RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lisinopril Nucleus 5 mg comprimidos EFG Lisinopril Nucleus 20 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Lisinopril Nucleus 5 mg contiene 5 mg de lisinopril como lisinopril dihidrato.

Cada comprimido de Lisinopril Nucleus 20 mg contiene 20 mg de lisinopril como lisinopril dihidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICA:

Comprimidos

Los comprimidos de Lisinopril Nucleus 5 mg son blancos, redondos y planos con un diámetro de 8 mm y ranurados en ambas caras.

Los comprimidos de Lisinopril Nucleus 20 mg son de color rosa, redondos y biconvexos con un diámetro de 9 mm y ranurados en una cara.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión Insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática Infarto agudo de miocardio

Tratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio

Complicaciones renales de la diabetes mellitas

Tratamiento de enfermedad renal en pacientes hipertensivos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Lisinopril Nucleus deberá administrarse por vía oral en una dosis única diaria. Como el resto de todos los medicamentos tomados una vez al día, Lisinopril Nucleus deberá administrarse aproximadamente siempre a la misma hora. La toma de alimentos no influye en la absorción de Lisinopril Nucleus.

La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial (ver apartado 4.4.).

Hipertensión

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Lisinopril Nucleus puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otras clases de medicamentos antihipertensivos.

Dosis inicial

En pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (en concreto con hipertensión vasculorrenal, depleción de sal y/o volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave) pueden sufrir un descenso excesivo de la presión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 2,5-5 mg y el inicio del tratamiento deberá hacerse bajo supervisión médica. En caso de alteración renal se precisa una dosis inicial menor (ver Tabla 1, a continuación).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento eficaz habitual es de 20 mg, administrados en una dosis única diaria. En general, si no puede lograrse el efecto terapéutico deseado en un periodo de 2 a 4 semanas con un nivel de dosis concreto, éste puede aumentarse de forma adicional. La dosis máxima utilizada en los ensayos clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticos

Tras el inicio del tratamiento con Lisinopril Nucleus puede producirse hipotensión sintomática. Esto es más probable en pacientes que reciben terapia simultánea con diuréticos. Por tanto, se recomienda precaución, puesto que estos pacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. Si fuera posible, se suspenderá el diurético de 2 a 3 días antes de comenzar el tratamiento con Lisinopril Nucleus. En pacientes hipertensos en los que no puede suspenderse el diurético, el tratamiento con Lisinopril Nucleus deberá iniciarse con una dosis de 5 mg. Se deberá monitorizar la función renal y la concentración sérica de potasio. La posología posterior de Lisinopril Nucleus deberá ajustarse según la respuesta de la presión arterial. En caso necesario, puede reanudarse el tratamiento diurético (ver apartado 4.4. y apartado 4.5.).

Ajuste de la dosis en la alteración renal

La posología en los pacientes con alteración renal deberá basarse en el aclaramiento de creatinina, según se indica en la Tabla 1 siguiente:

Tabla 1 Ajuste de dosis en la alteración renal.

Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis inicial (mg/día)
Inferior a 10 ml/min (incluidos los pacientes en diálisis)	2,5 mg*
10-30 ml/min	2,5-5 mg
31-80 ml/min	5-10 mg

* La dosis y/o frecuencia de administración se ajustará de acuerdo a la respuesta de la presión arterial.

La dosis puede aumentarse hasta que se controle la presión arterial o hasta un máximo de 40 mg/día. Insuficiencia cardiaca

En pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, Lisinopril Nucleus deberá utilizarse como tratamiento adyuvante de los diuréticos y, en su caso, de digitálicos o beta-bloqueantes. Puede comenzarse con una dosis inicial de 2,5 mg una vez al día, que deberá administrarse bajo supervisión médica para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. El aumento de dosis de Lisinopril Nucleus deberá realizarse:

-    En incrementos no mayores de 10 mg

-    Con intervalos no inferiores a 2 semanas

-    Hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximo de 35 mg una vez al día.

El ajuste de la dosis deberá basarse en la respuesta clínica de cada paciente.

En los pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, por ejemplo, pacientes con depleción de sal con o sin hiponatremia, pacientes con hipovolemia o pacientes que han estado recibiendo tratamiento diurético intenso, deberán corregirse esos trastornos, si fuese posible, antes de comenzar el tratamiento con Lisinopril Nucleus. Deberán monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio (ver apartado 4.4.).

Infarto agudo de miocardio

Los pacientes deberán recibir, según proceda, los tratamientos habituales recomendados como trombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Puede utilizarse nitroglicerina intravenosa o transdérmica junto con Lisinopril Nucleus.

Dosis inicial (primeros tres días tras el infarto)

El tratamiento con Lisinopril Nucleus puede comenzarse en las 24 horas siguientes al comienzo de los síntomas. El tratamiento no se debe iniciar si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mm Hg. La primera dosis de Lisinopril Nucleus es de 5 mg administrados por vía oral, seguidos de 5 mg a las 24 horas, 10 mg a las 48 horas y posteriormente 10 mg una vez al día. Los pacientes con presión arterial sistólica baja (igual o inferior a 120 mm Hg) cuando se inicia el tratamiento o durante los tres primeros días después del infarto deberán recibir una dosis inferior, 2,5 mg por vía oral (ver apartado 4.4.)

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosis inicial de Lisinopril Nucleus según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si aparece hipotensión (presión arterial sistólica igual o inferior a 100 mm Hg), puede administrarse una dosis diaria de mantenimiento de 5 mg con disminuciones temporales a 2,5 mg si fuese necesario. Si aparece hipotensión prolongada (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg durante más de 1 hora) deberá suspenderse Lisinopril Nucleus.

El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, tras las cuales deberá volver a evaluarse al paciente. Los pacientes que desarrollan síntomas de insuficiencia cardiaca deberán continuar con Lisinopril Nucleus (ver apartado 4.2.).

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

En los pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis es de 10 mg de Lisinopril Nucleus una vez al día, que puede aumentarse a 20 mg una vez al día si fuera necesario para conseguir una presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mm Hg.

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de Lisinopril Nucleus deberá ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1)

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

Lisinopril Nucleus no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a los insuficientes datos sobre la eficacia y la seguridad de la utilización en niños. La experiencia en niños es limitada.

Uso en ancianos

En los estudios clínicos no hubo cambios relacionados con la edad en el perfil de eficacia y seguridad del fármaco. No obstante, cuando la edad avanzada se asocia con disminución de la

función renal, deberán utilizarse las directrices establecidas en la Tabla 1 para determinar la dosis inicial de Lisinopril Nucleus. Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según la respuesta de la presión arterial.

Uso en pacientes con trasplante renal

No existe experiencia en la administración de Lisinopril Nucleus en pacientes con transplante renal reciente; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Lisinopril Nucleus.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a lisinopril, a cualquiera de los excipientes o cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA)

-    Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA

-    Angioedema hereditario o idiopático

-    Segundo o tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomática

Se observa raramente hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin complicaciones. En pacientes hipertensos tratados con Lisinopril Nucleus, la hipotensión es más probable si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo, por terapia diurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos o si tiene una hipertensión grave dependiente de la renina (ver sección 4.5 y sección 4.8). En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, siendo ésta más probable que ocurra en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardiaca, reflejado por el empleo de dosis altas de diuréticos de asa, hiponatremia o alteración de la función renal. En pacientes con un mayor riesgo de hipotensión sintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica el inicio de la terapia y el ajuste de la dosis. Consideraciones similares son aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en quienes una disminución excesiva de la presión arterial podría provocar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, si fuese necesario, se le administrará una infusión intravenosa de una solución salina normal. Una respuesta hipotensora transitoria no constituye contraindicación para dosis posteriores, que se pueden administrar normalmente sin dificultad una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca con presión arterial normal o baja, puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con Lisinopril Nucleus. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis o suspensión de Lisinopril Nucleus.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardio

El tratamiento con Lisinopril Nucleus no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de 100 mm Hg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después del infarto, la dosis deberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mm Hg o inferior. Las dosis de mantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mm Hg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender el tratamiento con Lisinopril Nucleus

Estenosis de la válvula mitraly aórtica/miocardiopatía hipertrófica

Al igual que el resto de los inhibidores de la ECA, Lisinopril Nucleus se debe administrar con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal como en la estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia de la función renal

En casos de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), se debe ajustar la dosis inicial de Lisinopril Nucleus según el aclaramiento de creatinina del paciente y después en función de la respuesta del paciente al tratamiento. El control rutinario de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica normal para estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión después del inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede conducir a una mayor alteración de la función renal. En esta situación, se ha notificado fallo renal agudo, normalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis arterial bilateral de la arteria renal o con estenosis arterial en un riñón único, que han sido tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, se han observado incrementos de urea y creatinina sérica, normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto es más probable que ocurra en pacientes con insuficiencia renal. Si además existiera hipertensión vasculorrenal, el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal es mayor. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estrecha supervisión médica con dosis bajas y monitorización estricta de la dosis. Debido a que el tratamiento diurético puede contribuir a lo anteriormente mencionado, este tratamiento debe ser suspendido y se monitorizará la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con Lisinopril Nucleus.

Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vasculorrenal pre-existente aparente han desarrollado incrementos en los niveles de urea y creatinina sérica, normalmente leves y transitorios, especialmente cuando Lisinopril Nucleus se administró concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que ocurra en pacientes con insuficiencia renal pre-existente, pudiendo ser necesario una reducción de la dosis y/o la suspensión del diurético y/o Lisinopril Nucleus.

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con Lisinopril Nucleus en pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración de creatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24 horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con Lisinopril Nucleus (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada de Lisinopril Nucleus

Hipersensibilidad/ Angioedema

Se ha descrito raramente angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, incluyendo Lisinopril Nucleus. El angioedema se puede producir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con Lisinopril Nucleus y se debe instaurar el tratamiento y monitorización adecuados para asegurar la resolución completa de los síntomas antes de dar el alta a los pacientes. Incluso en los casos en los que se produzca únicamente hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente.

Muy raramente, se han notificado muertes debido a un angioedema asociado con edema laríngeo o edema de la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son más proclives a sufrir obstrucción de las vías aéreas, especialmente los que tienen antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. En tales casos, se debe administrar tratamiento de emergencia inmediatamente. Este tratamiento puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de una vía aérea permeable. El paciente deberá estar bajo estricta supervisión médica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina producen una tasa mayor de angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la terapia con inhibidores de la ECA, presentan mayor riesgo de padecer angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.3).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisis

Se han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a hemodiálisis con membranas de alto flujo (p.ej. AN 69) y tratados de forma concomitante con un inhibidor de la ECA. En estos pacientes deberá considerarse la utilización de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de agente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Raramente, pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han experimentado reacciones anafilactoides con peligro para la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Desensibilización

Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante tratamiento de desensibilización (por ejemplo, picadura de los himenópteros) han presentado reacciones anafilactoides mantenidas.

En los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando los inhibidores de la ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una re-administración inadvertida del medicamento.

insuficiencia hepática

Muy raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte. El mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben Lisinopril Nucleus y que desarrollan ictericia o elevaciones notables de los enzimas hepáticos deberán suspender el tratamiento con Lisinopril Nucleus y someterse a seguimiento médico adecuado.

Neutropenia /Agranulocitosis

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia aparece ocasionalmente. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del inhibidor de la ECA. Lisinopril Nucleus se utilizará con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores, sobre todo si hay una alteración de la función renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en escasas situaciones no responden al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza Lisinopril Nucleus en estos pacientes, se recomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y deberá indicarse a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

Raza

Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina producen una tasa mayor de angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.

Como los demás inhibidores de la ECA, Lisinopril Nucleus puede ser menos eficaz para disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes, posiblemente por una mayor prevalencia de estados de renina baja en la población hipertensa de raza negra.

Tos

Se ha notificado tos con el empleo de inhibidores de la ECA. Característicamente la tos es no productiva, ni persistente y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA deberá considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía /Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, Lisinopril Nucleus puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

Hipercaliemia

Se han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido Lisinopril Nucleus. Los pacientes con riesgo de desarrollar hipercaliemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o los que reciben simultáneamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o los pacientes que toman otros fármacos que se asocian a un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina). Si se considera adecuada la utilización simultanea de los anteriores agentes, se recomienda una monitorización regular de la concentración sérica de potasio (ver sección 4.5.)

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina deberá vigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)

Litio

En general no se recomienda la combinación de litio y Lisinopril Nucleus (ver sección 4.5.)

Embarazo y lactancia

No debe iniciarse el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. A menos que la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA se considere esencial, las pacientes que planeen quedarse embarazas deberán cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para el uso durante el embarazo. Cuando se tenga conocimiento del embarazo, se deberá interrumpir inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA, y si fuese apropiado, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

El uso de lisinopril no está recomendado durante el periodo de lactancia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos

Cuando se añade un diurético al tratamiento de un paciente que está recibiendo Lisinopril Nucleus, el efecto antihipertensivo es habitualmente adicional.

En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que el tratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puede producir una excesiva reducción de la presión arterial al administrar Lisinopril Nucleus concomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensión sintomática con Lisinopril Nucleus suspendiendo el diurético antes de iniciar el tratamiento con Lisinopril Nucleus (ver sección 4.4.y sección 4.2.).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal conteniendo potasio

Aunque en los estudios clínicos, el potasio sérico permaneció generalmente dentro de los límites normales, se ha producido hipercaliemia en algunos pacientes. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de hipercaliemia están insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso

concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (p.ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio. La utilización de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio, particularmente en pacientes con alteración de la función renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra Lisinopril Nucleus con un diurético perdedor de potasio, puede reducirse la hipocaliemia inducida por el diurético.

Litio

Durante la administración simultánea de litio e inhibidores de la ECA se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. La utilización simultánea de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar la ya aumentada toxicidad del litio con los inhibidores de la ECA. No se recomienda la utilización de Lisinopril Nucleus con litio, pero si se considera necesaria esta combinación deberá realizarse un control cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver apartado 4.4.)

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido ácido acetilsalicílico > 3 g día La administración crónica de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA. Los AINE y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y pueden ocasionar un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Puede aparecer en raros ocasiones insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes con función renal comprometida, como ancianos o pacientes deshidratados.

Oro

Se han notificado reacciones “nitritoides” (síntomas de vasodilatación incluyendo sofocos, náuseas, mareos e hipotensión, que pueden ser muy graves) tras la inyección de oro (por ejemplo, aurotiomalato de sodio), con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Otros agentes antihipertensivos

La utilización simultánea de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de Lisinopril Nucleus. El empleo concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores puede disminuir aún más la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos /Antipsicóticos /Anestésicos

La utilización simultánea de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede producir una disminución adicional de la presión arterial (ver apartado 4.4.)

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos han indicado que la utilización simultánea de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes antidiabéticos orales) puede producir un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Parece que es más probable que ocurra este fenómeno durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores, nitratos

Lisinopril Nucleus puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosis cardiológicas), trombolíticos, beta-bloqueantes y/o nitratos

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer y segundo trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño incremento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para el uso en el embarazo. Cuando se tiene conocimiento del embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente, y si fuese apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre induce toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hipercaliemia) (ver también la sección 5.3). Si la exposición al inhibidor de la ECA se produce a partir del segundo trimestre, se recomienda controlar por ultrasonidos la función renal y el cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA, se deben vigilar estrechamente por si aparece hipotensión (ver también las secciones 4.3 y 4.4)

Lactancia

No se conoce si Lisinopril Nucleus se excreta en la leche materna. Lisinopril se excreta en la leche de ratas lactantes. No se recomienda el uso de Lisinopril Nucleus en mujeres en periodo de lactancia.

4.7    Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Es poco probable que lisinopril influya en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, deberá tenerse en cuenta que puede aparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

4.8    Reacciones adversas

Se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con Lisinopril Nucleus y otros inhibidores de la ECA. Se ha utilizado la siguiente terminología para clasificar la incidencia de los efectos adversos: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raros (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes: aumento de urea sanguínea, aumento de creatinina sérica, aumento de los enzimas hepáticos, hipercaliemia.

Raros: aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia.

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: infarto de miocardio, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4), palpitaciones, taquicardia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito

Muy raros: depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis (ver sección 4.4), anemia hemolítica, limfoadenopatía, enfermedad autoinmune.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: mareos, cefalea

Poco frecuentes: parestesia, vértigo, alteraciones del sentido del gusto, trastornos del sueño, accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4).

Raros: confusión mental.

Frecuencia desconocida: síncope

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos

Poco frecuentes: rinitis

Muy raros: broncoespasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: diarrea, vómitos

Poco frecuentes: náuseas, dolor abdominal e indigestión.

Raros: sequedad de boca.

Muy raros: pancreatitis, angioedema intestinal, hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia y fallo hepático (ver sección 4.4).

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: disfunción renal

Raros: uremia, insuficiencia renal aguda.

Muy raros: oliguria/anuria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupción, prurito, edema angioneurótico: angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4.)

Raros: urticaria, alopecia, psoriasis.

Muy raros: diaforesis, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutáneo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy raros: hipoglucemia

Trastornos vasculares

Frecuentes: efectos ortostáticos (incluyendo hipotensión)

Poco frecuentes: fenómeno de Raynaud.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: fatiga, astenia

Trastornos del sistema inmune

Poco frecuentes: hipersensibilidad (incluyendo edema angioneurótico)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: impotencia Raros: ginecomastia.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: cambios de humor

Raros: confusión mental

Frecuencia desconocida: síntomas depresivos

Se ha notificado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientes situaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

4.9 Sobredosis

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomas asociados a sobredosis de los inhibidores de la ECA pueden ser hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa de suero fisiológico.

Si se produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en la posición recomendada en casos de shock. En caso de estar disponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la administración es reciente, se tomarán medidas para eliminar Lisinopril Nucleus (p. ej., inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato sódico). Puede retirarse Lisinopril Nucleus de la circulación general mediante hemodiálisis (ver apartado 4.4.). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicada la utilización de un marcapasos. Deberán controlarse con frecuencia las constantes vitales y las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la angiotensina-convertasa, solos, código ATC: C09AA03.

Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe a la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición de la ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida de aldosterona; esto último puede ocasionar un aumento en la concentración de potasio sérico.

Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye la presión arterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha mostrado tener

acción anti-hipertensiva incluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. La ECA es idéntica a la quinasa II, enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Se ha estudiado el efecto de lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardiaca congestiva comparando una dosis alta (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con una dosis baja (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con una mediana de seguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, la dosis alta de lisinopril produjo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalización por cualquier causa (p=0,002) y una reducción del 8% del riesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular (p=0,036) en comparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo de mortalidad debida a todas las causas (8%: p=0,128) y de mortalidad cardiovascular (10%: p=0,073). En un análisis "post-hoc", se redujo en un 24% (p=0,002) el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con lisinopril en dosis altas en comparación con dosis bajas.

Los efectos beneficiosos sintomáticos fueron similares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de lisinopril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversas para pacientes tratados con dosis altas o bajas de lisinopril fueron similares tanto en naturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición de la ECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramente produjeron la retirada del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratados con dosis altas de lisinopril en comparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 para comparar los efectos de lisinopril y nitroglicerina por separado o en combinación durante 6 semanas frente a control en 19.394 pacientes a los que se les administró el tratamiento en las primeras 24 horas tras un infarto agudo de miocardio, lisinopril produjo una disminución estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad del 11% en comparación con el control (2p = 0,03). La reducción del riesgo con nitroglicerina no fue significativa, pero la combinación de lisinopril y este fármaco produjo una disminución significativa del riesgo de mortalidad del 17% frente al control (2p = 0,02). En los subgrupos de ancianos (edad > 70 años) y mujeres, predefinidos como pacientes con riesgo alto de mortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en el parámetro de valoración combinado de mortalidad y función cardiaca. El parámetro de valoración combinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos de riesgo alto, a los 6 meses también mostró un efecto beneficioso en los tratados con lisinopril o con lisinopril con nitroglicerina durante 6 semanas, lo que indica un efecto preventivo de lisinopril. Como es de esperar en cualquier tratamiento vasodilatador, la terapia con lisinopril se asoció a un aumento de la incidencia de hipotensión y disfunción renal, pero éstas no se asociaron a un aumento proporcional de la mortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en el que se comparó lisinopril con un antagonista del calcio en 335 pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, la administración de lisinopril 10 mg a 20 mg una vez al día durante 12 meses redujo las presiones arteriales sistólica y diastólica en 13/10 mm Hg y la excreción urinaria de albúmina en un 40%. En comparación con el antagonista del calcio, que produjo una disminución similar de la presión arterial, los pacientes tratados con lisinopril mostraron una disminución de la excreción urinaria de albúmina significativamente mayor, lo que proporciona una prueba de que la acción inhibidora

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

de la ECA de lisinopril reduce la microalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicional a su efecto hipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, como demuestra la ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan en alrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en alcanzar estas concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25%, con una variabilidad entre pacientes del 6-60% en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16%. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

Distribución

Lisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) circulante. Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hemato-encefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administración múltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min. La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable a la ECA y no es proporcional a la dosis.

Alteración hepática

La alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción de lisinopril (alrededor de un 30%, determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en la exposición (alrededor de un 50%) en comparación con personas sanas debido a una disminución del aclaramiento.

Alteración renal

La alteración renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min), el AUC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min) este valor se incremento de 4 a 5 veces.

Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60%, con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiaca

Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril en comparación con personas sanas (aumento promedio del AUC del 125%), aunque según la recuperación urinaria de lisinopril, existe una disminución de la absorción de alrededor del 16% en comparación con sujetos sanos.

Ancianos

Los pacientes ancianos tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del AUC (aumento de alrededor del 60%) en comparación con las personas jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, como clase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío que originan muerte fetal y defectos congénitos, sobre todo en el cráneo. También se han notificado fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Se cree que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a la isquemia que se produce por la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneo fetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Fosfato cálcico hidrogenado dihidrato Almidón de maíz pregelatinizado Croscarmelosa sódica Estearato magnésico

Óxido de hierro rojo (E172) en los comprimidos de 20 mg Óxido de hierro negro (E172) en los comprimidos de 20 mg Óxido de hierro amarillo (E172) en los comprimidos de 20 mg

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Período de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C

Blister: Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad

Envase de plástico: Mantener el envase de plástico herméticamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Envases blister de Al/PVC.

Envases de plástico (PP) con desecante y cierre snap-on de plástico (LDPE).

Tamaños de envase:

Blister: 14, 28, 30, 56, 98 y 100 comprimidos.

Envase de plástico: 30 y 100 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NUCLEUS EHF Borgartúni 30 105 Reyjavik Islandia

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA AUTORIZACION

Enero 2009

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios