.

Para anestesia general con otros anestésicos (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Madopar Retard está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que no estén tomando medidas anticonceptivas apropiadas (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 5.3 Datos preclínicos de seguridad), pues existe la posibilidad de producir alteraciones esqueléticas en el feto y en niños.

Si una mujer que está tomando Madopar Retard se queda embarazada, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

4.6.2 Lactancia

Puesto que no se sabe si la benserazida pasa a leche materna, las madres que requieran un tratamiento con Madopar Retard, no deben dar el pecho a sus bebés, ya que no se puede excluir la aparición de malformaciones esqueléticas en los niños lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Dependiendo de la respuesta individual de cada paciente, Madopar Retard puede afectar a la habilidad para conducir o manejar maquinaria. Por lo tanto, debe utilizarse con precaución hasta que no se sepa cómo responde el paciente al tratamiento.

Hay que indicar a los pacientes en tratamiento con Madopar Retard que si presentan somnolencia y/o episodios repentinos de sueño se abstengan de conducir o participar en actividades en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para los demás (p. ej. utilización de máquinas) hasta que tales episodios recurrentes y la somnolencia hayan desaparecido (véase también la sección 4.4).

4.8    Reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles) que aparecen cuando se administra Madopar Retard:

La clasificación de la frecuencia es la siguiente:

Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes >1/100 a <1/10 Poco Frecuentes >1/1.000 a <1/100 Raras >1/10.000 a <1/1.000 Muy raras <1/10.000

No conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Frecuencia no conocida	Síndrome de piernas inquietas
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida	Aumento de urea en sangre
	Alteración en la coloración de la orina

*Estas reacciones pueden ocurrir sobre todo en pacientes ancianos y en pacientes con historial previo de dichos trastornos.

Trastornos en el control de impulsos

Ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, gasto compulsivo a comprar, comer en exceso o de forma compulsiva, pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de la dopamina y/o otros tratamientos con fármacos dopaminérgicos como la levodopa, e incluye Madopar Retard.

Trastornos del sistema nervioso:

En los estadios avanzados del tratamiento pueden ocurrir discinesia (por ej. corniformes o atetósicos). Con la disminución de la dosis, puede desaparecer o disminuir a niveles tolerables.

Con el tratamiento prolongado pueden también encontrarse fluctuaciones en la respuesta terapéutica.

Se incluyen episodios de congelación, deterioro de fin de dosis y el fenómeno On-Off. Estos efectos se pueden eliminar o hacerse más tolerables mediante un ajuste de dosis y puede darse dosis más pequeñas con más frecuencia. Se puede intentar aumentar la dosis posteriormente para intensificar la acción terapéutica El tratamiento con Madopar Retard puede producir somnolencia y muy raramente ha sido asociado con somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentino.

Trastornos vasculares:

Los trastornos ortostáticos generalmente mejorar con una reducción de la dosis de Madopar Retard. Trastornos gastrointestinales:

Estos trastornos ocurren principalmente en los primeros estadios del tratamiento y pueden controlarse en gran medida administrando Madopar Retard con algo de comida o bebida o incrementado la dosis óptima de forma paulatina.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Síndrome de piernas inquietas: El desarrollo de estos síntomas aumenta cuando se cambia el horario de tarde/noche a principio de la tarde y de la noche antes de tomar la siguiente dosis nocturna, pues es el efecto secundario más común tras un tratamiento dopaminérgico a largo plazo.

Exploraciones complementarias:

Color de la orina alterado, normalmente adquiere un tono rojizo que se oscurece con el tiempo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

Los síntomas y signos de sobredosis son cualitativamente similares a las reacciones adversas de Madopar Retard a dosis terapéuticas, pero pueden ser de mayor gravedad.

La sobredosis puede dar lugar a efectos adversos cardiovasculares (ej. arritmias cardiacas), alteraciones psiquiátricas (ej. confusión e insomnio), efectos gastrointestinales (ej. náuseas, vómitos y diarrea), movimientos    involuntarios    (ver    sección    4.8    Reacciones    adversas).

Debido a la absorción retardada de los    principios    activos,    puede retrasarse    la aparición    de los signos y

síntomas.

Tratamiento

Seguimiento de los signos vitales del paciente y medidas de apoyo según el estado clínico del mismo. En algunos pacientes puede ser necesario tratamiento sintomático para los efectos cardiovasculares (ej.: antiarrítmicos) o para los efectos del sistema nervioso central (ej.: estimulantes respiratorios, neurolépticos).

Además, se debe prevenir la absorción adicional mediante el método que se considere más apropiado según la práctica habitual.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Dopa y derivados de la dopa Código ATC: N04BA.

La dopamina, que actúa como neurotransmisor en el cerebro, se encuentra en una concentración insuficiente en los ganglios basales de los pacientes parkinsonianos. Se consigue una terapia de sustitución administrando levodopa, precursor directo de la dopamina, debido a que la capacidad de la dopamine para atravesar la barrera hematoencefálica es muy limitada.

Tras su administración, la levodopa se descarboxila rápidamente en dopamina, tanto en los tejidos cerebrales como fuera de ellos. Por esta razón, la mayoría de la levodopa administrada no llega a los ganglios basales, y la dopamina formada en la periferia provoca a menudo efectos secundarios. Por lo tanto, es particularmente interesante inhibir la descarboxilación de la levodopa, lo cual puede conseguirse mediante la administración simultánea de benserazida, un inhibidor periférico de la descarboxilasa.

Madopar Retard combina estas dos sustancias en una proporción de 4:1. En los ensayos clínicos y durante el uso terapéutico se ha demostrado que esta proporción es óptima y tan eficaz como dosis mayores de levodopa en monoterapia.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

5.2.1 Absorción

Madopar Retard es una formulación especial que se caracteriza por proporcionar un tiempo prolongado de liberación de los principios activos en el estómago, donde las cápsulas permanecen durante 3 a 6 horas. El estómago por lo tanto actúa como un reservorio del medicamento.

La levodopa se absorbe mayoritariamente en la porción superior del intestino delgado.

Los principios activos se liberan lentamente en el estómago. Las concentraciones plasmáticas máximas de levodopa, un 20-30% de las alcanzadas con los comprimidos, se alcanzan a las dos o tres horas de la administración. La curva de la concentración plasmática frente al tiempo muestra una semiduración (tiempo durante el cual la concentración plasmática es igual o mayor a la mitad de la concentración máxima), más prolongada que con los comprimidos estándar de Madopar 200mg/50mg, lo que pone de manifiesto sus propiedades de liberación controlada.

La biodisponibilidad de Madopar Retard se sitúa en torno al 50-70% de la de los comprimidos estándar, y no se afecta por la comida. Las concentraciones plasmáticas de levodopa no se afectan por la comida, pero se alcanzan más tarde (unas 5 horas) si se administran tras una comida. La coadministración de antiácidos con Madopar Retard reduce la cantidad de levodopa absorbida en un 32 % (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

5.2.2    Distribución

La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica por un sistema de transporte saturable. No se une a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es de 57 litros. El AUC de la levodopa en el líquido cefalorraquídeo es del 12 % del AUC en plasma.

En contraste con la levodopa, la benserazida no penetra la barrera hematoencefálica a dosis terapéuticas. Se concentra mayoritariamente en los riñones, pulmones, intestino delgado y en el hígado. La benserazida atraviesa la placenta.

5.2.3    Metabolismo o Biotransformación

La levodopa se metaboliza por dos rutas principales (descarboxilación y O-metilación) y dos secundarias (transaminación y oxidación).

La descarboxilasa amino ácida aromática transforma la levodopa en dopamina. Los principales productos de degradación de esta ruta son el ácido homovanílico y el ácido dihidroxifenilacético.

La catecol-O-metil transferasa metila la levodopa a 3-O-metildopa. Este metabolito plasmático mayoritario tiene una vida media de eliminación de 15 horas, y se acumula en aquellos pacientes que reciben dosis terapéuticas de Madopar Retard.

La disminución de la descarboxilación periférica de levodopa cuando se administra con benserazida se refleja por unos mayores niveles plasmáticos de levodopa y 3-O-metildopa, y menores concentraciones plasmáticas de catecolaminas (dopamina y noradrenalina), y ácidos fenolcarboxílicos (homovanílico y dihidroxifenilacético).

La benserazida se hidroxila a trihidroxibencilhidrazina en la mucosa intestinal y el hígado. Este metabolito es un potente inhibidor de la descarboxilasa aminoácida aromática.

5.2.4    Eliminación

Cuando la descarboxilasa de la levodopa está inhibida periféricamente, la vida media de eliminación de levodopa es de aproximadamente 1,5 horas. Esta vida media de eliminación es ligeramente mayor (aproximadamente 25%) en pacientes de edad avanzada (65 - 78 años) con enfermedad de Parkinson. El aclaramiento plasmático es aproximadamente de 430 ml/min.

La benserazida se elimina fundamentalmente por vía renal. Los metabolitos se excretan fundamentalmente en orina (64%) y una pequeña cantidad en las heces (24%).

5.2.6 Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Farmacocinética en _poblaciones especiales

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con alteración renal o hepática.

En pacientes de edad avanzada (65-78 años) con enfermedad de Parkinson, tanto la vida media de eliminación como el AUC de la levodopa son aproximadamente un 25% mayores que en pacientes más jóvenes (34-64 años). La influencia de la edad, estadísticamente significativa, es clínicamente insignificante y de menor importancia para determinar la posología.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

En estudios de toxicidad crónica en ratas, levodopa/benserazida administrado por vía oral causa cambios esqueléticos dependiente de la dosis, produciendo un estrechamiento de los discos epifisarios. Se han producido cambios en los huesos sólo en animales en crecimiento y fueron causados por benserazida. En perros, se observó aumentos de las enzimas hepáticas dosis-dependiente, degeneración grasa del hígado, tiempos prolongados de protrombina y la disminución del tejido hematopoyético de la médula ósea.

Genotoxicidad

En el test de Ames, ni levodopa/ bensarezida ni sus componentes por separado han mostrado ser mutagénicos. No hay más datos disponibles.

Potencial carcinogénico

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con levodopa/Bensarezida.

Toxicidad en la reproducción

No se han realizado estudios de fertilidad con levodopa / bensarezida.

Estudios de toxicidad en la reproducción, no han mostrado efectos teratogénicos o efecto en el desarrollo esquelético de ratones (400mg/kg), ratas (600 mg/kg) y conejos (120 mg/kg y 150 mg/kg).

A niveles de dosis tóxicas para las madres, aumentaron las muertes intrauterinas (conejos) y/o disminuyó el peso fetal (ratas).

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hipromelosa,

Aceite vegetal hidrogenado,

Fosfato cálcico dibásico anhidro,

Manitol,

Povidona,

Talco y

Estearato de magnesio.

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Periodo de validez

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30° C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Madopar Retard se presenta en frascos conteniendo 100 cápsulas.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ROCHE FARMA, S.A.

C/ Eucalipto n° 33 28016 Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.162

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/08/2001.

Fecha de la última renovación de la autorización: 01/08/2006.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2016

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