Losartan Accord 50 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
Información obsoleta, busque otroFICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Losartán Accord 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de losartán potásico, que equivalen a 45,8 mg de losartán.
Excipientes:
Cada comprimido recubierto con película contiene 52 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película
Comprimidos recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, redondos, biconvexos, con ranura en un lado y "50" grabado en el otro lado.
La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
• Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos y niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad.
• Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2 con proteinuria de > 0,5 g/día como parte de un tratamiento antihipertensivo.
• Reducción del riesgo de ictus en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda documentada por ECG (ver sección 5.1 Estudio LIFE, Raza).
4.2 Posología y forma de administración
Los comprimidos de losartán deben tragarse con un vaso de agua.
Los comprimidos de losartán potásico pueden ser administrados con o sin alimentos.
Hipertensión
La dosis inicial y la dosis de mantenimiento habitual son de 50 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza 3-6 semanas después del inicio del tratamiento. En algunos pacientes puede lograrse un efecto beneficioso adicional al aumentar la dosis a 100 mg una vez al día (por la mañana).
Los comprimidos de losartán potásico pueden administrarse con otros fármacos antihipertensivos, especialmente con diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida).
Hipertensión pediátrica
Existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad de losartán en niños y adolescentes con edades comprendidas entre 6 y 16 años de edad para el tratamiento de la hipertensión arterial (ver sección 5.1). Se dispone de datos limitados sobre la farmacocinética de losartán en niños hipertensos de más de un mes de edad (ver sección 5.2).
Para los pacientes que pueden tragar los comprimidos, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día en pacientes de > 20 kg a < 50 kg. En casos excepcionales, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 50 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse en función de la respuesta de la presión arterial.
En pacientes > 50 kg, la dosis habitual es de 50 mg una vez al día. En casos excepcionales, la dosis puede ajustarse hasta un máximo de 100 mg una vez al día. No se han estudiado dosis superiores a 1,4 mg/kg (o mayores de 100 mg) al día en pacientes pediátricos.
No se recomienda el uso de losartán en niños menores de 6 años debido a la escasez de datos en este grupo de pacientes.
No se recomienda el uso de losartán en niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml min/1,73 m2, ya que no se dispone de datos (ver sección 4.4).
Losartán tampoco se recomienda en niños con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).
Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y proteinuria de > 0,5 g/día
La dosis inicial habitual es de 50 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse hasta 100 mg una vez al día según la respuesta de la presión arterial cuando haya transcurrido un mes desde el inicio del tratamiento. Los comprimidos de losartán potásico pueden administrarse con otros fármacos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, bloqueantes de los canales de calcio, alfa o beta-bloqueantes, y fármacos que actúan sobre el sistema central), así como con insulina y otros hipoglucemiantes utilizados de forma habitual (por ejemplo, sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).
Reducción del riesgo de ictus en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda documentada por ECG
La dosis inicial habitual es de 50 mg de losartán potásico una vez al día. Debe añadirse una dosis baja de hidroclorotiazida y/o la dosis de losartán potásico debe aumentarse a 100 mg una vez al día según la respuesta de la presión arterial.
Poblaciones especiales
Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular:
En pacientes con reducción del volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con altas dosis de diuréticos), se recomienda una dosis inicial de 25 mg una vez al día (ver sección 4.4).
Uso en pacientes con insuficiencia renal y pacientes de hemodiálisis:
No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal ni en pacientes en hemodiálisis.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática:
Debe considerarse la administración de una dosis más baja en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática. No hay experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia hepática. Por consiguiente, se desaconseja el uso de losartán en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).
Hipertensión pediátrica
Existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad de losartán en niños y adolescentes con edades comprendidas entre 6 y 16 años de edad para el tratamiento de la hipertensión arterial (ver sección 5.1). Se dispone de datos limitados sobre la farmacocinética de losartán en niños hipertensos de más de un mes de edad (ver sección 5.2).
Para los pacientes que pueden tragar los comprimidos, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día en pacientes de > 20 kg a < 50 kg. En casos excepcionales, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 50 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse en función de la respuesta de la presión arterial.
En pacientes > 50 kg, la dosis habitual es de 50 mg una vez al día. En casos excepcionales, la dosis puede ajustarse hasta un máximo de 100 mg una vez al día. No se han estudiado dosis superiores a 1,4 mg/kg (o mayores de 100 mg) al día en pacientes pediátricos.
No se recomienda el uso de losartán en niños menores de 6 años debido a la escasez de datos en este grupo de pacientes.
No se recomienda el uso de losartán en niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml min/1,73 m2, ya que no se dispone de datos (ver sección 4.4).
Losartán tampoco se recomienda en niños con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).
Uso en ancianos:
Aunque se debe considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con 25 mg en pacientes mayores de 75 años de edad, generalmente no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes ancianos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver secciones 4.4 y 6.1).
2° y 3er trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
Trastornos hepáticos graves
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad
Angioedema. Se vigilará estrechamente a los pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta, y/o lengua) (ver sección 4.8).
Hipotensión y desequilibrio de líquidos/electrolitos
Puede aparecer hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis y del aumento de la dosis, en pacientes con reducción del volumen y/o de sodio por tratamiento diurético, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estas afecciones deben corregirse antes de administrar losartán potásico, o se debe utilizar una dosis inicial menor (ver sección 4.2). Esto también es aplicable a los niños de 6 a 18 años de edad.
Desequilibrios electrolíticos
Los desequilibrios electrolíticos son frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diabetes, y deben ser tratados. En un estudio clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con nefropatía, la incidencia de hiperpotasemia fue mayor en el grupo tratado con losartán potásico que en el grupo placebo (ver sección 4.8). Por lo tanto, deberán vigilarse estrechamente las concentraciones plasmáticas de potasio, así como los valores de aclaramiento de creatinina, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca y un aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min.
Se desaconseja el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal que contengan potasio con losartán (ver sección 4.5).
Insuficiencia hepática
Basándose en los datos farmacocinéticos, que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, deberá considerarse la administración de una dosis más baja en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática (ver sección 4.2). No hay experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, losartán no debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
También se desaconseja el uso de losartán en niños con insuficiencia hepática (ver sección 4.2). Insuficiencia renal
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se han notificado cambios en la función renal incluyendo fallo renal (en particular, en pacientes cuya función renal depende del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como las personas con insuficiencia cardíaca grave o disfunción renal preexistente).
Al igual que con otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han notificado aumentos de la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis arterial en un riñón único; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al suspender el tratamiento. El losartán se debe utilizar con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único.
Uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal
Se desaconseja el uso de losartán en niños con tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m2 ya que no hay datos disponibles (ver sección 4.2).
La función renal deberá controlarse regularmente durante el tratamiento con losartán, ya que puede deteriorarse. Esto se aplica especialmente cuando se administra losartán en presencia de otras afecciones (fiebre, deshidratación) que pueden alterar la función renal.
Se ha demostrado que el uso concomitante de losartán y los inhibidores de la ECA altera la función renal. Por lo tanto, se desaconseja su uso concomitante (ver sección 4.5).
Trasplante renal
No existe experiencia en pacientes con trasplante renal reciente.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, se desaconseja el uso de losartán en estos pacientes.
Cardiopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular
Al igual que con otros antihipertensivos, la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y enfermedad cerebrovascular podría resultar en un infarto de miocardio o ictus.
Insuficiencia cardíaca
Como ocurre con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal, existe riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal (a menudo aguda).
No se dispone de suficiente experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal grave concomitante, en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clase IV de NYHA), ni en pacientes con insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas sintomáticas potencialmente mortales. Por lo tanto, losartán se debe utilizar con precaución en estos grupos de pacientes. La combinación de losartán con un beta-bloqueante debe utilizarse con precaución (ver sección 5.1).
Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva
Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren estenosis aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Embarazo:
No debe iniciarse el tratamiento con losartán durante el embarazo. A menos que la continuación del tratamiento con losartán se considere esencial, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a otros tratamientos antihipertensivos con un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con losartán debe interrumpirse de inmediato y, si procede, se iniciará un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Otras advertencias y precauciones
Tal y como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, losartán y los otros antagonistas de la angiotensina son aparentemente menos eficaces en la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes no negros, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población de pacientes hipertensos de raza negra.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Otros fármacos antihipertensivos pueden aumentar la acción hipotensora de losartán. Otras sustancias que inducen hipotensión, como los antidepresivos tricíclicos, los antipsicóticos, el baclofeno, amifostina: el uso concomitante de estos fármacos que reducen la presión arterial, como efecto principal o efecto secundario, puede aumentar el riesgo de hipotensión.
El losartán es metabolizado en su mayor parte por el citocromo P450 (CYP) 2C9 al metabolito carboxi-ácido activo. En un ensayo clínico se comprobó que fluconazol (un inhibidor de CYP2C9) reduce la exposición al metabolito activo en aproximadamente un 50%. Se observó que el tratamiento concomitante con losartán y rifampicina (inductor de enzimas del metabolismo) redujo la concentración plasmática del metabolito activo en un 40%. Se desconoce la relevancia clínica de este efecto. No se observaron diferencias en la exposición con el tratamiento concomitante con fluvastatina (inhibidor débil de CYP2C9).
Al igual que con otros fármacos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante de otros medicamentos que retienen potasio (por ejemplo, los diuréticos ahorradores de potasio: amilorida, triamtereno, espironolactona) o que pueden aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, puede dar lugar a aumentos del potasio sérico. Su administración concomitante no es aconsejable.
Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. También se han comunicado casos muy raros con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. La administración concomitante de losartán y litio debe realizarse con precaución. Si esta combinación resulta indispensable, se recomienda controlar el nivel sérico de litio durante el uso concomitante.
Cuando los antagonistas de la angiotensina II se administran simultáneamente con AINE (es decir, inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y AINE no selectivos), puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II o diuréticos y AINE puede dar lugar a un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la posibilidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante, y periódicamente en lo sucesivo.
El bloqueo dual (por ejemplo, añadiendo un iECA a un antagonista del receptor de angiotensina II) debe limitarse a casos individualmente definidos monitorizándose acuradamente la función renal. Algunos estudios han demostrado que en pacientes con aterosclerosis establecida, fallo cardíaco o con diabetes con daño en el órgano afectado, el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona se asocia con un frecuencia más elevada de hipotensión, síncope, hiperkalemia y cambios en la función renal (incluyendo fallo renal agudo) comparándose con el uso de un inhibidor simple del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
El uso de losartán no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de losartán está contraindicado durante el 2° y 3er trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no han sido concluyentes. Sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no existen datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), pueden existir riesgos similares con esta clase de fármacos. A menos que la continuación del tratamiento con ARA II se considere esencial, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a otros tratamientos antihipertensivos con un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con losartán debe interrumpirse de inmediato y, si procede, se iniciará un tratamiento alternativo.
La exposición al tratamiento con ARAII durante el segundo y tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). En caso de exposición a losartán a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda la realización de ecografías de la función renal y el cráneo.
Los lactantes cuyas madres han tomado losartán deben ser observados estrechamente para detectar hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia
Dado que no hay información disponible sobre el uso de losartán durante la lactancia, no se recomienda el uso de losartán y, durante la lactancia, son preferibles tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o niños prematuros.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos o somnolencia con el tratamiento antihipertensivo, en particular durante el inicio del tratamiento o cuando se aumenta la dosis.
4.8 Reacciones adversas
Losartán se ha evaluado en estudios clínicos como se detalla a continuación:
• en ensayos clínicos controlados en >3.300 pacientes adultos, de 18 años y mayores, con hipertensión esencial.
• en un ensayo clínico controlado en 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años.
• en un ensayo clínico controlado en > 9.000 pacientes hipertensos, de 55 a 80 años, con hipertrofia ventricular izquierda.
• en un ensayo clínico en > 7.700 pacientes adultos con insuficiencia cardiaca crónica.
• en un ensayo clínico controlado en > 1.500 pacientes con diabetes tipo II, de 31 años y mayores, con proteinuria.
En estos ensayos clínicos, la reacción adversa más frecuente fue mareo.
La frecuencia de reacciones adversas que se enumeran a continuación se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100), raras (> 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Hipertensión
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Clasificación órgano sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos del sistema nervioso |
mareo, vértigo |
frecuente |
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somnolencia, cefalea, trastornos del sueño |
poco frecuente | |
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Trastornos cardíacos |
palpitaciones, angina de pecho |
poco frecuente |
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Trastornos vasculares |
hipotensión sintomática (especialmente en pacientes con depleción de volumen intravascular, por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca grave o en tratamiento con dosis elevadas de diuréticos), efectos ortostáticos relacionados con la dosis, exantema |
poco frecuente |
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Trastornos gastrointestinales |
dolor abdominal, estreñimiento crónico |
poco frecuente |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
astenia, fatiga, edema |
poco frecuente |
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Exploraciones complementarias |
hipercalemia |
frecuente |
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Increment de alanina aminotransferasa (ALT)* |
rara |
* normalmente se resolvió tras suspender el tratamiento
Pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda
En un ensayo clínico controlado en 9.193 pacientes hipertensos, de 55 a 80 años, con hipertrofia ventricular izquierda, se notificaron las siguientes reacciones adversas:_
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos del sistema nervioso |
mareo |
frecuente |
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Trastornos del oído y del laberinto |
vértigo |
frecuente |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
astenia / fatiga |
frecuente |
Insuficiencia cardíaca crónica
En un ensayo clínico controlado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ver ELITE I, ELITE II y HEAAL , sección 5.1) se comunicaron las siguientes reacciones adversas:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
|
Trastornos del sistema nervioso |
mareo |
frecuentes |
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cefalea |
poco frecuentes | |
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parestesia |
raras | |
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Trastornos cardiacos |
síncope, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular |
frecuentes |
|
Trastornos vasculares |
hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática |
frecuentes |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
anemia |
frecuentes |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
disnea tos |
poco frecuentes |
|
Trastornos gastrointestinales |
diarrea, náuseas, vómitos |
poco frecuentes |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
urticaria, prurito, erupción cutánea |
poco frecuentes |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
astenia/fatiga |
poco frecuentes |
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Exploraciones complementarias |
aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina y el potasio séricos hiperpotasemia |
poco frecuentes |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Hiperpotasemia* |
poco frecuente |
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Trastornos renales y urinarios |
fallo renal insuficiencia renal |
frecuentes |
* frecuente en pacientes que recibieron 150 mg de losartán en lugar de 50 mg de losartán
Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía
En un ensayo clínico controlado en 1.513 pacientes con diabetes tipo 2, de 31 años y mayores y proteinuria (estudio RENAAL, ver sección 5.1) las reacciones adversas farmacológicas notificadas con mayor frecuencia con losartán fueron los siguientes:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos del sistema nervioso |
common | |
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Trastornos vasculares |
common |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
common | |
|
Exploraciones complementarias |
hipoglucemia hiperpotasemia* |
common |
*En un ensayo clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con nefropatía, el 9,9% de los pacientes tratados con los comprimidos de losartán y el 3,4% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron hiperpotasemia >5,5 mmol/l
Las siguientes reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibían losartán que en quienes recibían placebo:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
anemia |
no conocida |
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Trastornos cardiacos |
síncope, palpitaciones |
no conocida |
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Trastornos vasculares |
hipotensión ortostática |
no conocida |
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Trastornos gastrointestinales |
diarrea |
no conocida |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
dolor de espalda |
no conocida |
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Trastornos renales y urinarios |
infecciones del tracto urinario |
no conocida |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
síntomas de tipo gripal |
no conocida |
Experiencia post-comercialización
Se han notificado las siguientes reacciones adversas en la experiencia postcomercialización:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
anemia, trombocitopenia |
no conocida |
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Trastornos del oído y del laberinto |
tinnitus |
no conocida |
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Trastornos del sistema inmunológico |
hipersensibilidad: reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo hinchazón de la laringe y glotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua; en algunos de estos pacientes, el angioedema ya había sido notificado en el pasado cuando se administraron en combinación otros medicamentos, incluidos los inhibidores de la ECA; vasculitis, incluyendo púrpura de Schonlein-Henoch |
raras |
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Trastornos del sistema nervioso |
migraña |
no conocida |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
tos |
no conocida |
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Trastornos gastrointestinales |
diarrea, pancreatitis |
no conocida |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
malestar general |
no conocida |
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Trastornos hepatobiliares |
hepatitis |
raras |
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anomalías de la función hepática |
no conocida | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
urticaria, prurito, erupción cutánea, fotosensibilidad |
no conocida |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
mialgia, artralgia, rabdomiólisis |
no conocida |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
disfunción eréctil/impotencia |
no conocida |
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Trastornos psiquiátricos |
depresión |
no conocida |
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Exploraciones complementarias |
hiponatremia |
no conocida |
Trastornos renales y urinarios:
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han notificado cambios en la función renal incluyendo fallo renal en pacientes de riesgo. Estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al suspender el tratamiento (ver sección 4.4)
Población pediátrica:
El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos parece ser similar al observado en pacientes adultos. Los datos disponibles en la población pediátrica son limitados.
4.9 Sobredosis
Síntomas de intoxicación
Se dispone de datos limitados acerca de la sobredosificación en humanos. Los síntomas más probables, dependiendo del grado de sobredosis, son hipotensión y taquicardia. La estimulación parasimpática vagal podría dar lugar a bradicardia.
Tratamiento de la intoxicación
En caso de hipotensión sintomática, se debe instaurar un tratamiento de soporte. Las medidas dependerán del momento de ingesta del fármaco y del tipo e intensidad de los síntomas. Se debe dar prioridad a la estabilización del sistema circulatorio. Después de la ingesta oral, está indicada la administración de una dosis suficiente de carbón activado. Posteriormente, se llevará a cabo una estrecha supervisión de los parámetros vitales. Los parámetros vitales deben corregirse si es necesario. Ni el losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II, monofármacos; código ATC: C09CA01
El losartán es un antagonista oral de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1) sintético. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina, así como un importante factor determinante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une a los receptores AT1 que se encuentran en muchos tejidos (como el músculo liso vascular, la glándula suprarrenal, los riñones y el corazón) e interviene en varias acciones biológicas importantes, incluidas la vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células del músculo liso.
El losartán bloquea selectivamente los receptores AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico (E-3174), bloquean todas las acciones relevantes desde el punto de vista fisiológico de la angiotensina II, con independencia del origen o la vía de síntesis.
El losartán no ejerce efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. Además losartán no inhibe la ECA (quininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. Por consiguiente, no existe potenciación de los efectos secundarios mediados por la bradicinina.
Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a una mayor actividad de la renina plasmática (ARP). Los aumentos de la ARP provocan aumentos de la angiotensina II en plasma. A pesar de estos aumentos, la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración de aldosterona plasmática se mantienen, lo que indica la existencia de un bloqueo eficaz del receptor de la angiotensina II.
Después de la suspensión del tratamiento con losartán, la ARP y los valores de angiotensina II se redujeron hasta los valores basales en un plazo de tres días.
Tanto losartán como su principal metabolito activo tienen una afinidad mucho mayor por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más activo que losartán en términos de peso-peso.
Estudios de hipertensión
En estudios clínicos controlados, la administración de losartán una vez al día a pacientes con hipertensión esencial de leve a moderada redujo de forma estadísticamente significativa la presión arterial sistólica y diastólica. La comparación de los valores de la presión arterial 24 horas después de la dosis y los valores obtenidos 5-6 horas después de la dosis puso de manifiesto la reducción de la presión arterial durante 24 horas; el ritmo natural diurno se mantuvo. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de administración fue del 70%-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.
La interrupción del tratamiento con losartán en pacientes hipertensos no produjo un brusco aumento de la presión arterial (efecto rebote). A pesar de la marcada disminución de la presión arterial, losartán no mostró efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardiaca.
El losartán es igualmente eficaz en varones y mujeres, y en pacientes jóvenes (menores de 65 años) y de edad avanzada.
Estudio LIFE
El estudio LIFE (Intervención con losartán para la reducción de la hipertensión) fue un estudio aleatorizado, triple ciego y con control activo, en el que participaron 9193 pacientes hipertensos de 55-80 años, con hipertrofia ventricular izquierda documentada mediante ECG. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir comprimidos de losartán potásico de 50 mg una vez al día o atenolol 50 mg. Si no se alcanzaba el objetivo de presión arterial (< 140/90 mmHg), se añadía hidroclorotiazida (12,5 mg) en primer lugar y, si era necesario, se aumentaba la dosis de losartán o atenolol a 100 mg una vez al día. Se añadían otros antihipertensivos, excepto inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II o beta-bloqueantes, si resultaba necesario, para alcanzar el objetivo de presión arterial. El tiempo medio de seguimiento fue de 4,8 años.
El criterio principal de valoración fue el compuesto de morbilidad y mortalidad cardiovascular, evaluado por la reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus. La presión arterial se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con losartán produjo una reducción del riesgo del 13,0% (p = 0,021, intervalo de confianza del 95% 0,77-0,98) en comparación con atenolol para los pacientes que alcanzaron el criterio principal de valoración compuesto. Esto se debió principalmente a una reducción de la incidencia de ictus. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de ictus en un 25% en relación con atenolol (p = 0,001, intervalo de confianza del 95% 0,63-0,89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Raza
En el estudio LIFE, los pacientes de raza negra tratados con losartán presentaron un mayor riesgo de sufrir el criterio de valoración principal combinado, es decir, un episodio cardiovascular (por ejemplo, infarto cardíaco, muerte cardiovascular) y especialmente ictus, que los pacientes de raza negra tratados con atenolol. Por lo tanto, los resultados observados con losartán en comparación con atenolol en el estudio LIFE con respecto a la morbimortalidad cardiovascular no son aplicables a los pacientes de raza negra con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.
Estudio RENAAL
El estudio RENAAL (reducción de criterios de valoración en DMNID con el antagonista de los receptores de la angiotensina II losartán) fue un ensayo clínico controlado, realizado en todo el mundo en 1513 pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria, con o sin hipertensión; 751 pacientes fueron tratados con losartán. El objetivo del estudio era demostrar el efecto nefroprotector del losartán potásico por encima del beneficio de una reducción de la presión arterial.
Los pacientes con proteinuria y creatinina sérica de 1,3-3,0 mg/dl, fueron aleatorizados a recibir losartán 50 mg una vez al día, con ajuste de la dosis si era necesario para lograr la respuesta de la presión arterial, o a placebo, sobre un tratamiento antihipertensivo convencional de fondo, con exclusión de los inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II.
Los investigadores podían aumentar la dosis de la medicación del estudio hasta 100 mg una vez al día según el caso; el 72% de los pacientes estaban tomando la dosis diaria de 100 mg durante la mayor parte del tiempo. Se permitió la administración de otros fármacos antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del calcio, alfa y beta-bloqueantes, y antihipertensivos de acción central) como tratamiento complementario en función de las necesidades en ambos grupos. Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de 4,6 años (3,4 años en promedio).
El criterio principal de valoración del estudio fue un criterio compuesto de duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante) o muerte.
Los resultados mostraron que el tratamiento con losartán potásico (327 episodios), en comparación con placebo (359 episodios), produjo una reducción del riesgo del 16,1% (p = 0,022) en el número de pacientes que alcanzaron el criterio principal de valoración compuesto. Para los siguientes componentes individuales y combinados del criterio principal de valoración, los resultados también mostraron un importante reducción del riesgo en el grupo tratado con losartán: 25,3% de reducción del riesgo de duplicación de la creatinina sérica (p = 0,006); 28,6% de reducción del riesgo de insuficiencia renal terminal (p = 0,002); 19,9% de reducción del riesgo de insuficiencia renal terminal o muerte (p = 0,009); 21,0% de reducción del riesgo de duplicación de la creatinina sérica o insuficiencia renal terminal (p = 0,01).
La mortalidad por todas las causas por sí sola no fue significativamente diferente entre los dos grupos de tratamiento.
En este estudio, losartán fue generalmente bien tolerado, como demuestra una tasa de retirada del tratamiento debida a reacciones adversas comparable a la del grupo placebo.
Estudio HEAAL
El estudio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losarían) fue un estudio clínico controlado, realizado a nivel mundial en 3.834 pacientes con insuficiencia cardiaca (clase II-IV de la NYHA), en pacientes entre 18 y 98 años, que eran intolerantes al tratamiento con inhibidores de la ECA. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 50 mg de losartán una vez al día o 150 mg de losartán, con un tratamiento convencional previo, excluyendo inhibidores de la ECA.
Se siguió a los pacientes durante más de 4 años (media de 4,7 años). El objetivo principal del estudio
era un objetivo combinado de muerte por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Los resultados mostraron que el tratamiento con losartán 150 mg (828 acontecimientos) comparado con losartán 50 mg (889 acontecimientos), resultó en una reducción del riesgo del
10,1 % (p=0,027, intervalo de confianza del 95% 0,82-0,99) en el número de pacientes que alcanzaron el objetivo principal combinado. Esto se atribuye principalmente a una reducción de la incidencia de hospitalización por insuficiencia cardiaca. El tratamiento con 150 mg de losartán redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 13,5% en relación a 50 mg de losartán (p=0,025, intervalo de confianza del 95% 0,76-0,98). La tasa de muerte por todas las causas no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento. La insuficiencia renal, la hipotensión y la hiperpotasemia fueron más frecuentes en el grupo de 150 mg que en el de 50 mg, pero estos acontecimientos adversos no provocaron significativamente más interrupciones del tratamiento en el grupo de 150 mg.
Estudios ELITE I y ELITE II
En el estudio ELITE realizado durante 48 semanas en 722 pacientes con insuficiencia cardiaca (clase II-IV de NYHA) no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con losartán y los tratados con captopril con respecto al criterio principal de valoración de cambio en la función renal a largo plazo. En el estudio ELITE se constató que, en comparación con captopril, losartán redujo el riesgo de mortalidad, si bien esta observación no se confirmó en el posterior estudio ELITE II.
En el estudio ELITE II, losartán 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg, y después a 50 mg una vez al día) se comparó con captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 12,5 m, aumentada a 25 mg y luego a 50 mg tres veces al día). El criterio principal de valoración de este estudio prospectivo fue la mortalidad por cualquier causa.
En este estudio 3152 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV), fueron seguidos durante casi dos años (mediana: 1,5 años) a fin de determinar si losartán es superior a captopril en la reducción de mortalidad por todas las causas. La variable principal de evaluación no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre losartán y captopril en la reducción de mortalidad por cualquier causa.
En ambos estudios clínicos controlados con fármaco de comparación (no controlados con placebo) realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca, la tolerabilidad de losartán fue superior a la de captopril, medida sobre la base de una tasa significativamente inferior de retirada del tratamiento debida a reacciones adversas y una frecuencia de tos significativamente inferior.
En el estudio ELITE II, se observó un aumento de la mortalidad en el pequeño subgrupo (22% de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca) que tomaban beta-bloqueantes a nivel basal.
Población pediátrica
Hipertensión pediátrica
El efecto antihipertensivo de los comprimidos de losartán potásico se estableció en un estudio clínico en el que participaron 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, con un peso corporal > 20 kg y una tasa de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m2. Los pacientes con un peso de > 20 kg a < 50 kg recibieron 2,5, 25 ó 50 mg de losartán diario y los pacientes con un peso > 50 kg recibieron 5, 50 ó 100 mg de losartán a diario. Al cabo de tres semanas, la administración de losartán una vez al día redujo la presión arterial mínima de manera dependiente de la dosis.
En general, hubo una relación dosis-respuesta. La relación dosis-respuesta se hizo muy evidente en el grupo de dosis baja en comparación con el grupo de dosis media (período I: -6,2 mmHg frente a -11,65 mmHg), pero fue atenuada cuando se compararon el grupo de dosis media con el grupo de grupo de dosis alta (período I: -11,65 mmHg frente a -12,21 mmHg). Las dosis más bajas estudiadas, 2,5 mg y 5 mg, correspondiente a una dosis media diaria de 0,07 mg/kg, no parecieron ofrecer una eficacia antihipertensiva uniforme.
Estos resultados se confirmaron durante el período II del estudio donde los pacientes fueron aleatorizados para continuar el tratamiento con losartán o placebo, después de tres semanas de tratamiento. La mayor diferencia en el aumento de la presión arterial en comparación con placebo se observó en el grupo de dosis media (6,70 mmHg con dosis media frente a 5,38 mmHg con dosis alta). El aumento de la presión arterial diastólica mínima fue equivalente en los pacientes que recibieron placebo y en aquellos que continuaron con losartán a la dosis más baja en cada grupo, lo que sugiere de nuevo que la dosis más baja en cada grupo no tiene un efecto antihipertensivo significativo.
No se han estudiado los efectos a largo plazo de losartán sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general. Tampoco se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento antihipertensivo con losartán en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
En niños hipertensos (N=60) y normotensos (N=246) con proteinuria, se evaluó el efecto de losartán en la proteinuria en un estudio clínico de 12 semanas, controlado con placebo y con sustancia activa
(amlodipino). Se definió proteinuria como el índice protema/creatinina en orina > 0,3. Los pacientes hipertensos (de 6 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir losartán (n=30) o amlodipino (n=30). Los pacientes normotensos (de 1 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir losartán (n=122) o placebo (n=124). Se administró losartán a dosis de 0,7 mg/kg hasta 1,4 mg/kg (hasta un máximo de 100 mg al día). Se administró amlodipino a dosis de 0,05 mg/kg hasta 0,2 mg/kg (hasta un máximo de 5 mg al día).
En general, después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron losartán experimentaron una reducción estadísticamente significativa en la proteinuria desde el valor basal del 36%, frente al incremento del 1% en el grupo placebo/amlodipino (p<0,001). Los pacientes hipertensos que recibieron losartán experimentaron una reducción en la proteinuria basal de -41,5% (IC del 95% -29,9;-51,1) frente a +2.4% (IC del 95% -22,2; 14,1) en el grupo de amlodipino. El descenso tanto en la presión sistólica como en la diastólica fue mayor en el grupo de losartán (-5,5/-3,8 mm Hg) frente al del grupo de amlodipino (- 0,1/+0,8 mm Hg). En niños normotensos, se observó un pequeño descenso en la presión arterial en el grupo de losartán (-3,7/-3,4 mm Hg) comparado con el placebo. No se observó una correlación significativa entre el descenso en la proteinuria y en la presión arterial; sin embargo, es posible que el descenso en la presión arterial fuera en parte responsable del descenso en la proteinuria en el grupo tratado con losartán. No se han estudiado los efectos a largo plazo de la reducción de la proteinuria en niños.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre metabolismo de primer paso, formando un metabolito ácido carboxílico activo y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente el 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente.
Distribución
Tanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas en un porcentaje > 99%, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros.
Biotransformación
Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía intravenosa u oral se convierte en su metabolito activo. Tras la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad plasmática circulante se atribuye principalmente a losartán y su metabolito activo. Se observó una conversión mínima de losartán en su metabolito activo en cerca del1% de los individuos estudiados.
Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos.
Eliminación
El aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de aproximadamente 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. Los aclaramientos renales de losartán y de su metabolito activo son de unos 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta inalterada en la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.
Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo disminuyen poliexponencialmente con una semivida terminal de unas 2 horas y 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración diaria de 100 mg, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.
Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos. Tras una dosis oral de 14C-losartán en el hombre, alrededor del 35%/43% de la radiactividad se recupera en la orina y el 58%/50% en las heces.
Características en _pacientes
En los pacientes hipertensos de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo no difieren esencialmente de las que se encuentran en pacientes hipertensos jóvenes.
En mujeres hipertensas, los niveles plasmáticos de losartán fueron hasta dos veces mayores que en hombres hipertensos, mientras que los niveles plasmáticos del metabolito activo no fueron diferentes en hombres y mujeres.
En pacientes con cirrosis alcohólica de leve a moderada, el nivel plasmático de losartán y de su metabolito activo tras la administración oral fue 5 y 1,7 veces superior al de varones jóvenes voluntarios, respectivamente.
Las concentraciones plasmáticas de losartán no se alteran en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/min. En comparación con pacientes con función renal normal, el AUC de losartán es aproximadamente 2 veces superior en los pacientes en hemodiálisis.
Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no se alteran en pacientes con insuficiencia renal o pacientes en hemodiálisis.
Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.
Farmacocinética en pacientes pediátricos
La farmacocinética de losartán se ha investigado en 50 pacientes pediátricos hipertensos de > 1 mes a < 16 años de edad tras la administración oral una vez al día, de aproximadamente 0,54 a 0,77 mg/kg de losartán (dosis media).
Los resultados mostraron que el metabolito activo se forma a partir de losartán en todos los grupos de edad. Los resultados mostraron aproximadamente los mismos parámetros farmacocinéticos tras la administración oral de losartán en lactantes y niños pequeños, niños en edad preescolar, niños en edad escolar y adolescentes. Los parámetros farmacocinéticos del metabolito difieren en mayor medida entre los grupos de edad. Cuando se comparan niños en edad preescolar con adolescentes, estas diferencias alcanzan significación estadística. La exposición en lactantes/niños pequeños fue comparativamente alta.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración de losartán produjo un descenso en los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento en la urea-N en el suero y, en ocasiones, aumentos de la creatinina sérica, así como una disminución en el peso del corazón (sin una correlación histológica) y cambios gastrointestinales (lesiones de las mucosas, úlceras, erosiones, hemorragias). Al igual que otras sustancias que afectan directamente el sistema renina-angiotensina, el losartán ha demostrado inducir efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío, cuyas consecuencias son muerte fetal y malformaciones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo:
Lactosa
Almidón de maíz pregelatinizado Povidona K-90 (E1201)
Sílice coloidal anhidra (E551) Talco (E553b)
Estearato de magnesio (E572)
Recubrimiento:
Hiprolosa (E463)
Hipromelosa (E464)
Polietilenglicol 400 Dióxido de titanio (E171)
Talco (E553b)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Lámina transparente de cloruro de polivinilo (PVC) de 250 p recubierta con película de cloruro de polivinilideno (PVDC) de 90 gsm y lámina de aluminio blíster de 25 p.
Tamaño del envase
Los comprimidos se acondicionan en blísters de 21, 28, 30 ó 98 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a planta,
08039 Barcelona
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero 2009.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo 2012