Lovastatina Ratiopharm 40 Mg Comprimidos Efg
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Lovastatina ratiopharm 20 mg comprimidos EFG Lovastatina ratiopharm 40 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de Lovastatina ratiopharm 20 mg comprimidos contiene: Lovastatina, 20 mg Cada comprimido de Lovastatina ratiopharm 40 mg comprimidos contiene: Lovastatina, 40 mg
Excipientes:
Cada comprimido de Lovastatina ratiopharm 20 mg contiene 149 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido de Lovastatina ratiopharm 40 mg contiene 129 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos.
Los comprimidos de Lovastatina ratiopharm 20 mg son redondos, ranurados, de color azul y los de Lovastatina ratiopharm 40 mg son redondos, ranurados, de color blanco.
El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
HIPERCOLESTEROLEMIA
Reducción de los niveles elevados de colesterol total y colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sido inadecuada.
ATEROSCLEROSIS CORONARIA
Tratamiento, junto con dieta apropiada, para enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria.
4.2. Posología y forma de administración
El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir lovastatina y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con lovastatina.
Hipercolesterolemia
La dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única, con la cena. Se ha demostrado que una dosis única diaria con la cena es más efectiva que la misma dosis administrada con el desayuno, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En los pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de lovastatina.
Si se necesitan, los ajustes en la dosis se harán a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg diarios, administrados en una sola toma, o en dos tomas al día, con el desayuno y la cena. Dos tomas al día son algo más efectivas que la misma dosis en una sola toma diaria.
La dosis de lovastatina debe ser reducida si los niveles de colesterol-LDL descienden por debajo de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/L) o los niveles de colesterol total en plasma descienden por debajo de 140 mg/100 ml (3,6 mmol/L).
Aterosclerosis coronaria
En los ensayos de aterosclerosis coronaria en los que se utilizó lovastatina con o sin tratamiento concomitante, se utilizaron dosis de 20 a 80 mg al día, administrados como una dosis única o en varias tomas. En los dos ensayos en que se utilizó lovastatina solo, se redujo la dosis si el nivel plasmático de colesterol total descendía por debajo de 110 mg/dl (2,85 mmol/l o si el colesterol-LDL descendía por debajo de 80 mg/dl (2,1 mmol/l, respectivamente.
Terapia concomitante
Lovastatina es efectiva sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidos biliares.
En pacientes tratados con ciclosporina, danazol, gemfribrozilo, otros fibratos o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina concomitantemente con lovastatina, la dosis de lovastatina no debe superar los 20 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con lovastatina, la dosis de lovastatina no debe superar los 40 mg/día (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Miopatía/Rabdomiolisis y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Dosis en la insuficiencia renal
Puesto que la lovastatina no sufre una excreción renal significativa, no debe ser necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min.), las dosificaciones mayores de 20 mg diarios deben ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Miopatía/Rabdomiólisis).
Uso en pediatría
Todavía no se ha establecido la seguridad y efectividad de lovastatina en niños. Los datos disponibles actualmente se describen en la sección 4.8 y 5.1, pero no se puede hacer una recomendación sobre la posología.
4.3. Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a lovastatina o a alguno de los excipientes.
• Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas séricas.
• Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. Ej., itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
• Embarazo y lactancia (ver sección también 4.6 Embarazo y lactancia).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Efectos musculares
Miopatía/Rabdomiolisis
Lovastatina, como otros inhibidores de la HMG-COA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad a la presión o debilidad muscular con valores de la creatinquinasa (CK) superiores a 10 x límite superior normal. La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria en raras ocasiones con desenlace mortal. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.
Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta con dosis elevadas.
Todos los pacientes que comiencen la terapia con lovastatina o cuya dosis de lovastatina vaya a ser aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicables. Si se diagnostica o se sospecha miopatía la terapia con lovastatina debe interrumpirse inmediatamente. La presencia de estos síntomas, y/o niveles de CK > 10 veces el límite superior normal, indica miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se interrumpe el tratamiento al comienzo, los síntomas musculares y el aumento de CK cesan. Se debe considerar la determinación de CK de forma periódica en pacientes que comiencen terapia con lovastatina o cuya dosis vaya a ser aumentada, pero no se puede asegurar que dicha monitorización vaya a prevenir la miopatía.
Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con lovastatina, tenían un historial médico complicado, incluyendo insuficiencia renal normalmente como consecuencia de diabetes mellitus de larga duración. En estos pacientes, se requiere ajustar cuidadosamente la posología. Además, dado que no se conocen consecuencias perjudiciales causadas por la interrupción del tratamiento a corto plazo, el tratamiento con lovastatina debe interrumpirse unos pocos días antes de cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico importante.
En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron cuidadosamente seleccionados y monitorizados y se excluyeron algunos fármacos que interaccionan, hubo un caso de miopatía entre 4.933 pacientes aleatorizados a lovastatina 20-40 mg al día durante 48 semanas, y 4 entre 1.649 pacientes aleatorizados a 80 mg al día.
Determinación de la creatininquinasa
La creatininquinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevados (>5 el límite superior normal), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.
Antes del tratamiento
Al comenzar el tratamiento o aumentar la dosis, debe advertirse a los pacientes acerca del riesgo de miopatía e informarles de que notifiquen a su médico sin tardanza la aparición de dolor muscular inexplicado, tensión o debilidad muscular
Se debe tener especial precaución en pacientes con factores que predisponen a la aparición de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:
• Ancianos (edad >70 años)
• Insuficiencia renal
• Hipotiroidismo sin controlar
• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
• Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
• Alcoholismo.
En estas circunstancias debe valorarse el riesgo del tratamiento frente al posible beneficio, y se recomienda una estrecha vigilancia clínica. En caso de que el paciente haya tenido antecedentes de toxicidad muscular durante el tratamiento con otra estatina o con fibratos, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de la clase con precaución y no se comenzará si los niveles de CK están elevados (>5 veces el límite superior normal) en la determinación basal.
Mientras dure el tratamiento
Si el paciente experimenta dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras está recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus niveles de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio físico intenso, están significativamente elevadas (>5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento.
Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.
En caso de que los síntomas desaparezcan y los niveles de CK vuelvan a la normalidad, puede valorarse comenzar de nuevo el tratamiento con lovastatina u otra estatina a la dosis más baja y bajo estrecha supervisión médica.
Los médicos que consideren el tratamiento combinado de lovastatina con otro medicamento, deben sopesar los beneficios terapéuticos y los riesgos. El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de lovastatina con los siguientes medicamentos (ver sección 4.5):
Inhibidores potentes de la CYP3A
Lovastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un substrato de citocromo P450 (CYP3A4). Cuando se utiliza lovastatina con un inhibidor potente de la CYP3A4, niveles elevados en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, pueden aumentar el riesgo de miopatía, especialmente con dosis elevadas de lovastatina. Dichos componentes incluyen agentes inmunosupresores como ciclosporina, itraconazol y ketoconazol, antibióticos macrólidos como eritromicina, claritromicina y telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y antidepresivos como la nefazodona.
Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de lovastatina concomitantemente con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con lovastatina durante el ciclo de tratamiento. Además se debe tener precaución cuando se combina lovastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo (véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y lovastatina.
Gemfibrozilo y otros medicamentos que disminuyen los lípidos en sangre (otros _fibratos o > 1 g/día de niacina.
La administración concomitante de inhibidores de la HMG-Coa reductasa con medicamentos que pueden producir miopatía cuando se administran solos - como el gemfibrozilo y otros fibratos, como niacina a dosis que reducen los lípidos (ácido nicotínico) (1 g/día o superior) - aumentan la incidencia y severidad de miopatía.
En pacientes recibiendo concomitantemente agentes inmunosupresores, incluyendo ciclosporina, así como fibratos o niacina, la dosis de lovastatina normalmente no debe exceder los 20 mg diarios porque dosis mayores implican un riesgo considerablemente mayor de miopatía.
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de lovastatina con otros fibratos, dosis hipolipemiantes (> 1g/día) de niacina y con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Debe evitarse el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible que los beneficios superen los aumentos del riesgo de esta combinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de lovastatina 20 mg al día con otros fibratos, niacina, ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas combinaciones. La adición de fibratos o niacina a lovastatina, proporciona habitualmente una pequeña reducción del LDL-C, pero se pueden obtener mayores reducciones de TG y aumentos en el HDL-C. Las combinaciones de fibratos o niacina con bajas dosis de lovastatina se han utilizado sin miopatía, en estudios clínicos a corto plazo, a corto plazo con un seguimiento cuidadoso. (Véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Debe evitarse el uso combinado de lovastatina a dosis más altas de 40 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía
(véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Ácido fusídico: el riesgo de miopatía puede aumentar cuando el ácido fusídico se usa concomitantemente con un miembro de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado. Se puede considerar la suspensión temporal del tratamiento con lovastatina.(ver secciones 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).
Efectos hepáticos
En los ensayos clínicos iniciales unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de las transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) 3 a 12 meses después de iniciar el tratamiento con lovastatina, pero sin el desarrollo de síntomas de ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes presentaban pruebas de función hepática alteradas antes del tratamiento con lovastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol. Se hizo una biopsia hepática en uno de estos pacientes y demostró hepatitis focal leve. En aquellos pacientes en los cuales se suspendió o interrumpió el fármaco por elevación de las transaminasas, incluyendo al paciente que fue sometido a una biopsia de hígado, los niveles de transaminasas disminuyeron lentamente hasta obtener valores pretratamiento.
En el estudio EXCEL de 48 semanas realizado en 8.245 pacientes, la frecuencia de los aumentos marcados de las transaminasas séricas (a más de 3 veces el límite superior normal) en pruebas sucesivas fue de 0,1% con placebo y de 0,1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y 1,5% con 80 mg diarios.
Se recomienda que se realicen pruebas de función hepática antes de comenzar el tratamiento en pacientes con antecedentes de hepatopatía o, por el contrario, cuando esté clínicamente indicado. Se recomienda que las pruebas de función hepática se realicen en todos los pacientes antes de usar 40 mg o más al día y después cuando esté clínicamente indicado.
Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres veces el límite superior normal debe sopesarse el riesgo de continuar el tratamiento con lovastatina frente a los beneficios que se espera obtener. El control de transaminasas debe repetirse puntualmente, si estas elevaciones son persistentes o progresivas debe suspenderse el fármaco.
Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han descrito elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas durante el tratamiento con lovastatina (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Estos cambios, tras el inicio de la terapia con lovastatina, aparecieron pronto, fueron usualmente transitorios y no se acompañaron de síntomas; no se requirió la interrupción del tratamiento.
El fármaco debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades considerables de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas séricas es una contraindicación para el uso de lovastatina (ver sección 4.3 Contraindicaciones)
Efectos oculares
En estudios con perros, dosis muy altas de lovastatina provocan cataratas. También se han notado algunos cambios en los ojos en estudios humanos. Pero son necesarios más estudios para establecer si esto ejerce un riesgo significativo de trastornos oculares. No obstante, para minimizar un posible riesgo, los pacientes deben ser examinados regularmente por un oftalmólogo.
Población pediátrica
En estudios controlados limitados (ver secciones 4.8 y 5.1), no hubo efectos detectables en el crecimiento o maduración sexual en los chicos adolescentes o en la duración del ciclo menstrual en chicas. Deberá aconsejarse a las adolescentes del sexo femenino, que durante el tratamiento con lovastatina, utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver secciones 4.3 y 4.6). Lovastatina no se ha estudiado adecuadamente en niños prepuberales ni en niñas antes de la menarquía, ni en pacientes menores de 10 años.
Pacientes de edad avanzada
En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de la lovastatina fue similar a la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable de la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
En pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, lovastatina ha sido menos efectiva, posiblemente debido a que estos pacientes no tienen receptores para LDL funcionantes.
Lovastatina parece causar, probablemente, más aumento de las transaminasas en estos pacientes homozigóticos.
Hipertrigliceridemia
Lovastatina tiene sólo un moderado efecto hipotrigliceridemiante y no está indicado cuando la hipertrigliceridemia es la anomalía de más importancia (por ejemplo, hiperlipemias tipos I, IV y V).
Enfermedad pulmonar intersticial
Excepcionalmente se han notificado con algunas estatinas casos de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos de larga duración (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos improductiva y malestar general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse.
Diabetes Mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgos (glucemia en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/L, IMC>30 Kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.
Advertencias sobre excipientes
Esta especialidad contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solas
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de lovastatina con gemfibrozilo, fibratos y niacina (ácido nicotínico) (>1 g/día).
Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre lovastatina
Interacción CYP3A4
Lovastatina es metabolizada por CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria CYP3A4, por tanto, no se espera que afecte a las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 (como agentes inmunosupresores incluyendo ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona) aumentan el riesgo de miopatía por reducción de la eliminación de lovastatina (ver sección 4.4).
Gemfibrozilo, otros medicamentos que disminuyen los lípidos (otros fibratos o > 1 g7día de niacina)
Se debe tener precaución al prescribir otros fibratos de dosis bajas de lípidos (> 1 g/día) de niacina con lovastatina, ya que estos agentes pueden provocar miopatía cuando se administran solos (ver sección 4.4).
Ciclosporina
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis elevadas de lovastatina (véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por tanto, la dosis de lovastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se ha demostrado que ciclosporina aumenta el área bajo la curva (AUC) de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de lovastatina ácida se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.
Danazol
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis elevadas de lovastatina (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Amiodarona y verapamilo
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando amiodarona o verapamilo se administran concomitantementecon dosis elevadas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Por tanto, el uso combinado de lovastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Ácido fusídico
El riesgo de miopatía puede aumentar cuando el ácido fusídico se usa concomitantemente con un miembro de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Miopatía/Rabdomiólisis y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).
Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y lovastatina deben ser vigilados estrechamente.
Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con lovastatina
Zumo de pomelo
El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y que pueden aumentar los niveles plasmáticos de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. El efecto de un consumo normal (un vaso diario de 250 ml) es mínimo (aumento del 34% en el plasma activo de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa tal como se mide en el área de concentración bajo la curva frente al tiempo) y sin relevancia clínica. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1 litro al día) y lovastatina causó un aumento significativo en la actividad inhibidora de la HMG-COA reductasa activa en plasma, determinada por la curva AUC-tiempo. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con lovastatina.
Derivados cumarínicos
Cuando se administran concomitantemente lovastatina y anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina puede aumentar en algunos pacientes. Se recomienda determinar el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes antes de comenzar el tratamiento con lovastatina y con la frecuencia suficiente durante el inicio del tratamiento como para asegurar que no se produce ninguna alteración importante en el tiempo de protrombina. Después de documentar un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden vigilarse a los intervalos recomendados habitualmente para los pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis de lovastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con lovastatina no se ha asociado a hemorragias ni a cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.
Propranolol
En voluntarios normales, no se presentaron interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas clínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y propranolol.
Digoxina
En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina no tuvo efectos sobre la concentración plasmática de digoxina.
Otros tratamientos concomitantes
En estudios clínicos, lovastatina se administró conjuntamente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), beta-bloqueantes, antagonistas del calcio (excepto verapamilo), diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos, fármacos hipoglucemiantes (cloropropamida, glipizida, gliburida, insulina), sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.
4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Lovastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Durante el embarazo la administración de lovastatina está contraindicada ya que el colesterol y los derivados del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo del feto, incluyendo síntesis de esteroides y membranas celulares (ver sección 4.3).
Lovastatina debe ser administrada a mujeres en edad fértil sólo cuando la probabilidad de concebir sea improbable. Si la paciente se queda embarazada mientras se está tomando este medicamento, lovastatina debe interrumpirse inmediatamente y debe ser informada del potencial riesgo para el feto.
En una revisión prospectiva de aproximadamente 200 embarazos seguidos en mujeres expuestas lovastatina o cualquier otro con estructura relacionada con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales no fue mayor que lo observado en la población general. Como no se ha establecido la seguridad en embarazadas y no existe beneficio aparente a la terapia con lovastatina durante el embarazo, el tratamiento debe ser inmediatamente interrumpido tan pronto se conozca el embarazo.
Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas sobre la incidencia histórica.
Lactancia
No se sabe si la lovastatina o sus metabolitos pasan a la leche materna. Puesto que muchas especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana y debido al peligro de reacciones adversas graves, las mujeres que tomen lovastatina no deben dar el pecho a sus hijos (ver sección 4.3
Contraindicaciones).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Lovastatina no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se han comunicado mareos después de la administración de lovastatina.
4.8. Reacciones adversas
Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante los estudios clínicos y/o el uso después de la comercialización, se clasifican basándose en una evaluación
de sus índices de incidencia en dos estudios clínicos extensos, de larga duración y controlados con placebo, EXCEL y AFCAPS/TexCAPS, con 8.245 y 6.605 pacientes, respectivamente. La duración de los estudios AFCAPS/TexCAPS y EXCEL fue de una media de 5,2 años y 48 semanas, respectivamente.
Para AFCAPS/TexCAPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos relacionados con el fármaco o acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento. Además, se registraron aumentos de las transaminasas séricas y la CK. Para EXCEL, se registraron todos los acontecimientos adversos. Si los índices de incidencia de lovastatina eran inferiores o similares a los de placebo en estos estudios, y había acontecimientos similares comunicados espontáneamente, estos acontecimientos adversos se clasificaban como “raros”.
Lista de reacciones adversas
Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (>/10),
Frecuentes (>1/100, <1/10), Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), Raras (>1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Efectos adversos (considerados posibles, probables o relacionados definitivamente con lovastatina) registrados en ensayos clínicos controlados:
Trastornos psiquiátricos:
Poco frecuentes: insomnio, trastornos del sueño
Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: mareo, cefalea Poco frecuentes: disgeusia
Trastornos oculares:
Frecuentes: visión borrosa
Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, dispepsia, dolor abdominal Poco frecuentes: boca seca
Pacientes que reciben agentes de control activo tuvieron una incidencia similar o mayor de efectos adversos gastrointestinales.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: erupción cutánea Poco frecuentes: prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuentes: calambres musculares, mialgia Raros: miopatía, rabdomiolisis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Poco frecuentes: fatiga
En una evaluación clínica de lovastatina ampliada de 48 semanas (estudio EXCEL) comparando lovastatina con placebo, los efectos adversos reportados fueron similares a aquellos de los estudios iniciales, y la incidencia en medicamento y placebo, no fue estadísticamente diferente.
Se han notificado los siguientes efectos adversos adicionales desde que el medicamento fue comercializado:
Trastornos del sistema inmune:
Raras: síndrome de hipersensibilidad, en el cual se pueden presentar uno o más de los siguientes síntomas (anafiláxis, angioedema, síndrome similar al lupus, vasculitis, polimialgia reumática, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, enrojecimiento facial, escalofríos, disnea, malestar general, así como trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, AAN positivo y ESR (tasa de sedimentación eritrocítica) aumentada.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuencia no conocida: anorexia
Trastornos psiquiátricos:
Frecuencia no conocida: trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, depresión Trastornos del sistema nervioso:
Frecuencia no conocida: parestesia, neuropatía periférica, deterioro de la memoria
Trastornos gastrointestinales:
Frecuencia no conocida: vómitos
Trastornos hepatobiliares:
Frecuencia no conocida: ictericia colestásica, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: erupción cutánea
Frecuencia no conocida: alopecia, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson
Trastornos del sistema reproductivo y de la mama:
Frecuencia no conocida: disfunción eréctil
Exploraciones complementarias:
Raras: aumentos de las transaminasas séricas (marcadas y permanentes)
Frecuencia no conocida: aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina, aumento de los niveles séricos de CK (atribuible a la fracción no cardiaca de la CK, estos por lo general han sido leves y transitorios; raramente se han reportado elevaciones marcadas, ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, Miopatía/Rabdomiolisis).
Las siguientes reacciones adversas se han notificado con algunas estatinas:
• Pérdida de la memoria
• Disfunción sexual
• Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección 4.4)
• Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/L, el IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión arterial).
Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia anemia hemolítica, positividad de
los anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y malestar general.
Población pediátrica:
En dos ensayos clínicos controlados de 48 semanas de duración en chicos adolescentes y 24 semanas en chicas adolescentes con al menos un año con la menarquía, se evaluó la seguridad y efectividad de lovastatina (10, 20 y 40 mg al día) en 100 niños entre 10-17 años con hipercolesterolemia familiar heterozigótica. No se han estudiado en esta población dosis superiores a 40 mg.
El perfil de seguridad de lovastatina que se obtuvo de estos estudios controlados limitados fue generalmente similar a los adultos; con la excepción de una reducción estadísticamente significativa de los niveles de LH en chicas adolescentes tratadas con lovastatina. No hubo ningún efecto detectable en el crecimiento o la madurez sexual de los chicos adolescentes o en chicas durante el período menstrual (ver secciones 4.4 y 5.1)
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.
4.9. Sobredosis
No se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosis de lovastatina hasta que se obtenga más experiencia. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la función hepática.
Actualmente, se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables en el hombre.
Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieron experiencias adversas clínicamente significativas. Se han notificado unos cuantos casos de sobredosis accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos se recuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: B04A.
Lovastatina es una forma inactiva de la lactona del correspondiente hidroxiácido abierto, que es un potente inhibidor de la síntesis de colesterol endógeno y, por tanto, un fármaco hipocolesterolemiante.
La forma activa de lovastatina es un inhibidor específico de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, el enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.
En estudios con animales, tras dosificación oral, lovastatina presentó una alta selectividad por el hígado, donde alcanzó concentraciones substancialmente más altas que en tejidos no diana. Lovastatina sufre una extensa extracción hepática de primer paso, lugar primario de acción, con la subsiguiente excreción del fármaco en bilis.
La lovastatina ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando la dieta sola ha resultado insuficiente. Lovastatina fue sumamente eficaz para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL en las formas familiar heterozigótica y no familiar de hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado fue la causa principal.
La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seis semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Se ha demostrado que al suspender la administración de lovastatina, las concentraciones de colesterol total han vuelto a sus valores anteriores al tratamiento.
Se ha comprobado que la lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes con diabetes dependientes de insulina (tipo I) o no dependientes de insulina (tipo II), no complicada y bien controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a las obtenidas en pacientes no diabéticos, y no se alteró el control de la glucosa.
Se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria en tres ensayos doble ciego, con distribución al azar y controlados con placebo de 2 a 2,5 años de duración. Todos los pacientes tenían aterosclerosis coronaria en los angiogramas.
En el Ensayo Canadiense de Intervención en la Aterosclerosis Coronaria, se estudió el efecto del tratamiento con 20 a 80 mg diarios de lovastatina en 331 pacientes con 220-300 mg/dl (5,70 - 7,77 mmol/L) de colesterol sérico. Lovastatina retardó significativamente la progresión de las lesiones y disminuyó el número de pacientes con lesiones nuevas.
En los otros dos ensayos clínicos, lovastatina, con o sin terapia concomitante con colestipol, retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.
El efecto de lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sido corroborado por efectos similares en las arterias carotídeas. Pacientes con lesiones carotídeas precoces asintomáticas y un promedio inicial de concentración sérica de colesterol de 235 mg/dl (6,1 mmol/L) fueron tratados aleatoriamente en un diseño factorial 2 x 2 con placebo o, 10-40 mg diarios de lovastatina y/o warfarina. A los tres años, hubo una regresión significativa de las lesiones carotídeas en los pacientes que recibieron lovastatina sola, en comparación con los que recibieron sólo placebo.
En este estudio, el tratamiento de los pacientes con lovastatina más warfarina no demostró un efecto adicional significativo con respecto al tratamiento con lovastatina sola, según las conclusiones angiográficas o clínicas.
Población pediátrica:
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, a 132 chicos de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota (promedio inicial de C-LDL 189-500 mg/dl) se les asignó al azar lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) durante 48 semanas. La dosis de lovastatina fue de 10 mg una vez al día por la noche durante las primeras 8 semanas, 20 mg para las siguientes 8 semanas, y 40 mg a partir de entonces. Lovastatina redujo significativamente la media basal del C-total en un 19,3%, en un 24,2% la media de C-LDL y la media de los niveles de apolipoproteína B en un 21%.
Del mismo modo, en otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 54 chicas de 10 a17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota y por lo menos un año después de la menarquia (promedio inicial de C-LDL 160-400 mg/dl) fueron aleatorizadas a recibir lovastatina (n =
35) o placebo (n = 19) durante 24 semanas. La dosis de lovastatina fue de 20 mg una vez al día por la noche para las primeras 4 semanas, y 40 mg a partir de entonces. Lovastatina redujo
significativamente la media basal del C-total en un 22,4%, en un 29,2% la media de C-LDL, la media de los niveles de apolipoproteína B en un 24,4% y la media de los niveles de triglicéridos en un 22,7%.
La seguridad y la eficacia de dosis superiores a 40 mg al día no han sido estudiadas en niños. La eficacia a largo plazo de la terapia con lovastatina durante la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta, no ha sido establecida.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Lovastatina es una lactona que in vivo es convertida rápidamente por hidrólisis en el p-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos p- hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de lovastatina.
En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con 14C, 10% de la dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa los equivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa de referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oral administrada. Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad del medicamento absorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primer paso en el hígado, el punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis.
En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menos del 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores activos. Más del 95% de lovastatina y de su metabolito p-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas humanas.
Los estudios en animales demostraron que lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.
Los principales metabolitos activos de lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el p-hidroxiácido y sus derivados 6'-hidroxi- 6'-hidroximetil- y 6'-exometilén-. Tanto los inhibidores activos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas 2 a 4 horas después de la administración de la dosis.
Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los 120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el segundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1,5 veces mayores que las producidas por una dosis única.
Cuando lovastatina fue administrada en ayunas, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedio aproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró lovastatina inmediatamente después de una comida estándar de prueba.
En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10-30 ml/min.), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.
Aunque el mecanismo no se comprende totalmente, se ha demostrado que ciclosporina incrementa el área bajo la curva (AUC) de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC del ácido de lovastatina se debe presumiblemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4
El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y aumentar el riesgo de miopatía (ver sección 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo, Miopatía/Rabdomiólisis y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Se desconocen las rutas específicas del metabolismo del ácido fusídico en el hígado, sin embargo, puede sospecharse una interacción entre el ácido fusídico y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que se metabolizan mediante la CYP3A4
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Lovastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral de lovastatina en ratones 20 g/Kg).
Carcinogénesis y Mutagénesis
No se observó ningún indicio de efecto tumorígeno en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 180 mg/kg/día de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máxima recomendada en seres humanos (DMRH) de 80 mg diarios en una persona de 70 kg de peso).
En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumento estadísticamente significativo (p<0,05) en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos a la dosis de 500 mg/kg/día de lovastatina (aproximadamente 437 veces la DMRH). No se observaron cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibieran dosificaciones de 20 y de 100 mg/kg/día (18 y 90 veces mayores que la DMRH, respectivamente).
No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la que se usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígado de rata o de ratón. Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en una prueba in vitro de elución alcalina con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo de mutación en células V-79 de mamífero, un estudio in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (OCH), ni en un estudio in vivo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones no representan un efecto carcinógeno primario del medicamento.
Estudios de teratogenicidad y de reproducción
El tratamiento de las madres con lovastatina en dosis de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal) en ratas, ha mostrado una reducción de los niveles plasmáticos fetales de mevalonato. Los estudios desarrollados en ratones y en ratas con una dosis diaria oral de 80 mg/kg/día (5 y 10 veces, respectivamente, la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal) no tienen efecto en la incidencia de malformaciones congénitas. En ratones, una dosis oral de 800 mg/kg/día (47 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal) provoca un leve incremento en la incidencia de malformaciones esqueléticas comparado con los controles, pero la incidencia de estas malformaciones esqueléticas se encontraban en el rango de observaciones espontáneas en estas cepas de ratón. Sin embargo, en ratas, una dosis oral de 800 mg/kg/día (103 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal) provoca una alta incidencia de malformaciones esqueléticas comparado con los controles. Estudios subsiguientes conducen a dosis de hasta 800 mg/kg/día (103 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal) mostrando que estas malformaciones esqueléticas eran
consecuencia de toxicidad materna (lesiones en el antro asociadas con pérdida de peso materno), peculiar de roedores y muy poco probable que sean debidas al efecto directo del desarrollo del feto.
No se ha constatado toxicidad en el desarrollo en ratones con una dosis máxima tolerada de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal).
No se han encontrado efectos relacionados con el fármaco respecto a la fertilidad en los estudios con ratas. Lovastatina se excreta por leche materna en ratas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lovastatina ratiopharm 20 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado sin gluten, celulosa microcristalina, butilhidroxianisol (E-320), estearato de magnesio, indigotina (E-132), c.s.
Lovastatina ratiopharm 40 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado sin gluten, celulosa microcristalina, butilhidroxianisol (E-320), estearato de magnesio, c.s.
6.2 Incompatibilidades
No procede
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Lovastatina ratiopharm 20 mg comprimidos se presenta en envase de 28 comprimidos en blíster Aluminio/Aluminio
Lovastatina ratiopharm 40 mg comprimidos se presenta en envase de 28 comprimidos en blíster Aluminio/Aluminio
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Fraccione el comprimido de 20 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 10 mg.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ratiopharm España, S.A.
Avda. de Burgos, 16 D 28036 Madrid (España)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Lovastatina ratiopharm 20 mg comprimidos EFG: 69.715 Lovastatina ratiopharm 40 mg comprimidos EFG: 69.716
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Lovastatina ratiopharm 20 mg comprimidos EFG: Abril 2008 Lovastatina ratiopharm 40 mg comprimidos EFG: Abril 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
06/2014