FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE CARATERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Losartán/Hidroclorotiazida SPI 50 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Losartán/Hidroclorotiazida SPI 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Losartán/Hidroclorotiazida SPI 50 mg/12,5 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 50 mg de losartán potásico y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Losartán/Hidroclorotiazida SPI 100 mg/25 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 100 mg de losartán potásico y 25 mg de hidroclorotiazida.

Para consultar lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido de 50 mg/12,5 mg: comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 8 mm de diámetro, marcados con “LH 1”.

Comprimido de 100 mg/25 mg: comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 10 mm de diámetro, marcados con “LH 2”.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Losartán/Hidroclorotiazida SPI 50 mg/12,5 mg comprimidos En el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes en los adecuadamente en monoterapia con hidroclorotiazida o losartán.

Losartán/Hidroclorotiazida SPI 100 mg/25 mg comprimidos En el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes en los adecuadamente con 50 mg de losartán/12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día.

4.2    Posología y forma de administración

Forma de administración

El comprimido debe ser tragado con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). Losartán potásico/hidroclorotiazida puede administrarse con o sin alimento.

Se recomienda la valoración individual de los componentes (losartán e hidroclorotiazida) siempre que sea posible.

Cuando se considere adecuado desde el punto de vista clínico, el cambio directo de la monoterapia con 50 mg de losartán o 12,5 mg de hidroclorotiazida a la combinación fija debe ser valorado en pacientes en los que la presión arterial no se controla de forma adecuada.

Correo electrúnicoI

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La dosis de inicio y de mantenimiento es:

1 comprimido una vez al día para la mayoría de los pacientes. Para pacientes que no responden adecuadamente, la dosis se puede incrementar a 2 comprimidos una vez al día. La dosis máxima es de 2 comprimidos una vez al día. En general, el efecto antihipertensivo se alcanza entre tres y cuatro semanas tras iniciar el tratamiento.

La combinación de 100 mg de losartán potásico/25 mg de hidroclorotiazida no se recomienda como terapia inicial. Se recomienda un comprimido una vez al día en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a la combinación de 50 mg de losartán potásico/12,5 mg de hidroclorotiazida administrada una vez al día. En general, el efecto antihipertensivo se alcanza entre tres y cuatro semanas tras iniciar el tratamiento.

Uso en ancianos:

No se requiere ajuste de la dosis. La experiencia clínica en este grupo es limitada.

Uso en insuficiencia renal:

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (es decir, aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min). Losartán potásico/hidroclorotiazida no se recomienda en pacientes con diálisis. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Uso en pacientes con depleción del volumen intravascular:

Losartán potásico/hidroclorotiazida no debe administrarse en pacientes que tienen depleción de volumen intravascular (p. ej., los tratados con altas dosis de diuréticos).

Uso en insuficiencia hepática:

Losartán potásico/hidroclorotiazida no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Uso en niños y adolescentes (<18 años):

No se recomienda su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3    Contraindicaciones

Losartán potásico/hidroclorotiazida está contraindicado en:

-    hipersensibilidad a losartán, hidroclorotiazida, otros derivados de sulfonamidas, o a alguno de los excipientes,

-    el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6),

-    la lactancia (ver sección 4.6),

-    pacientes con anuria,

-    insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min),

-    insuficiencia hepática grave.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Losartán

Hipertensión renovascular

Existe un riesgo elevado de hipotensión grave e insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único son tratados con productos que

afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona. En estos pacientes, se debe monitorizar de forma estrecha la función renal.

Hipercalemia

Durante el tratamiento con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona puede producirse hipercalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de esta hipercalemia incluyen insuficiencia renal y/o fallo cardíaco, y diabetes mellitus. Los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal conteniendo potasio deberán ser administrados conjuntamente con losartán potásico/hidroclorotiazida con mucha precaución (ver sección 4.5).

Durante el tratamiento y en aquellos pacientes con riesgo de hipercalemia deberán monitorizarse los niveles plasmáticos de potasio y el balance de electrolitos.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

Se recomienda especial precaución en aquellos pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no van a responder a medicamentos antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de losartán potásico/hidroclorotiazida.

Otras condiciones que estimulan el sistema renina-angiotensina-aldosterona:

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej.: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o con enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, hiperazotemia, oliguria o raramente fallo renal agudo.

Diferencias étnicas

Aparentemente losartán potásico es menos efectivo en la reducción de la presión sanguínea en pacientes de raza negra que en pacientes de otra raza, posiblemente debido a una mayor prevalencia o niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Otras advertencias

La reducción excesiva de la presión sanguínea en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede producir un infarto de miocardio. En estos pacientes, losartán potásico/hidroclorotiazida debe administrarse bajo estrecha supervisión médica.

Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y transplante renal

Se recomienda la monitorización periódica de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. Puede llegar a producirse azotemia asociada a tiazidas en pacientes con función renal alterada.

No hay experiencia con el uso de losartán potásico/hidroclorotiazida en pacientes con transplante de riñón reciente.

Insuficiencia hepática

Debe utilizarse hidroclorotiazida con precaución en pacientes con función hepática alterada o con enfermedad progresiva del hígado, ya que puede ocasionar colestasis intrahepática, y además las pequeñas alteraciones de los fluidos y del balance de electrolitos pueden precipitar en coma hepático.

Efectos metabólicos y endocrinos

Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos puede ser necesario el ajuste de la dosis de insulina o de los antidiabéticos orales (ver sección 4.5). Puede llegar a manifestarse una diabetes mellitus latente durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos.

Elevaciones de las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos han sido asociadas con el tratamiento con diuréticos tiazídicos.

El tratamiento tiazídico puede precipitar en hiperuricemia o gota en ciertos pacientes.

Desequilibrio de electrolitos

Deberá realizarse a intervalos adecuados la determinación periódica de los electrólitos séricos.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o de electrolitos (incluyendo hipocaliemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica).

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y causar elevaciones intermitentes y leves de calcio sérico en ausencia de desórdenes conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo oculto. Antes de realizar pruebas de la función paratiroidea deberán suspenderse las tiazidas.

Las tiazidas han mostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio que puede producir hipomagnesemia.

General

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin historia de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con este tipo de historia previa.

Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Test Anti-dopaje

Hidroclorotiazida puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

Combinación de losartán e hidroclorotiazida

Angioedema

Los pacientes con historia de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) deben ser estrechamente monitorizados (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática y renal:

Losartán potásico/hidroclorotiazida no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) (ver sección 4.2). Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave (ver sección 4.3).

Litio

No se recomienda el uso concomitante de litio y losartán potásico/hidroclorotiazida (ver sección 4.5).

Hipotensión

Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis, en pacientes que tienen depleción de volumen y/o sodio debido a una terapia diurética agresiva, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estas condiciones deben ser corregidas antes de la administración de losartán potásico/hidroclorotiazida.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones potenciales relacionadas con losartán y hidroclorotiazida

Uso concomitante no recomendado Litio

Se han observado incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante el uso concomitante de litio y los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina. Se han observado también casos muy raros con antagonistas de los receptores de angiotensina II. Además, el aclaramiento renal de litio se reduce con las tiazidas. Como consecuencia, el riesgo de toxicidad por litio puede incrementarse con el uso de losartán potásico/hidroclorotiazida. La administración conjunta de litio y losartán potásico/hidroclorotiazida debe ser realizada bajo estricta supervisión médica y no debe recomendarse. Si esta combinación se considera esencial, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de litio durante el uso concomitante.

Uso concomitante que requiere precaución Baclofeno

Puede producirse una potenciación del efecto antihipertensivo.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Cuando los antagonistas de angiotensina II se administran simultáneamente con AINEs (por ej.: inhibidores selectivos COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos), puede producirse una disminución de los efectos antihipertensivos.

El uso concomitante de antagonistas de angiotensina II y AINEs puede conducir a un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo posible fallo renal grave, y un incremento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con una función renal preexistente pobre. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deberían ser hidratados de forma adecuada y se debe considerar la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante, y posteriormente de forma periódica.

Interacciones a tener en cuenta Amifostina

Puede producirse una potenciación del efecto antihipertensivo.

Otros agentes antihipertensivos

El efecto antihipertensivo de losartán potásico/hidroclorotiazida puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes antihipertensivos.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos

Puede producirse una potenciación de la hipotensión ortostática.

Interacciones potenciales relacionadas con losartán

Uso concomitante no recomendado

Los medicamentos que pueden incrementar los niveles de potasio o inducir hipercalemia (por ejemplo, inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona, triamtereno o amilorida, suplementos de potasio, substitutos de la sal que contienen potasio, ciclosporina, trimetoprim u otros medicamentos como heparina sódica)

Si estos medicamentos se prescriben junto a losartán potásico/hidroclorotiazida se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de potasio. Basándonos en la experiencia con el uso de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de los medicamentos arriba mencionados puede conducir a incrementos de los niveles séricos de potasio (ver sección 4.4).

Interacciones a tener en cuenta Citocromo P450 2C9

Losartán se metaboliza predominantemente por el citocromo P450 (CYP) 2C9 al metabolito activo carboxi-ácido. En un ensayo clínico se encontró que fluconazol (inhibidor del CYP2C9) disminuye la exposición al metabolito activo en aproximadamente un 50%. Se encontró que el tratamiento concomitante con losartán y rifampicina (inductor de enzimas metabólicos) conduce a una reducción del 40% en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo. La relevancia clínica de estos efectos es desconocida. No se ha encontrado una diferencia en la exposición con el uso concomitante con fluvastatina (inhibidor débil de CYP2C9).

Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida

Uso concomitante no recomendado

Medicamentos asociados a pérdidas de potasio e hipocaliemia (por ej.: otros diuréticos natriuréticos, laxantes, corticoesteroides, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico y derivados)

Si estos medicamentos se prescriben junto con losartán potásico/hidroclorotiazida, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de hidroclorotiazida sobre los niveles séricos de potasio (ver sección 4.4). Por lo tanto, no se recomiendan tales combinaciones.

Uso concomitante que requiere precaución Sales de calcio

Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a una disminución en la eliminación. Si deben prescribirse suplementos de calcio, deberán monitorizarse los niveles de calcio séricos y ajustarse la dosis de calcio consecuentemente.

Resinas colestiramina y colestipol

En presencia de resinas de intercambio aniónico se altera la absorción de hidroclorotiazida.

Glucósidos digitálicos

La hipocaliemia o hipomagnesemia inducidas por tiazidas favorecen la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digitálicos (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones en los niveles de potasio séricos

Se recomienda una monitorización periódica del potasio sérico y ECG, cuando se administra losartán potásico/hidroclorotiazida con medicamentos afectados por alteraciones en los niveles de potasio séricos (por ej.: glucósidos digitalicos, antiarrítmicos) y las siguientes sustancias inductoras de torsades de pointes (que incluye algunos antiarrítmicos), siendo la hipocalcemia un factor de predisposición a torsades de pointes:

-    antiarrítmicos de clase Ia (por ej.: quinidina, hidroquinidina, disopiramida)

-    antiarrítmicos de clase III (por ej.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

-    algunos antipsicóticos (por ej.: tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)

-    otros agentes, por ej.: bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina IV.

Metformina

Metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por un posible fallo en el funcionamiento renal asociado con hidroclorotiazida.

Medicamentos antidiabéticos (orales e insulina)

Puede requerirse un ajuste de dosis en la terapia antidiabética (ver sección 4.4).

Beta-bloqueantes y diazoxida

El efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y diazoxida puede verse aumentado por las tiazidas.

Aminas presoras (por ej.: noradrenalina)

El efecto de las aminas presoras puede verse disminuido.

Relajantes de los músculos esqueléticos no despolarizantes (por ej.: tubocurarina)

Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto no despolarizante de los relajantes musculoesqueléticos.

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (por ej.:probenecid, sulfnpirazona, alopurinol)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos ya que hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico sérico. Un incremento en la dosis de probenecid o sulfinpirazona puede ser necesario. La co-administración de tiazidas puede incrementar la incidencia de hipersensibilidad a alopurinol.

Amantadina

Tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por amantadina

Citotóxicos (por ej.: ciclofosfamida, metotrexato)

Tiazidas pueden reducir la excreción renal de los citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo (ver sección 4.3)

No existen datos suficientes sobre la utilización de losartán potásico/hidroclorotiazida en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no muestran efecto teratogénico, pero han mostrado fetotoxicidad.

Por lo tanto, como medidas de precaución y preferiblemente, losartán potásico/hidroclorotiazida no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. Debe a cambiarse a un tratamiento alternativo adecuado con anterioridad al embarazo.

Cuando se administran los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, pueden provocar lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo por lo tanto losartán potásico/hidroclorotiazida esta contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Si se descubre un embarazo, losartán/hidroclorotiazida debe suspenderse lo antes posible.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Pueden causar alteraciones en los electrolitos del feto y otras reacciones adversas que han aparecido en el adulto.

Cuando la madre esta en tratamiento con tiazidas, se ha informado de casos como trombocitopenia en el neonato, o ictericia fetal o neonatal.

Lactancia (ver sección 4.3)

Losartán potásico/hidroclorotiazida esta contraindicado durante la lactancia ya que se desconoce si losartán se excreta por la leche humana. Las tiazidas aparecen en la leche humana y pueden interrumpir la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Sin embargo, en el caso de que se conduzcan vehículos o se manejen máquinas, se debe recordar que cuando

se está recibiendo un tratamiento antihipertensivo se pueden producir de forma ocasional vértigos y especialmente al inicio del tratamiento o cuando se aumenta la dosis.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas abajo descritas se clasifican según un sistema de órganos y de frecuencia según la siguiente convención:

Muy frecuentes:    > 1/10

Frecuentes:    >1/100, < 1/10

Poco frecuentes    > 1/1.000, < 1/100

Raras    > 1/10.000, < 1/1.000

Muy raras    < 1/10.000 (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

En estudios clínicos con losartán potásico y hidroclorotiazida, no se observaron reacciones adversas propias de la combinación.

Las reacciones adversas se han limitado a aquellas se observadas anteriormente con losartán potásico y/o hidroclorotiazida

En estudios clínicos controlados de hipertensión esencial, el mareo fue la única experiencia adversa comunicada como relacionada con el medicamento, que se produjo con una incidencia mayor que con placebo en el 1% o más de los pacientes tratados con losartán potásico y hidroclorotiazida.

Después de estas reacciones, existen otras reacciones adversas comunicadas después de la comercialización del producto y que son las siguientes:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia, púrpura de Schoenlein-Henoch, equimosis, hemolisis.

Trastornos del sistema inmunitario Raras: reacciones anafilácticas, angioedema.

Trastornos vasculares Poco frecuentes: vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: diarrea.

Trastornos hepatobiliares Raras: hepatitis.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Poco frecuentes: urticaria.

Exploraciones complementarias Raras: hipercaliemia, elevación de ALT.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han observado con uno de los componentes individuales y pueden ser posibles reacciones adversas de losartán potásico/hidroclorotiazida:

Losartán

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia, púrpura de Schoenlein-Henoch, equimosis, hemolisis.

Trastornos del sistema inmunológico

Raras: reacciones anafilácticas, angioedema, urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: anorexia, gota.

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: insomnio.

Poco frecuentes: ansiedad, trastorno de ansiedad, ataque de pánico, confusión, depresión, pesadillas, trastornos del sueño, somnolencia, pérdida de memoria.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea, mareo.

Poco frecuentes: nerviosismo, parestesia, neuropatía periférica, temblor, migraña, sincope.

Trastornos oculares

Poco frecuentes: visión borrosa, quemazón/escozor en ojos, conjuntivitis, disminución de la agudeza visual.

Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: vértigo, tinnitus.

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática, esternalgia, angina de pecho, bloqueo AV de grado II, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, palpitaciones, arritmias (fibrilaciones atriales, bradicardia del seno, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular).

Trastornos vasculares Poco frecuentes: vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos, infección de las vías respiratorias altas, congestión nasal, sinusitis, alteraciones del seno. Poco frecuentes: incomodidad en la faringe, faringitis, laringitis, disnea, bronquitis, epistaxis, rinitis, congestión respiratoria.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor abdominal, nauseas, diarrea, dispepsia.

Poco frecuentes: estreñimiento, dolor dental, sequedad de boca, flatulencia, gastritis, vómitos.

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia no conocida: alteraciones en la función del hígado.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Poco frecuentes: alopecia, dermatitis, sequedad de piel, eritema, rojez en la cara, fotosensibilidad, prurito, rash, urticaria, sudor.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: calambres musculares, dolor de espalda, dolor de piernas, mialgia.

Poco frecuentes: dolor de brazos, hinchazón en articulaciones, dolor de rodillas, dolor musculoesquelético, dolor de hombros, agarrotamiento, artralgia, artritis, coxalgia, fibromialgia, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: nocturia, aumento de la frecuencia urinaria, infección del tracto urinario.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: descenso de la libido, impotencia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: astenia, fatiga, dolor de pecho.

Poco frecuentes: edema facial, fiebre.

Exploraciones complementarias

Frecuentes: hipercaliemia, reducción leve del hematocrito y hemoglobina.

Poco frecuentes: incremento leve de los niveles séricos de urea y creatinina.

Muy raros: incremento de los enzimas hepáticos y bilirrubina.

Hidroclorotiazida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, púrpura, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico Raras: reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: anorexia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipocaliemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalalgia.

Trastornos oculares

Poco frecuentes: visión borrosa transitoria, xantopía.

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: angiítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: distress respiratorio incluyendo neumonía y edema pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: sialoadenitis, espasmos, irritación estomacal, nauseas, vómitos, diarrea, estreñimiento. Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: ictericia (colestática intrahepática), pancreatitis.

Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: fotosensibilidad, urticaria, necrólisis toxica epidérmica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: glicosuria, nefritis intersticial, alteración renal, insuficiencia renal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: fiebre, mareo.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información concreta sobre el tratamiento de la sobredosis de losartán potásico/hidroclorotiazida. El tratamiento es sintomático y de soporte. Debe interrumpirse la administración de losartán potásico/hidroclorotiazida y controlarse estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas son la provocación del vómito si la ingestión es reciente y la corrección de la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos habituales.

Losartán

Se dispone de datos limitados relativos a la sobredosis en el hombre. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia; podría aparecer bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si se produjera una hipotensión sintomática, deberá establecerse un tratamiento de soporte.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

Los signos y síntomas observados con más frecuencia son los producidos por la depleción electrolítica (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si se han administrado también digitálicos, la hipocaliemia puede acentuar las arritmias cardiacas.

El grado en que hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis no ha sido establecido.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Antagonistas de la Angiotensina II y diuréticos Código ATC: C09D A01

Losartán y hidroclorotiazida en comprimidos

Se ha demostrado que los componentes de losartán potásico/hidroclorotiazida tienen efecto aditivo en la reducción de la presión arterial, por lo que la disminuyen en mayor grado que cada componente por separado. Este efecto se considera resultado de las acciones complementarias de ambas sustancias. Además, como resultado de su acción diurética, hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, reduce el potasio sérico y aumenta los niveles de angiotensina II. La administración de losartán bloquea todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II y mediante la inhibición de la aldosterona podría tender a atenuar la pérdida de potasio originada por el diurético.

Se ha demostrado que losartán tiene un efecto uricosúrico leve y pasajero. Se ha demostrado que hidroclorotiazida produce pequeñas elevaciones de ácido úrico; la combinación de losartán e hidroclorotiazida tiende a atenuar la hiperuricemia provocada por los diuréticos.

El efecto antihipertensivo de losartán potásico/hidroclorotiazida se mantiene durante un período de 24 h.

En estudios clínicos de al menos un año de duración, el efecto antihipertensivo se mantuvo con el tratamiento continuado. A pesar de la disminución importante de la presión arterial, la administración de losartán potásico/hidroclorotiazida no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la frecuencia cardiaca.

En ensayos clínicos, a las 12 semanas de tratamiento con 50 mg de losartán/12,5 mg de hidroclorotiazida, la presión diastólica sedente mínima se redujo por término medio hasta en 13,2 mm Hg.

En un estudio que compara la combinación de 50 mg de losartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida con la combinación de 50 mg de captopril y 25 mg de hidroclorotiazida en pacientes hipertensos jóvenes (< 65 años) y mayores (> 65 años), las respuestas antihipertensivas fueron similares entre los dos tratamientos y por grupos de edad. En general, hubo estadística y significativamente menos experiencias adversas clínicas relacionadas con el fármaco e interrupciones con 50 mg de losartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida que con 50 mg de captopril y 25 mg de hidroclorotiazida.

Un estudio en 131 pacientes con hipertensión grave, mostró los efectos beneficiosos de losartán potásico/hidroclorotiazida administrado como terapia inicial y con otros antihipertensivos tras de 12 semanas de tratamiento.

Losartán potásico/hidroclorotiazida es eficaz en la reducción de la presión arterial en hombres y mujeres, pacientes de raza negra u otra raza y en pacientes jóvenes (<65 años) y mayores (>65 años) y es eficaz en todos los grados de hipertensión.

Losartán

Losartán es un antagonista oral específico de los receptores de angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II se une al receptor AT1, presente en numerosos tejidos (por. ej., músculo liso vascular, glándula suprarrenal, riñones y corazón), e induce varias acciones biológicas importantes, como vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas. Según los bioensayos de unión y farmacológicos, la angiotensina II se une selectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacologicamente activo ácido carboxílico (E-3174) bloquean todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroalimentación negativa de angiotensina II sobre la secreción de renina origina un aumento de la actividad de la renina plasmática. Los aumentos de actividad de la renina plasmática provocan aumentos de angiotensina II en plasma. Incluso con estos aumentos, la acción antihipertensiva y la reducción de la concentración de aldosterona plasmática se mantienen, lo que indica un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1, y no se une a otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular, ni los bloquea. Además, losartán no inhibe la ECA (cininasa II), enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, losartán no va acompañado de efectos no relacionados directamente con el bloqueo de los receptores AT1, como la potenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la producción de edemas (losartán 1,7 %, placebo 1,9 %).

Se ha demostrado que losartán bloquea las respuestas a angiotensina I y angiotensina II sin modificar la respuesta a la bradicinina, un hallazgo compatible con el mecanismo de acción específico de losartán. Por el contrario, se ha visto que los inhibidores de la ECA bloquean las respuestas a la angiotensina I y

aumentan las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a angiotensina II, lo que permite una distinción farmacodinámica entre losartán y los inhibidores de la ECA.

Se llevo a cabo un estudio diseñado específicamente para evaluar la incidencia de tos en pacientes tratados con losartán comparados con pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En este estudio, la incidencia de tos comunicada por pacientes que recibían losartán o hidroclorotiazida fue similar y significativamente menor que en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Además, en un análisis general de 16 estudios clínicos, doble ciego, en 4.131 pacientes, la incidencia de tos comunicada espontáneamente en pacientes tratados con losartán fue similar (3,1%) a la de los pacientes tratados con placebo (2,6%) o hidroclorotiazida (4,1%), mientras que la incidencia con inhibidores de la ECA fue del 8,8%.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásico reduce significativamente la proteinuria, la excreción fraccionada de albúmina y la IgG. Losartán mantiene la velocidad de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. En general, losartán causa una disminución del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl) que se mantenía en el tratamiento prolongado.

Losartán carece de efectos sobre los reflejos autonómicos y no tiene efecto sostenido sobre la noradrenalina plasmática.

En los estudios clínicos, la administración de losartán una vez al día a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas en la presión sistólica y diastólica; en estudios clínicos de hasta un año, se mantuvo el efecto antihipertensivo. La determinación de la presión arterial mínima (24 horas después de la dosis) con relación a la máxima (5-6 horas después de la dosis), demostró una reducción de la presión arterial relativamente constante más de 24 horas. El efecto antihipertensivo fue paralelo a los ritmos diurnos naturales. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosis era aproximadamente del 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis. La supresión de losartán en los pacientes hipertensos no originó un rebote brusco de la presión arterial. A pesar de la significativa reducción en la presión arterial, la administración de losartán no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardíaca.

En un estudio comparando 50 mg de losartán con la administración una vez al día de enalapril 20 mg, el efecto antihipertensivo fue similar en ambos grupos de tratamiento.

El efecto antihipertensivo de la administración de 50-100 mg de losartán una vez al día es comparable al de la administración de 50-100 mg de atenolol. El efecto de la administración de 50-100 mg de losartán una vez al día también es equivalente al de 5-10 mg de felodipino de liberación prolongada en hipertensos ancianos (> 65 años) después de 12 semanas de tratamiento.

Losartán es igualmente eficaz en varones y mujeres y en hipertensos jóvenes (<65 años) y ancianos (> 65 años). Aunque losartán es antihipertensivo en todas las razas, los pacientes hipertensos de raza negra muestran una respuesta menor, en promedio, a la monoterapia con losartán que los pacientes de otra raza.

Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos antihipertensivos de losartán son aproximadamente aditivos.

Hidroclorotiazida

El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas se desconoce. Normalmente, no afectan la presión arterial normal.

Hidroclorotiazida es un diurético y antihipertensivo. Actúa sobre el mecanismo tubular renal distal de la reabsorción de electrólitos. Aumenta la excreción de sodio y de cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio y bicarbonato.

Después de la administración oral, la diuresis empieza a las 2 horas, alcanza el máximo en unas 4 horas y dura de 6 a 12 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Losartán:

Tras la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es del 33%, aproximadamente. Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente.

No hubo efectos clínicamente significativos sobre el perfil de concentraciones plasmáticas de losartán cuando el fármaco se administró con una comida estándar.

Distribución

Losartán:

Tanto losartán como su metabolito activo se unen en un 99% a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa la barrera hematoencefálica en proporción escasa o nula.

Hidroclorotiazida:

Hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica y se excreta en leche materna.

Biotransformación

Losartán:

Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía intravenosa u oral se transforma en su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad plasmática circulante se atribuye principalmente a losartán y a su metabolito activo. En cerca del 1% de los sujetos estudiados se observó una transformación mínima de losartán a su metabolito activo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluidos dos metabolitos importantes formados por hidroxilación de la cadena lateral butilo y un metabolito menor, un glucurónido N-2 tetrazol.

Eliminación

Losartán:

El aclaramiento de losartán y su metabolito activo del plasma es de alrededor de 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es aproximadamente de 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, cerca del 4% de la dosis se excreta sin modificar por la orina y cerca del 6% de la dosis se elimina en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo descienden de forma poliexponencial con una semivida terminal de unas 2 horas y 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos. Después de una dosis oral de losartán marcado con 14C en el hombre, alrededor del 35% de la radiactividad se recupera en la orina y el 58% en las heces.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Cuando las concentraciones plasmáticas se controlaron durante al menos 24 horas, se observó que la semivida plasmática variaba entre 5,6 y 14,8 horas. Al menos el 61% de la dosis oral se elimina de forma inalterada en 24 horas.

Características en los pacientes

Losartán/hidroclorotiazida comprimidos

Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y la absorción de hidroclorotiazida en los hipertensos de ancianos no son significativamente distintas de las de los hipertensos jóvenes.

Losartán

Después de la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo fueron, respectivamente, 5 veces y 1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios jóvenes.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas.

Losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a niveles de dosis máximas toleradas en ratas y ratones durante 105 y 92 semanas, respectivamente. Estos niveles de dosis máximas toleradas con respecto a los márgenes respectivos de la exposición sistémica para losartán y su metabolito farmacologicamente activo, fueron de aproximadamente 270 y 150 veces en ratas y 45 y 27 veces en ratones, por encima de los alcanzados en humanos tratados con 50 mg de losartán.

No hay experiencia en estudios sobre genotoxicidad directa con losartán potásico o su principal metabolito farmacologicamente activo (E-3174).

En ratas hembras, la co-administración de losartán potásico y hidroclorotiazida (10/2,5 mg/kg/día) dio lugar a una leve pero estadísticamente significativa disminución de la fecundidad y los índices de fertilidad en la exposición (AUC) a losartán, su metabolito activo e hidroclorotiazida que fueron aproximadamente de 15, 4 y 5 veces respectivamente, las alcanzadas en humanos tras una dosis de 50 mg de losartán potásico y 12,5 mg de hidroclorotiazida. La capacidad reproductiva y la fertilidad en ratas macho no se vio alterada por la administración de losartán potásico/hidroclorotiazida a dosis de hasta 135/33,75 mg /kg/día.

No hay experiencia sobre la teratogenicidad en ratas y conejos tratados con la combinación losartán potásico y hidroclorotiazida. Se observo toxicidad fetal en ratas, demostrada por un leve incremento en las costillas supernumerarias en la generación F1, cuando las hembras fueron tratadas antes y durante la gestación. Tal como se observo en estudios con losartán en monoterapia, aparecieron reacciones adversas fetales y neonatales, incluyendo disminución del peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal, al igual que cuando las ratas gestantes fueron tratadas con losartán potásico e hidroclorotiazida durante la última etapa de la gestación y/o la lactancia. Además, se encontraron niveles significativos de losartán y de su metabolito activo en la leche de ratas.

6. DATOS FARMACOLÓGICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Manitol

celulosa microcristalina, croscarmelosa sodíca povidona

estearato de magnésico

Recubrimiento: hipromelosa 3cP hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio (E171) macrogol PEG 400 hipromelosa 50cP

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C

6.5    Naturaleza y contenido del envase Envase blister de aluminio-PVDC.

Losartán/Hidroclorotiazida SPI se presenta en envase de 28 comprimidos.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna en especial

La eliminación del medicamento no utilizado y de los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN    DE COMERCIALIZACION

Swan Pond Investments Limited 50 Lothian Road Festival Square Edinburgh (Midlothian)

Escocia

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios