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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lisinopril Sandoz 20 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 20 mg de lisinopril anhidro. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.

Comprimidos redondos, biconvexos, con una ranura en una de las caras. Los comprimidos están uniformemente coloreados de color rojo pálido.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión.

Insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.

Infarto agudo de miocardio

Tratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente (ver sección 5.1.).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial (ver sección 4.4.).

Forma de administración

Lisinopril se debe administrar por vía oral en una dosis única diaria. Como el resto de todos los medicamentos administrados una vez al día, lisinopril se debe administrar aproximadamente siempre a la misma hora. La toma de alimentos no influye en la absorción de lisinopril.

Hipertensión

Lisinopril se puede utilizar en monoterapia o en combinación con otras clases de medicamentos antihipertensivos.

Dosis inicial

En pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activo (en concreto con hipertensión vasculorrenal, depleción de sal y/o volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave) pueden sufrir un descenso excesivo de la presión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 2,5-5 mg y el inicio del tratamiento deberá hacerse bajo supervisión médica. En caso de alteración renal se precisa una dosis inicial menor (ver Tabla 1, a continuación).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento eficaz habitual es de 20 mg, administrados en una dosis única diaria. En general, si no puede lograrse el efecto terapéutico deseado en un periodo de 2 a 4 semanas con un nivel de dosis concreto, éste se puede aumentar de forma adicional. La dosis máxima utilizada en los ensayos clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticos

Tras el inicio del tratamiento con lisinopril se puede producir hipotensión sintomática, la cual es más probable en pacientes que reciben tratamiento simultáneo con diuréticos. Por consiguiente, se recomienda precaución, puesto que estos pacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. Si fuera posible, se suspenderá el diurético de 2 a 3 días antes de iniciar el tratamiento con lisinopril. En pacientes hipertensos en los que no se puede suspender el diurético, el tratamiento con lisinopril se debe iniciar con una dosis de 5 mg; debiendo monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio. La posología posterior de lisinopril se deberá ajustar según la respuesta de la presión arterial. En caso necesario, puede reanudarse el tratamiento diurético (ver sección 4.4. y sección 4.5.).

Ajuste de dosis en la alteración renal

La posología en los pacientes con alteración renal se debe basar en el aclaramiento de creatinina, según se indica en la Tabla 1 siguiente:

Tabla 1. Ajuste de dosis en la alteración renal._

Aclaramiento de creatinina (ml/min)_Dosis inicial (mg/día)_

Inferior a 10 ml/min (incluidos los pacientes en diálisis)    2,5 mg*

10-30 ml/min    2,5-5 mg

31-80 ml/min_5-10 mg_

* La dosis y/o la frecuencia de administración se debe ajustar dependiendo de la respuesta de la presión arterial.

La dosis se puede aumentar hasta que se controle la presión arterial o hasta un máximo de 40 mg al día. Uso en pacientes pediátricos hipertensos de 6-16 años de edad

La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día en pacientes de 20 a <50 kg, y 5 mg una vez al día en pacientes > 50 kg. La dosis se debe ajustar individualmente hasta un máximo de 20 mg diarios en pacientes que pesen entre 20 y <50 kg y 40 mg en pacientes > 50 kg. No se han estudiado dosis superiores a 0,61 mg/kg (o superiores a 40 mg) en pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

En niños con función renal disminuida, se debe considerar una dosis inicial menor o un intervalo de dosificación mayor.

Insuficiencia cardiaca

En pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, lisinopril se debe utilizar como tratamiento adyuvante de los diuréticos y, en su caso, de digitálicos o beta-bloqueantes. Se puede comenzar con una dosis inicial de 2,5 mg una vez al día, que se deberá administrar bajo supervisión médica para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. El aumento de la dosis de lisinopril se debe realizar:

•    En incrementos no mayores de 10 mg.

•    Con intervalos no inferiores a 2 semanas.

•    Hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximo de 35 mg una vez al día.

El ajuste de dosis se debe basar en la respuesta clínica de cada paciente.

En los pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, por ejemplo, pacientes con depleción de sal con o sin hiponatremia, hipovolemia o que han estado recibiendo tratamiento diurético intenso, deberán corregirse estos trastornos, si fuese posible, antes de comenzar el tratamiento con lisinopril. Se deben monitorizar la función renal y la concentración sérica de potasio (ver sección 4.4.).

Infarto agudo de miocardio

Los pacientes deberán recibir, según proceda, los tratamientos habituales recomendados como trombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Se puede utilizar nitroglicerina intravenosa o transdérmica junto con lisinopril.

Dosis inicial (primeros tres días tras el infarto)

El tratamiento con lisinopril se puede iniciar en las 24 horas siguientes al inicio de los síntomas, no debiéndose instaurar si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mg Hg. La primera dosis de lisinopril de 5 mg administrados por vía oral, seguidos de 5 mg a las 24 horas, 10 mg a las 48 horas y posteriormente 10 mg una vez al día. Los pacientes con presión arterial sistólica baja (igual o inferior a 120 mm Hg) cuando se inicia el tratamiento o durante los tres primeros días después del infarto deberán recibir una dosis inferior, 2,5 mg por vía oral (ver sección 4.4.).

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), se deberá ajustar la dosis inicial de lisinopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si aparece hipotensión (presión arterial sistólica igual o inferior a 100 mm Hg), puede administrarse una dosis diaria de mantenimiento de 5 mg con disminuciones temporales a 2,5 mg si fuese necesario. Si aparece hipotensión prolongada (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg durante más de 1 hora) deberá suspenderse lisinopril.

El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, tras las cuales deberá volver a evaluarse al paciente. Los pacientes que desarrollan síntomas de insuficiencia cardiaca deberán continuar con lisinopril (ver sección 4.2.).

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

En los pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis es de 10 mg de lisinopril una vez al día, que se puede aumentar a 20 mg una vez al día si fuera necesario para conseguir una presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mm Hg.

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de lisinopril se deberá ajustar según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Población pediátrica

Existe una limitada experiencia sobre la eficacia y seguridad en niños hipertensos >6 años de edad, pero no hay experiencia en otras indicaciones (ver sección 5.1). No se recomienda el uso de lisinopril en niños en otras indicaciones distintas a la hipertensión.

No se recomienda el uso de lisinopril en niños menores de 6 años, ni en niños con insuficiencia renal grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (ver sección 5.2).

Personas de edad avanzada

En los estudios clínicos no hubo cambios relacionados con la edad en el perfil de eficacia y seguridad del medicamento. No obstante, cuando la edad avanzada se asocia con disminución de la función renal, se deberán utilizar las directrices establecidas en la Tabla 1 para determinar la dosis inicial de lisinopril. Posteriormente, la dosis se debe ajustar según la respuesta de la presión arterial.

Pacientes con trasplante renal

No existe experiencia en la administración de lisinopril en pacientes con trasplante renal reciente; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con lisinopril.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,

-    hipersensibilidad a cualquier otro inhibidor del enzima conversor de angiotensina (ECA),

-    antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor del ECA,

-    angioedema hereditario o idiopático,

-    segundo o tercer trimestres del embarazo (ver sección 4.4 y 4.6.).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión sintomática

Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin complicaciones. En pacientes hipertensos tratados con lisinopril, la hipotensión es más probable si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo, por tratamiento diurético, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o tiene una hipertensión grave dependiente de la renina (ver sección 4.5. y sección 4.8.). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, siendo ésta más probable en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, reflejado por el empleo de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia o alteración de la función renal. En pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis. Consideraciones similares son aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en quienes

una disminución excesiva de la presión arterial, podría ocasionar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supino y, si es necesario, recibirá una perfusión intravenosa de suero fisiológico. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, que normalmente se pueden administrar sin dificultad, una vez que la presión arterial aumenta tras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca con presión arterial normal o baja, se puede producir un descenso adicional de la presión arterial sistémica con lisinopril. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis o suspensión de lisinopril.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardio

El tratamiento con lisinopril no se debe iniciar en pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de 100 mm Hg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después del infarto, la dosis se debe reducir si la presión arterial sistólica es de 120 mm Hg o inferior. Las dosis de mantenimiento se deben reducir a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mm Hg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender el tratamiento con lisinopril.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/miocardiopatía hipertrófica

Al igual que el resto de los inhibidores del ECA, lisinopril se debe administrar con precaución en pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal como en la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Alteración de la función renal

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), se debe ajustar la dosis inicial de lisinopril de acuerdo al aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1 en la sección 4.2), y posteriormente en función de la respuesta al tratamiento. El control sistemático de las concentraciones sanguíneas de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica normal en estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento con inhibidores del ECA puede producir una alteración adicional de la función renal. En esta situación se ha notificado insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria en un riñón único, que han sido tratados con inhibidores del ECA, se han observado incrementos de la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica, normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también estuviera presente hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estrecho control médico con dosis bajas y cuidadoso ajuste de dosis. Debido a que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente a lo anteriormente mencionado, se deberá interrumpir su administración y se monitorizará la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con lisinopril.

Algunos pacientes hipertensos. sin aparente enfermedad vasculorrenal pre-existente, han desarrollado incrementos en la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica, normalmente leves y transitorios, especialmente cuando lisinopril se administró concomitantemente con un diurético. Esto es más probable en pacientes con alteración renal pre-existente, pudiendo requerirse la reducción de la dosis y/o suspensión del diurético y/o lisinopril.

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con lisinopril en pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración de creatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24 horas. Si se desarrolla disfunción renal durante el tratamiento con lisinopril (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada de lisinopril.

Hipersensibilidad/Angioedema

Se ha notificado ocasionalmente angioedema en la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores del enzima conversor de angiotensina, incluido lisinopril. Esto puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con lisinopril y establecer un tratamiento y un control adecuados para asegurar la resolución completa de los síntomas antes de dar de alta a los pacientes. Incluso en los casos en los que se observa únicamente hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con anti-histamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Se han notificado muy raras veces fallecimientos por angioedema asociado a edema laríngeo o de la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son proclives a sufrir obstrucción de la vía respiratoria, sobre todo los que tienen antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. En estos casos se debe administrar tratamiento de emergencia inmediatamente. Este tratamiento puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de una vía área abierta. El paciente deberá permanecer bajo vigilancia médica estrecha hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de pacientes.

Los pacientes con un historial de angioedema no relacionado con terapia inhibidora del ECA, puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando son tratados con este grupo de medicamentos (ver sección 4.3).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisis

Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas de alto flujo (p. ej., AN 69) y tratados concomitantemente con un inhibidor del ECA. En estos pacientes se debe considerar la utilización de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de agente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reacciones anafilactoides con amenaza para la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento inhibidor del ECA antes de cada aféresis.

Desensibilización

Los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante el tratamiento de desensibilización (por ej., picadura de los himenópteros) han presentado reacciones anafilactoides mantenidas. En los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando los inhibidores del ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una re-administración inadvertida del medicamento.

Insuficiencia hepática

Muy raramente, los inhibidores del ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte; no obstante el mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben lisinopril y que desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de los enzimas hepáticos deberán suspender el tratamiento con este medicamento y someterse a seguimiento médico adecuado.

Neutropenia/Agranulocitosis

Se ha notificado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores del ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia aparece ocasionalmente. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del inhibidor del ECA. Lisinopril se utilizará con gran precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores, sobre todo si hay una alteración de la función renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en pocas situaciones no responden al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza lisinopril en estos pacientes, se recomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y se deberá indicar a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

Raza

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

Al igual que otros inhibidores del ECA, lisinopril puede ser menos eficaz para disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes, posiblemente por una mayor prevalencia de estados bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Tos

Se ha notificado tos con el empleo de inhibidores del ECA. Característicamente, la tos es no productiva, persistente y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores del ECA se debe considerar como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, se puede corregir mediante expansión de volumen.

Hipercaliemia

Se han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunos pacientes tratados con inhibidores del ECA, incluido lisinopril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hipercaliemia engloban aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o los que reciben concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o los pacientes que toman otros medicamentos que se asocian a un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina). Si se

considera adecuada la utilización concomitante de los anteriores agentes, se recomienda una monitorización regular de la concentración sérica de potasio (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina se debe vigilar estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor del ECA (ver sección 4.5).

Litio

En general, no se recomienda la combinación de litio y lisinopril (ver sección 4.5).

Embarazo y lactancia

No se debe iniciar el tratamiento con IECA durante el embarazo. A menos que no se considere esencial el uso continuado de los IECA, las pacientes que estén planeando un embarazo, deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con IECA debe ser interrumpido inmediatamente y, si fuera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6). No se recomienda el uso de lisinopril durante la lactancia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos

Cuando se añade un diurético al tratamiento de un paciente que está recibiendo lisinopril, el efecto antihipertensivo normalmente es adicional.

En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que el tratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puede producir una excesiva reducción de la presión arterial al administrar lisinopril concomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensión sintomática con lisinopril suspendiendo el diurético antes de administrar lisinopril (ver sección 4.4 y 4.2).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal conteniendo potasio

Aunque en los estudios clínicos el potasio sérico permaneció generalmente dentro de los límites normales, se ha producido hipercaliemia en algunos pacientes. Son factores de riesgo para el desarrollo de hipercaliemia: insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio; la utilización de cualquiera de éstos, particularmente en pacientes con alteración de la función renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra lisinopril con un diurético perdedor de potasio, se puede reducir la hipocaliemia inducida por el diurético.

Litio

Durante la administración concomitante de litio e inhibidores del ECA se ha notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. La utilización concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar la ya aumentada toxicidad del litio con los IECA. No se recomienda la utilización de lisinopril con litio, pero si se considera necesaria esta combinación se debe realizar un control cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido ácido acetilsalicílico > 3 g/día

Cuando se administran IECA al mismo tiempo que medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico en regímenes posológicos antiinflamatorios, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) puede reducirse el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECA y AINE puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal agudo, y un aumento de las concentraciones séricas de potasio, especialmente en pacientes con una función renal comprometida. Estos efectos son normalmente reversibles. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar hidratados de forma adecuada y debe considerarse realizar una monitorización de la función renal tras iniciar el tratamiento concomitante y, repetir periódicamente.

Oro

En pacientes en tratamiento con IECA se han notificado más frecuentemente reacciones nitritoides (síntomas de vasodilatación incluidos rubor, náuseas, mareos e hipotensión que pueden ser muy graves) tras la administración de oro inyectable (por ejemplo, aurotiomalato de sodio).

Otros agentes antihipertensivos

El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de lisinopril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores puede disminuir aún más la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos

El uso concomitante de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores del ECA puede producir una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los IECA.

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos han indicado que el uso concomitante de los inhibidores del ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes antidiabéticos orales) puede producir un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Parece que es más probable que ocurra este fenómeno durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes, nitratos

Lisinopril puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosis cardiológicas), trombolíticos, beta-bloqueantes y/o nitratos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los IECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente. Sin embargo, no se puede descartar un

pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial el uso continuado de los IECA, las pacientes que estén planeando un embarazo, deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con IECA debe ser interrumpido inmediatamente y, si fuera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición al tratamiento con un IECA durante el segundo y tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercaliemia) (ver también sección 5.3.).

Si hubiera habido exposición a IECA a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar un control de la función renal y del cráneo mediante ecografía.

Los niños cuyas madres hayan tomado IECA deberán ser observados estrechamente por si desarrollan hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Debido a que no hay información disponible sobre el uso de lisinopril durante la lactancia, no se recomienda el uso de lisinopril, siendo preferibles otros tratamientos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente cuando se dé el pecho un recién nacido o prematuro.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, deberá tenerse en cuenta que puede aparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

4.8    Reacciones adversas

Durante el tratamiento con lisinopril y otros inhibidores del ECA se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas con las frecuencias indicadas a continuación: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raros:    disminución de    la hemoglobina, disminución del hematocrito,

Muy raros:    depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia,

agranulocitosis (ver sección 4.4), anemia hemolítica, linfadenopatía, enfermedad autoinmune.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy raros:    hipoglucemia.

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos Frecuentes:    mareo, cefalea,

Poco frecuentes:    alteraciones del estado de ánimo, parestesia, vértigo, alteraciones del sentido del

gusto, trastornos del sueño.

Raros:    confusión mental, alteraciones del    olfato.

Frecuencia no conocida:síntomas depresivos, síncope.

Trastornos cardiacos y vasculares:

Frecuentes:    efectos ortostáticos (incluida hipotensión),

Poco frecuentes:    infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a una

hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4.), palpitaciones, taquicardia, fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes:    tos,

Poco frecuentes:    rinitis,

Muy raros:    broncoespasmo, sinusitis, alveolitis    alérgica/neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:    diarrea, vómitos,

Poco frecuentes:    náuseas, dolor abdominal e indigestión,

Raros:    sequedad de boca,

Muy raros:    pancreatitis, angioedema    intestinal, hepatitis (hepatocelular o colestásica),

ictericia y fallo hepático (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes:    erupción, prurito,

Raros:    urticaria, alopecia, psoriasis, hipersensibilidad/edema    angioneurótico: edema

angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4.), urticaria, alopecia, psoriasis,

Muy raros:    sudoración, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,

eritema multiforme, pseudolinfoma cutáneo.

Se ha notificado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientes situaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes:    disfunción renal,

Raros:    uremia, insuficiencia renal aguda,

Muy raros:    oliguria/anuria.

Trastornos endocrinos:

Raros:    síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIHA).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes:    impotencia,

Raros:    ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuentes:    fatiga, astenia.

Exploraciones complementarias

aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica, aumento de los enzimas hepáticos, hiperpotasemia,

Raros:    aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia.

Los datos de seguridad de los estudios clínicos, sugieren que lisinopril es generalmente bien tolerado en pacientes pediátricos hipertensos y que el perfil de seguridad en este grupo de edad es comparable al observado en adultos.

4.9 Sobredosis

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomas asociados a sobredosis de los inhibidores del ECA pueden ser hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa de suero fisiológico. Si se produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición de shock. En caso de estar disponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la administración es reciente, se tomarán medidas para eliminar lisinopril (p. ej., inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato sódico). Puede retirarse lisinopril de la circulación general mediante hemodiálisis (ver sección 4.4.). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicado la utilización de un marcapasos. Deberán controlarse con frecuencia las constantes vitales y las concentraciones séricas de electrólitos y creatinina.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco terapéutico: Inhibidores del enzima conversor de angiotensina, Código ATC: C09A A03.

Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe el enzima conversor de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida de aldosterona; ésta última puede ocasionar un aumento en la concentración de potasio sérico.

Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye la presión arterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha mostrado tener acción antihipertensiva incluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. El ECA es idéntico a la quinasa II, enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Se ha estudiado el efecto de lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardíaca comparando una dosis alta (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con una dosis baja (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con una mediana de seguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, la dosis alta de lisinopril produjo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalización por cualquier causa (p=0,002) y una reducción del

8% del riesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular (p=0,036) en comparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo de mortalidad debida a todas las causas (8 %: p = 0,128) y de mortalidad cardiovascular (10 %: p = 0,073). En un análisis “post-hoc”, se redujo en un 24 % (p = 0,002) el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con lisinopril en dosis altas en comparación con dosis bajas. Los efectos beneficiosos sintomáticos fueron similares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de lisinopril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversas para pacientes tratados con dosis altas o bajas de lisinopril fueron similares tanto en naturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición del ECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramente produjeron la retirada del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratados con dosis altas de lisinopril en comparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 para comparar los efectos de lisinopril y nitroglicerina por separado o en combinación durante 6 semanas frente a control en 19.394 pacientes a los que se les administró el tratamiento en las primeras 24 horas tras un infarto agudo de miocardio, lisinopril produjo una disminución estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad del 11 % en comparación con el control (2p = 0,03). La reducción del riesgo con nitroglicerina no fue significativa, pero la combinación de lisinopril y este fármaco produjo una disminución significativa del riesgo de mortalidad del 17 % frente al control (2p = 0,02). En los subgrupos de pacientes de edad avanzada (edad > 70 años) y mujeres, predefinidos como pacientes con riesgo alto de mortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en el parámetro de valoración combinado de mortalidad y función cardiaca. El parámetro de valoración combinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos de riesgo alto, a los 6 meses también mostró un efecto beneficioso en los tratados con lisinopril o lisinopril con nitroglicerina durante 6 semanas, lo que indica un efecto preventivo de lisinopril. Como es de esperar en cualquier tratamiento vasodilatador, la terapia con lisinopril se asoció a aumento de la incidencia de hipotensión y disfunción renal, pero éstas no se asociaron a un aumento proporcional de la mortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en el que se comparó lisinopril con un antagonista del calcio en 335 pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, la administración de lisinopril 10 mg a 20 mg una vez al día durante 12 meses redujo las presiones arteriales sistólica y diastólica en 13/10 mm Hg y la excreción urinaria de albúmina en un 40 %. En comparación con el antagonista del calcio, que produjo una disminución similar de la presión arterial, los pacientes tratados con lisinopril mostraron una disminución de la excreción urinaria de albúmina significativamente mayor, lo que proporciona una prueba de que la acción inhibidora del ECA de lisinopril reduce la microalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicional a su efecto hipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, como demuestra la ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c).

En un estudio clínico realizado en 115 pacientes pediátricos hipertensos de 6-16 años de edad, los pacientes que pesaban menos de 50 kg recibieron 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg de lisinopril una vez al día, y los pacientes que pesaban 50 kg o más, recibieron 1,25 mg, 5 mg o 40 mg de lisinopril una vez al día. Al final de un periodo de 2 semanas la administración una vez al día de lisinopril, disminuyó la presión arterial mínima de forma dosis-dependiente con una eficacia antihipertensiva consistente demostrada a dosis mayores que 1,25 mg.

Este efecto fue confirmado durante la fase de retirada, en donde la presión diastólica aumentó aproximadamente 9 mm de Hg más en pacientes aleatorizados a placebo que en pacientes aleatorizados para continuar con las dosis medias o altas de lisinopril. El efecto antihipertensivo dosis-dependiente de lisinopril fue consistente en varios subgrupos demográficos: edad, escala Tanner, sexo y raza.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril es un inhibidor del ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan en alrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estas concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25 %, con una variabilidad interpacientes del 6-60 % en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16 %. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

Distribución

Lisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes del enzima conversor de angiotensina (ECA). Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hematoencefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administración múltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min. La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable al ECA y no es proporcional a la dosis.

Alteración hepática

La alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción de lisinopril (alrededor de un 30 %, determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en la exposición (alrededor de un 50 %) en comparación con personas sanas debido a una disminución del aclaramiento.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración de la función renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min), el ABC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la alteración de la función renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min) este valor se incremento de 4 a 5 veces. Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60 %, con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiaca

Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril en comparación con personas sanas (aumento promedio del ABC del 125 %), aunque según la recuperación urinaria de

lisinopril, existe una disminución de la absorción de alrededor del 16 % en comparación con dicho grupo de personas sanas.

Población pediátrica

El perfil farmacocinético de lisinopril se estudió en 29 pacientes pediátricos hipertensos, de edades comprendidas entre los 6 y 16 años de edad, con un GFR superior a 30 ml/min/1,73 m2. Después de administrar dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg, las concentraciones plasmáticas máximas en estado de equilibrio de lisinopril se dieron en un periodo de 6 horas, y la extensión de la absorción, basada en la recuperación urinaria, fue aproximadamente del 28%. Estos valores fueron similares a los obtenidos previamente en adultos.

Los valores de AUC y Cmax en niños en este estudio fueron consistentes con los observados en adultos. Personas de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del área bajo la curva de la concentración de plasma frente al tiempo (aumento de alrededor del 60 %) en comparación con las personas jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se ha demostrado que los inhibidores del enzima conversor de angiotensina, como clase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío que originan muerte fetal y defectos congénitos, sobre todo en el cráneo. También se han comunicado fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y ductus conducto arterioso permeable. Se cree que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de los IECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a la isquemia que se produce por la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneo fetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Bifosfato de calcio dihidrato Manitol

Almidón de maíz Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Lisinopril Sandoz 20 mg comprimidos se presenta en envases con 28 comprimidos envasados en blíster de PVC/Al.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avenida Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NUMERO(s) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Lisinopril Sandoz 20 mg comprimidos: N° Reg: 68.532

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: marzo de 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Octubre de 2013