Mecanismo de acción:

Metoprolol es un beta-bloqueante cardioselectivo, es decir, bloquea los receptores betal adrenérgicos (principalmente localizados en el corazón) a dosis menores que las necesarias para bloquear los receptores beta-2 localizados principalmente en los bronquios y en los vasos periféricos. No tiene efecto estabilizador de membrana ni actividad agonista parcial (intrínseca simpaticomimética).

Efectos farmacodinámicos:

Metoprolol reduce o inhibe el efecto estimulante de las catecolaminas sobre el corazón. Esto lleva a una disminución de la frecuencia cardíaca, contractilidad cardíaca y gasto cardiaco.

Metoprolol disminuye la presión arterial elevada en bipedestación y en decúbito. También reduce el aumento de la presión arterial que se produce en respuesta al ejercicio. El tratamiento produce un aumento inicial de la resistencia vascular periférica, la cual se normaliza o en algunos casos se reduce durante el tratamiento prolongado. Como con todos los betabloqueantes, el mecanismo preciso del efecto antihipertensivo del metoprolol no es del todo conocido. Sin embargo, la reducción de la presión arterial a largo plazo observada con metoprolol parece ser similar a la disminución gradual de la resistencia periférica total.

En pacientes con angina de pecho, metoprolol reduce la frecuencia y gravedad de los episodios isquémicos aumentando la capacidad física de trabajo. Estos efectos beneficiosos pueden ser debidos a una disminución de la demanda de oxígeno por el miocardio como resultado de una disminución de la frecuencia cardíaca y contractilidad miocárdica.

En pacientes con taquicardia supraventricular, fibrilación auricular o extrasístoles ventriculares metoprolol tiene un efecto regulador de la frecuencia cardíaca. Su acción antiarrítmica es debida principalmente a la inhibición de la automaticidad de las células marcapasos y a la prolongación de la conducción aurículoventricular.

En pacientes con una sospecha de infarto de miocardio o con un infarto confirmado, metoprolol disminuye la mortalidad. Este efecto puede ser posiblemente atribuible a una disminución de la incidencia de arritmias ventriculares graves así como a una limitación del tamaño del infarto. Metoprolol también ha mostrado que reduce la incidencia de reinfarto de miocardio no fatal.

A través de su efecto beta-bloqueante, metoprolol es adecuado como tratamiento de los trastornos cardíacos funcionales con palpitaciones, como adyuvante del hipertiroidismo y en la profilaxis de la migraña.

El tratamiento a largo plazo con metoprolol puede reducir la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, metoprolol interfiere con la liberación de insulina y el metabolismo de los carbohidratos menos que los beta-bloqueantes no selectivos.

En los estudios a corto plazo se ha demostrado que metoprolol puede alterar el perfil de lípidos sanguíneos. Puede causar un aumento en los triglicéridos y una disminución en los ácidos grasos libres; en algunos casos, se ha observado una pequeña disminución en la fracción de lipoproteínas de alta densidad (HDL), aunque menos que con beta-bloqueantes no selectivos. En un estudio a largo plazo durante varios años, se observó una reducción de los niveles de colesterol. Los estudios farmaconéticos y farmacodinámicos indican que el 30% de la actividad máxima antagonista beta-1-adrenoreceptora es esencial para un efecto farmacodinámico mínimo que se observa con aprox. 45 nmol/L de metoprolol en plasma.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración oral de comprimidos convencionales, el metoprolol se absorbe de forma rápida y casi completa desde el tracto gastrointestinal. El medicamento se absorbe de forma uniforme a través de todo el tracto gastrointestinal.

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente entre 1,5 a 2 horas después de la ingesta de un comprimido. Dentro del rango de dosis de 50-200 mg, las concentraciones plasmáticas aumentan casi proporcionalmente a la dosis . Debido al extenso efecto de primer paso hepático, aproximadamente el 50% de una dosis oral única de metoprolol alcanza la circulación sistémica. La cantidad de eliminación presistémica difiere entre individuos debido a diferencias genéticas en el metabolismo oxidativo. Aunque los perfiles plasmáticos muestran una amplia variabilidad interindividual, estos son reproducibles intraindividualmente. Tras administración repetida, el porcentaje de la dosis disponible sistémica es de aproximadamente un 70% (esto es, un 40% mayor que la dosis única) Esto

puede ser debido a saturación parcial del metabolismo de primer paso o a una reducción del aclaramiento como resultado de un flujo sanguíneo hepático reducido. La toma del fármaco con alimentos puede aumentar la disponibilidad sistémica de una dosis oral única aproximadamente un 20%-40%.

Distribución:

Metoprolol se distribuye amplia y rápidamente con un volumen de distribución de 3,2 a 5,6 l/kg. El volumen aparente de distribución en estado estacionario en metabolizadotes rápidos (4,84 L/kg) es relativamente más alto que en metabolizadotes lentos (2,83 L/kg). La semivida no es dependiente de la dosis y no cambia con la dosificación repetida. Aproximadamente el 10 % de metoprolol plasmático se une a proteínas plasmáticas. Metoprolol atraviesa la placenta y se detecta en leche materna (ver sección 4.6). En pacientes con hipertensión, las concentraciones de metoprolol en el líquido cefaloraquídeo son similares a las plasmáticas. Metoprolol no es un substrato de la glicoproteina-P indicando que la variabilidad interindividual en la farmacocinética del metoprolol puede ser mayoritariamente debida a metabolismo CYP2D6.

Biotransformación/Metabolismo:

Metoprolol es metabolizado principalmente por enzimas del sistema citrocromo P450 en el hígado. La principal vía metabólica del metoprolol es la alfa-hidroxilación, O-dimetilación, y desaminación oxidativa. La alfa-hidroxilación es esteroselectiva. El metabolismo oxidativo del metoprolol está bajo control genético, con una mayor contribución de la isoforma 2D6 del citocromo P450 polimórfico (CYP2D6).

Sin embargo, el metabolismo del metoprolol dependiente del citocromo P450 2D6, parece tener poco o ningún efecto en la seguridad o tolerabilidad del fármaco.

Ninguno de los metabolitos de metoprolol contribuye de forma significativa a su efecto beta-bloqueante. Eliminación:

La semivida de eliminación del metoprolol es de 3-4 horas; en pacientes metabolizadores lentos, la semivida puede ser de 7-9 horas. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg de metoprolol, el aclaramiento medio fue 31, 168 y 367 L/h en metabolizadores lentos, metabolizadores rápidos y metabolizadores ultrarrápidos respectivamente. El aclaramiento renal de los esteroisoméros no mostraron esteroselectividad en la excreción renal. Aproximadamente el 95% de la dosis puede ser recuperado en orina. En la mayoría de los pacientes (metabolizadores rápidos) menos del 5% de una dosis oral, se excreta como fármaco inalterado. En metabolizadores lentos hasta un 30% de la dosis oral puede excretarse de forma inalterada.

Proporcionalidad de dosis:

Metoprolol muestra un metabolismo pre-sistemico saturable llevando a un incremento no proporcional si se incrementa la dosis.

Efecto de los alimentos:

Los alimentos parecen aumentar la tasa de absorción del metoprolol alcanzando una concentración plasmática máxima ligeramente superior en los primeros momentos. Sin embargo, esto no tiene un impacto significativo en el aclaramiento o en el tiempo en que se alcanza una concentración máxima (Tmáx.).

A fin de minimizar la variación de efecto dentro de un individuo, se recomienda que Lopresor se tome siempre con la misma cantidad de alimento: si el médico solicita al paciente que tome Lopresor antes del desayuno o con el desayuno, entonces el paciente deberá tomarlo siempre de la misma forma mientras dure el tratamiento.

Características en poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

Los pacientes de edad avanzada pueden mostrar ligeros aumentos de concentraciones plasmáticas de metoprolol como un resultado combinado de una disminución del metabolismo del medicamento y del flujo de sangre hepático. Si embargo, este incremento no es clínicamente significativo o terapéuticamente relevante. El metoprolol no se acumula tras la administración repetida y la población de edad avanzada no necesita ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal:

La farmacocinética del metoprolol no se modifica en pacientes con insuficencia renal. Sin embargo, hay una posibilidad de acumulación de uno de sus metabolitos menos activos en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 5 ml/min y esta acumulación no tiene influencia sobre las propiedades beta-bloqueantes del metoprolol. Los pacientes con insuficiencia renal pueden, normalmente, ser tratados con las dosis usuales.

Pacientes con insuficiencia hepática:

Teniendo en cuenta que el medicamento se elimina inicialmente por metabolismo hepático, la insuficiencia hepática puede tener impacto sobre la farmacocinética del metoprolol. La semivida de eliminación del metoprolol se prolonga considerablemente, dependiendo de la severidad (hasta 7,2 h) en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con anastomosis portocava:

Los pacientes con una anastomosis portocava presentaron un aclaramiento sistémico de una dosis intravenosa de aproximadamente 0,3 l/min. y unos valores del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de hasta 6 veces mayor que en sujetos sanos.

Pacientes con enfermedad inflamatoria:

Una enfermedad inflamatoria no tiene efecto sobre la farmacocinética de metoprolol.

Pacientes con hipertiroidismo:

El hipertiroidismo puede aumentar el aclaramiento presistémico de metoprolol.

Sensibilidad étnica:

El metabolismo oxidativo del metoprolol está bajo control genético con una mayor contribución del citocromo polimórfico P450 isoforma 2D6 (CYP2D6). Hay diferencias étnicas marcadas en la prevalencia del fenotipo de metabolizador lento. Aproximadamente 7% de los caucásicos y menos de 1% de los orientales son metabolizadotes lentos. Metabolizadotes lentos CYP2D6 mostraron concentraciones plasmáticas varias veces más altas de metoprolol que los metabolizadotes rápidos con actividad normal de CYP2D6.

Efecto del sexo:

No hay evidencias significativas que sugieran una posible diferencia en la eliminación entre hombres y mujeres, no es necesaria una recomendación de dosis específica en función del sexo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Toxicidad en la reproducción

Los estudios de toxicidad en la reproducción en ratones, ratas y conejos no indicaron potencial teratogénico del metoprolol tartrato. La embriotoxicidad y/o fetotoxicidad se detectó a dosis de 50 mg/kg en ratas y 25 mg/kg en conejos (equivalentes a la dosis máxima recomendada en humanos) con un incremento de pérdidas preimplantatorias, disminución en el número de fetos viables, y/o disminución de la supervivencia neonatal. Dosis mayores se asociaron con toxicidad materna, retraso del crecimiento de las crías en el útero y disminución de peso al nacer. Metoprolol tartrato se ha asociado con un efecto adverso reversible sobre la espermatogénesis en ratas a dosis de 3,5 mg/kg (14 veces menor que la dosis máxima diaria recomendada en humanos), aunque otros estudios no han mostrado efectos de metopropol tartrato sobre los órganos reproductores y la fertilidad de ratas macho.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sílice coloidal anhidra Celulosa microcristalina

]£

Estearato de magnesio Glicolato sódico de almidón

Opadry blanco (Hipromelosa, Aceite de ricino polioxietilenado, (macrogolglicerol hidroxiestearato),Talco, Dióxido de titanio (E-171)).

6.2    Incompatibilidades

Se desconocen.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Sin precauciones especiales.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio/PVC/PE/PVDC. Cada envase contiene 40 comprimidos recubiertos con película

6.6    Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>

Ninguna.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Casen Recordati, S.L.

Autovía de Logroño, km. 13,300 50180 Utebo (Zaragoza)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

54.503

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

05.01.1979 / 19.03/2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2014

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SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

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