NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lovastatina TAMARANG 20 mg comprimidos EFG Lovastatina TAMARANG 40 mg comprimidos EFG

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Lovastatina TAMARANG 20 mg comprimidos contiene: Lovastatina (D.C.I.), 20 mg

Cada comprimido de Lovastatina TAMARANG 40 mg comprimidos contiene: Lovastatina (D.C.I.), 40 mg

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Los comprimidos de Lovastatina TAMARANG 20 mg comprimidos son ranurados y los de Lovastatina TAMARANG 40 mg comprimidos son lisos.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones

HIPERCOLESTEROLEMIA

Reducción de los niveles elevados de colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sido inadecuada.

ATEROSCLEROSIS CORONARIA

Tratamiento, junto con dieta apropiada, para enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria.

4.2. Posología y forma de administración

El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir lovastatina y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con lovastatina.

Hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única, con la cena. Se ha demostrado que una dosis única diaria con la cena es más efectiva que la misma dosis administrada con el desayuno, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En los pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de lovastatina.

Si se necesitan, los ajustes en la dosis se harán a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg diarios, administrados en una sola toma, o en dos tomas al día, con el desayuno y la cena. Dos tomas al día son algo más efectivas que la misma dosis en una sola toma diaria.

La dosis de lovastatina debe ser reducida si los niveles de colesterol LDL descienden por debajo de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/L) o los niveles de colesterol total descienden por debajo de 140 mg/100 ml (3,6 mmol/L).

Aterosclerosis coronaria

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En los ensayos de aterosclerosis coronaria en los que se utilizó lovastatina con o sin tratamiento concomitante, se utilizaron dosis de 20 a 80 mg al día, administrados como una dosis única o en varias tomas. En los dos ensayos en que se utilizó lovastatina sola, se redujo la dosis si el nivel plasmático de colesterol total descendía por debajo de 110 mg/dl (2,85 mmol/L) o si el colesterol LDL descendía por debajo de 80 mg/dl (2,1 mmol/L), respectivamente.

Terapia concomitante

Lovastatina es efectiva sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidos biliares.

En pacientes tratados con ciclosporina, fibratos o niacina concomitantemente con lovastatina, la dosis máxima recomendada en general no debe ser superior a 20 mg/día (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

Dosis en la insuficiencia renal

Puesto que la lovastatina no sufre una excreción renal significativa, no debe ser necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min.), las dosificaciones mayores de 20 mg diarios deben ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

Uso en pediatría

No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños.

4.3.    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a cualquier componente del preparado.

•    Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas séricas.

•    Terapia concomitante con el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralol mibefradil (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

•    Embarazo y lactancia (véase también 4.6 Embarazo y lactancia).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos musculares

Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-COA reductasa producen esporádicamente miopatía, que se manifiesta como dolor o debilidad muscular asociados a elevaciones muy importantes de los niveles de creatinquinasa (CK) (> 10 x el límite superior de la normalidad). Se ha comunicado la aparición de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria, de forma muy aislada, aunque puede aparecer en cualquier momento. En una extensión de la evaluación clínica de lovastatina (estudio EXCEL), hubo un caso de miopatía entre los 4.933 pacientes asignados aleatoriamente a 20-40 mg al día de lovastatina durante 48 semanas, y 4 entre los 1.649 pacientes asignados aleatoriamente a la dosis de 80 mg al día. Cuando se interrumpió o retiró el tratamiento farmacológico en estos pacientes, los síntomas musculares y las elevaciones de CK se resolvieron rápidamente. El riesgo de miopatía aumenta con el tratamiento concomitante con determinados fármacos, algunos de los cuales estaban excluidos por el diseño del estudio EXCEL.

Miopatía causada por interacciones farmacológicas

La incidencia y la gravedad de la miopatía aumentan con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fármacos que pueden producir miopatía cuando se administran como monoterapia, como gemfibrocilo y otros fibratos, y niacina (ácido nicotínico) a dosis hipolipidemiantes (>

1 g/dia).

Además, el riesgo de miopatía puede aumentar con niveles altos de actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa en plasma. Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Algunos fármacos que son inhibidores potentes de esta vía metabólica pueden elevar el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa e incrementar el riesgo de miopatía. En este grupo se incluyen la ciclosporina, un antagonista del calcio de la clase tetralol mibefradil, los antimicóticos azólicos itraconazol y ketoconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivo nefazodona.

Reducción del riesgo de miopatía

1.    Medidas generales

Los pacientes que inicien tratamiento con lovastatina deben ser advertidos del riesgo de miopatía, informándoles de la necesidad de comunicar inmediatamente la aparición no explicada de dolor muscular, cansancio o debilidad. Un nivel de CK mayor de 10 x límite superior normal en un paciente con síntomas musculares no explicados indica miopatía. Debe interrumpirse el tratamiento con lovastatina si se diagnostica o se sospecha una miopatía. En la mayoría de los casos, se consigue la resolución de los síntomas musculares y de las elevaciones de CK con la interrupción precoz del tratamiento.

Muchos de los pacientes con rabdomiólisis tenían historias médicas complicadas. Algunos presentaban insuficiencia renal preexistente, habitualmente como consecuencia de una diabetes de larga evolución. En estos pacientes, el aumento de la dosis debe realizarse con precaución. Además, como no se conocen consecuencias adversas debidas a la interrupción transitoria del tratamiento, debe detenerse el tratamiento con lovastatina varios días antes de una intervención quirúrgica programada y cuando aparezca un problema médico o quirúrgico agudo importante.

2.    Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones farmacológicas (véase arriba)

Los médicos que se plantean el tratamiento combinado con lovastatina y algunos de los fármacos responsables de interacciones deben sopesar los beneficios y los riesgos, y vigilar cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de dolor muscular, cansancio o debilidad en los pacientes, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante los períodos de aumento de la dosis de alguno de los fármacos. Debe valorarse la realización de determinaciones periódicas de CK en estas situaciones, aunque no puede asegurarse que dicha vigilancia prevenga la miopatía.

Debe evitarse el uso combinado de lovastatina con fibratos o niacina, salvo que sea probable que el beneficio de una mayor alteración de los niveles lipídicos compense al riesgo elevado de esta combinación de fármacos. Se han utilizado combinaciones de fibratos o niacina con dosis bajas de lovastatina sin miopatía en ensayos clínicos pequeños a corto plazo con vigilancia minuciosa. La adición de estos fármacos a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa proporciona típicamente una escasa reducción adicional de los niveles de colesterol LDL, aunque pueden obtenerse reducciones adicionales de los triglicéridos e incrementos adicionales de los niveles de colesterol HDL. Si es necesario utilizar

uno de estos fármacos junto con lovastatina, la experiencia clínica indica que el riesgo de miopatía es menor con la niacina que con los fibratos.

En pacientes tratados de forma concomitante con ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis de lovastatina generalmente no debe ser mayor de 20 mg/día (véase 4.2 Posología y forma de administración, Terapia concomitante), ya que el riesgo de miopatía aumenta notablemente con dosis más altas. No se recomienda el uso concomitante de lovastatina con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, o nefazodona. Si no se dispone de ninguna alternativa para un tratamiento breve con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina, debe considerarse una suspensión breve de la administración de lovastatina durante dicho tratamiento, ya que no se conocen consecuencias adversas de las interrupciones breves del tratamiento prolongado con agentes hipocolesterolemiantes. Está contraindicado el uso de mibefradil junto con lovastatina. Debe evitarse el uso concomitante de otros fármacos con un conocido efecto inhibidor potente de CYP3A4 a dosis terapéuticas, salvo que los beneficios del tratamiento de combinación compensen el aumento del riesgo.

Efectos hepáticos

En los ensayos clínicos iniciales unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de las transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) 3 a 12 meses después de iniciar el tratamiento con lovastatina, pero sin el desarrollo de síntomas de ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes presentaban pruebas de función hepática alteradas antes del tratamiento con lovastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol. En aquellos pacientes en los cuales se suspendió el fármaco por elevación de las transaminasas, los niveles de transaminasas disminuyeron lentamente hasta obtener valores pretratamiento.

En el estudio EXCEL de 48 semanas realizado en 8.245 pacientes, la frecuencia de los aumentos marcados de las transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) en pruebas sucesivas fue de 0,1% con placebo y de 0,1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y 1,5% con 80 mg diarios.

Se recomienda realizar pruebas de transaminasas antes de comenzar el tratamiento, y 4-6 meses después, sobre todo en pacientes que tienen pruebas hepáticas anormales y/o ingieren cantidades sustanciales de alcohol, así como en pacientes en los que la dosis se aumenta a 40 mg/día o más.

Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres veces el límite superior normal debe sopesarse el riesgo de continuar el tratamiento con lovastatina frente a los beneficios que se espera obtener. El control de transaminasas debe repetirse puntualmente, si estas elevaciones son persistentes o progresivas debe suspenderse el fármaco.

Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han descrito elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas durante el tratamiento con lovastatina (véase 4.8 Reacciones adversas). Estos cambios, tras el inicio de la terapia con lovastatina, aparecieron pronto, fueron usualmente transitorios y no se acompañaron de síntomas; no se requirió la interrupción del tratamiento.

El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con una historia pasada de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación para el uso de lovastatina (véase 4.3 Contraindicaciones).

Evaluaciones oftalmológicas

En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperarse que la frecuencia de opacidades del cristalino aumente al paso del tiempo, como resultado del envejecimiento. Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de lovastatina sobre el cristalino humano.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de la lovastatina fue similar a la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable de la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

En pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, lovastatina ha sido menos efectiva, posiblemente debido a que estos pacientes no tienen receptores para LDL funcionantes.

Lovastatina parece causar, probablemente, más aumento de las transaminasas (véase 4.8 Reacciones adversas) en estos pacientes homozigóticos.

Hipertrigliceridemia

Lovastatina tiene sólo un moderado efecto hipotrigliceridemiante y no está indicado cuando la hipertrigliceridemia es la anomalía de más importancia (por ejemplo, hiperlipemias tipos I, IV y V).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Gemfibrocilo y otros fibratos, dosis hipolipidemiantes (> 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico)

Estos fármacos elevan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con lovastatina, probablemente debido a que pueden producir miopatía cuando se administran como monoterapia (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares). No se dispone de ninguna información que indique que estos agentes influyen en la farmacocinética de lovastatina.

lnteracciones con CYP3A4

Lovastatina no tiene actividad inhibidora sobre CYP3A4; por consiguiente, no es de esperar que afecte a los niveles plasmáticos de otros fármacos metabolizados por CYP3A4. Sin embargo, lovastatina por si misma es un sustrato de CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden elevar el riesgo de miopatía al aumentar el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con lovastatina. Estos inhibidores son ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y que pueden aumentar los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por CYP3A4. El efecto del consumo habitual (un vaso de 250 ml al día) es mínimo (aumento del 34 % en la actividad inhibidora activa de la HMG-CoA reductasa

en plasma, medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo) y carece de importancia clínica. Sin embargo, grandes cantidades (más de 1 litro al día) aumentan significativamente el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-COA reductasa durante el tratamiento con lovastatina, por lo que deben evitarse.

Derivados cumarínicos

Cuando se administran concomitantemente lovastatina y anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina puede aumentar en algunos pacientes. Se recomienda determinar el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes antes de comenzar el tratamiento con lovastatina y con la frecuencia suficiente durante el inicio del tratamiento como para asegurar que no se produce ninguna alteración importante en el tiempo de protrombina. Después de documentar un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden vigilarse a los intervalos recomendados habitualmente para los pacientes con anticoagulantes muscarínicos. Si se modifica la dosis de lovastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con lovastatina no se ha asociado a hemorragias ni a cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.

Propranolol

En voluntarios normales, no se presentaron interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas clínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y propranolol.

Digoxina

En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina no tuvo efectos sobre la concentración plasmática de digoxina.

Otros tratamientos concomitantes

En estudios clínicos, lovastatina se usó conjuntamente con beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso en el embarazo

Lovastatina está contraindicada durante el embarazo.

La aterosclerosis es un proceso crónico, y la suspensión de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en la evolución del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Sin embargo, el colesterol y otros productos de su vía de biosíntesis son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y las membranas celulares. Debido a la capacidad de la lovastatina de disminuir la síntesis de colesterol y posiblemente de otros productos de las vías de biosíntesis del colesterol, la lovastatina está contraindicada durante el embarazo. La lovastatina debe administrarse a mujeres en edad fértil sólo cuando sea muy improbable que se queden embarazadas.

Si la paciente queda embarazada mientras toma el fármaco, la lovastatina debe ser suspendida y la paciente informada del riesgo potencial para el feto.

Un pequeño número de comunicaciones se han recibido sobre anomalías congénitas en niños cuyas madres fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (véase 4.3

Contraindicaciones). En una revisión de aproximadamente 100 embarazos con seguimiento prospectivo de mujeres expuestas a lovastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado estructuralmente, las incidencias de anomalía congénita, aborto espontáneo y muerte fetal/nacido muerto no superaron los valores esperados para la población general. Como no se ha establecido la seguridad en las mujeres embarazadas y el tratamiento con lovastatina durante el embarazo no aporta un beneficio evidente, debe interrumpirse el tratamiento tan pronto como se compruebe la presencia del embarazo.

Lactancia

No se sabe si la lovastatina se excreta en la leche materna. Puesto que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al peligro de reacciones adversas graves en lactantes con lovastatina, las pacientes que tomen este fármaco no deben lactar a sus hijos (véase 4.3 Contraindicaciones).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Lovastatina, a las dosis terapéuticas recomendadas, no afecta la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

4.8.    Reacciones adversas

La lovastatina es generalmente bien tolerada. La mayoría de las reacciones adversas han sido leves y transitorias.

En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia mayor del 1%, consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco, fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefalea, calambres musculares, mialgia, rash y dolor abdominal. Los pacientes que recibieron agentes activos de control tuvieron una incidencia similar o más alta de efectos secundarios gastrointestinales. Otros efectos secundarios que ocurrieron en el 0,5% a 1% de los pacientes fueron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño, y disgeusia.

Ha habido ocasionalmente casos de miopatía y de rabdomiolisis.

En la extensión de la evaluación clínica de lovastatina durante 48 semanas (estudio EXCEL) en la que se comparó lovastatina con placebo, las reacciones adversas notificadas fueron similares a las de los estudios iniciales, y su frecuencia no fue estadísticamente diferente con lovastatina que con placebo.

Desde la comercialización del fármaco se han descrito las siguientes reacciones adversas adicionales: hepatitis, ictericia colestática, vómitos, anorexia, parestesia, neuropatía periférica, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, necrolisis epidérmica tóxica y eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.

Se ha informado ocasionalmente de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido uno o más de los siguientes rasgos: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus-like, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y malestar general.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio

En raras ocasiones, se han comunicado incrementos marcados y persistentes de las transaminasas séricas (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). También se han comunicado otras

anomalías en los tests de función hepática, incluyendo elevación de la fosfatasa alcalina y bilirrubina. Se han comunicado incrementos en los niveles de la creatinquinasa sérica (atribuibles a la fracción no cardiaca de la CK). Estas elevaciones han sido habitualmente ligeras y transitorias, elevaciones marcadas se han comunicado rara vez (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

4.9. Sobredosificación

No se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosificación de lovastatina hasta que se obtenga más experiencia. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la función hepática.

Actualmente, se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables.

Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieron ningún trastorno de importancia clínica. Se han notificado unos cuantos casos de sobredosificación accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos se recuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B04A.

Lovastatina es una forma inactiva de la lactona del correspondiente hidroxiácido abierto, que es un potente inhibidor de la síntesis de colesterol endógeno y, por tanto, un fármaco hipocolesterolemiante.

La forma activa de lovastatina es un inhibidor específico de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, el enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.

En estudios con animales, tras dosificación oral, lovastatina presentó una alta selectividad por el hígado, donde alcanzó concentraciones substancialmente más altas que en tejidos no diana. Lovastatina está sujeta a extensa extracción de primer paso hepático, lugar primario de acción, con la subsiguiente excreción del fármaco en bilis.

La lovastatina ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando la dieta sola ha resultado insuficiente. Lovastatina fue sumamente eficaz para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en las formas familiar heterozigótica y no familiar de hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado fue la causa principal. La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seis semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Al suspender la administración de lovastatina, las concentraciones de colesterol total han vuelto a sus valores anteriores al tratamiento.

Se ha comprobado que la lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes con diabetes dependientes de insulina (tipo I) o no dependientes de insulina (tipo II), no complicada y bien controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a las obtenidas en pacientes no diabéticos, y no se alteró el control de la glucosa.

Se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria en tres ensayos realizados por el método doble ciego, con distribución al azar y controlados con placebo de 2 a 2,5 años de duración. Todos los pacientes tenían aterosclerosis coronaria en los angiogramas.

En el Ensayo Canadiense de Intervención en la Aterosclerosis Coronaria, se estudió el efecto del tratamiento con 20 a 80 mg diarios de lovastatina en 331 pacientes con 220-300 mg/dl (5,70 - 7,77 mmol/L) de colesterol sérico. Lovastatina retardó significativamente la progresión de las lesiones y disminuyó el número de pacientes con lesiones nuevas.

En los otros dos ensayos clínicos, lovastatina, con o sin terapia concomitante con colestipol, retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.

En el Estudio de la Placa Asintomática de la Arteria Carótida (ACAPS), el efecto de lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sido corroborado por efectos similares en las arterias carotídeas. Pacientes con lesiones carotídeas precoces asintomáticas y un promedio inicial de concentración sérica de colesterol de 235 mg/dl (6,1 mmol/L) fueron tratados aleatoriamente en un diseño factorial 2 x 2 con placebo o, 10-40 mg diarios de lovastatina y/o warfarina. A los tres años, hubo una regresión significativa de las lesiones carotídeas en los pacientes que recibieron lovastatina sola, en comparación con los que recibieron sólo placebo. En este estudio, el tratamiento de los pacientes con lovastatina más warfarina no demostró un efecto adicional significativo con respecto al tratamiento con lovastatina sola, según las conclusiones angiográficas o clínicas.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Lovastatina es una lactona que in vivo es convertida rápidamente por hidrólisis en el P-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Esta inhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos P- hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de lovastatina.

En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con ¹⁴C, 10% de la dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa los equivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa de referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oral administrada. Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad del medicamento absorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis.

En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menos del 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores activos. Más del 95% de lovastatina y de su metabolito P-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos de lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el P-hidroxiácido y sus derivados 6'-hidroxi- 6'-hidroximetil- y 6'-exometilén-. Tanto los inhibidores activos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas 2 a 4 horas después de la administración de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los 120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentraciones plasmáticas de

inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el segundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1,5 veces mayores que las producidas por una dosis única. Cuando lovastatina fue administrada en ayunas, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedio aproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró lovastatina inmediatamente después de una comida estándar de prueba.

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 10-30 ml/min.), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Lovastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral de lovastatina en ratones 20 g/Kg). Carcinogénesis y Mutagénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 180 mg/kg/día de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máxima recomendada en seres humanos (DMRH) de 80 mg diarios en una persona de 70 kg de peso).

En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumento significativo (p<0.05) en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos a la dosificación de 500 mg/kg/día de lovastatina (aproximadamente 437 veces mayor que la DMRH). No se observaron cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibieron dosificaciones de 20 y de 100 mg/kg/día (18 y 90 veces mayores que la DMRH, respectivamente).

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la que se usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígado de rata o de ratón. Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo de mutación en células V-79 de mamífero, un estudio de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino, ni en un estudio de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones no representan un efecto carcinógeno primario del medicamento.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Relación de excipientes

Lovastatina TAMARANG 20 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmellosa sódica, estearato de magnesio, laca Al indigotina 12-14%, laca Al azul brillante FCF 12%

Lovastatina TAMARANG 40 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmellosa sódica, estearato de magnesio, laca Al indigotina 12-14%, laca Al amarilla D&C 14-18%

6.2    Incompatibilidades

No se conocen.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en el envase original.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Lovastatina TAMARANG 20 mg comprimidos se presenta en envase de 28 comprimidos en blister de PVC/Al.

Lovastatina TAMARANG 40 mg comprimidos se presenta en envase de 28 comprimidos en blister de PVC/Al.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

Fraccione el comprimido de 20 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 10 mg

7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

TAMARANG, S.A.

C/ Balmes, 84 4° 2^a 08008 Barcelona

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lovastatina TAMARANG 20 mg comprimidos, registro A.E.M. n°: Lovastatina TAMARANG 40 mg comprimidos, registro A.E.M. n°:

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Lovastatina TAMARANG 20 mg comprimidos, Lovastatina TAMARANG 40 mg comprimidos,

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2001

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios