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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lisinopril Ipca 5 mg comprimidos EFG Lisinopril Ipca 10 mg comprimidos Lisinopril Ipca 20 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lisinopril Ipca 5 mg comprimidos.

Cada comprimido contiene lisinopril dihidratado equivalente a 5 mg de lisinopril anhidro.

Lisinopril Ipca 10 mg comprimidos.

Cada comprimido contiene lisinopril dihidratado equivalente a 10 mg de lisinopril anhidro.

Lisinopril Ipca 20 mg comprimidos.

Cada comprimido contiene lisinopril dihidratado equivalente a 20 mg de lisinopril anhidro.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Lisinopril Ipca 5 mg comprimido: se presenta como un comprimido de suave color rosado, circular, biconvexo y sin recubrimiento, presenta un “5” grabado y una ranura en uno de sus lados, y las letras “BL” grabadas en el lado opuesto.

La ranura sirve únicamente para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.

Lisinopril Ipca 10 mg comprimido: se presenta como un comprimido de suave color rosado, circular, biconvexo y sin recubrimiento, presenta un “10” grabado en uno de sus lados, y las letras “BL” grabadas en el lado opuesto.

Lisinopril Ipca 20 mg comprimido: se presenta como un comprimido de color rosado, circular, biconvexo y sin recubrimiento, presenta un “20” grabado y una ranura en uno de sus lados, y las letras “BL” grabadas en el lado opuesto.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión:

Tratamiento de hipertensión arterial.

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Insuficiencia cardíaca:

Tratamiento de insuficiencia cardíaca sintomática.

Infarto agudo de miocardio:

Tratamiento de corta duración (6 semanas) en pacientes hemodinámicamente estables, durante las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitus:

Tratamiento de enfermedades renales en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía incipiente (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Lisinopril Ipca debe ser administrado por vía oral, en una dosis única diaria. Al igual que todos los medicamentos de dosis única diaria, Lisinopril Ipca debe ser administrado, aproximadamente, siempre a la misma hora del día. La absorción de Lisinopril Ipca comprimidos no se ve afectada por los alimentos.

La dosis administrada debe ser individualizada en consonancia con el perfil del paciente y con la respuesta de la tensión arterial (ver sección 4.4).

Hipertensión

Lisinopril Ipca puede ser administrado en monoterapia o en asociación con otras clases de terapias antihipertensivas.

Dosis inicial

En pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitualmente recomendada es de 10 mg. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona fuertemente activado (en especial, con hipertensión renovascular, depleción de sales y/o volumen, descompensación cardíaca o hipertensión grave) podrían experimentar una disminución excesiva de la tensión arterial posterior a la administración de la dosis inicial. Se recomienda una dosis inicial de 2,5 - 5 mg en estos pacientes, y el tratamiento debe ser iniciado bajo supervisión médica.

Es necesario una dosis inicial más baja cuando existe insuficiencia renal (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento habitualmente eficaz es de 20 mg, administrados en una toma única diaria. En general, si el efecto terapéutico buscado no se consigue en un periodo de 2 a 4 semanas con una determinada dosis, ésta puede ser aumentada. La dosis máxima usada en ensayos clínicos controlados de larga duración ha sido de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticos

Puede producirse hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Lisinopril Ipca. Ésta situación es más frecuente en pacientes que estén siendo tratados con diuréticos. Por lo tanto, se recomienda precaución, debido a que estos pacientes pueden presentar depleción de sales y/o de volumen. Siempre que

ÍTT1

sea posible, el diurético deberá ser interrumpido 2 ó 3 días antes del inicio del tratamiento con Lisinopril Ipca. En los pacientes hipertensos en los que no se pueda interrumpir el tratamiento con el diurético, la administración de Lisinopril Ipca deberá iniciarse con una dosis de 5 mg. Se deberá monitorizar la función renal y el potasio sérico. La dosis necesaria de Lisinopril Ipca deberá ser ajustada de acuerdo con los valores medidos de la tensión arterial. En caso necesario, el tratamiento diurético podrá reanudarse (ver secciones 4.4 y 4.5).

Ajuste posológico en la insuficiencia renal

La posología en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de la creatinina, de acuerdo con la Tabla 1.

Tabla 1. Ajuste posológico en la insuficiencia renal

Aclaramiento de la creatinina (ml/min)	Dosis Inicial (mg/día)
Inferior a 10 ml/min (incluyendo pacientes en diálisis)	2,5 mg*
10 - 30 ml/min	2,5 - 5 mg
31 - 80 ml/min	5 - 10 mg

* La posología y/o la frecuencia de la administración deben ser ajustadas considerando la respuesta de la tensión arterial.

La dosis puede aumentarse hasta que se controle la presión arterial o hasta un máximo de 40 mg al día. Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, Lisinopril Ipca debe ser utilizado como tratamiento adyuvante de los diuréticos y, siempre que sea considerado adecuado, de los digitálicos o beta-bloqueantes. Lisinopril Ipca puede ser iniciado con una dosis de 2,5 mg una vez por día, debiendo ser administrado bajo supervisión médica para observar el efecto inicial producido sobre la tensión arterial. La dosis de Lisinopril Ipca debe ser aumentada:

•    En incrementos no superiores a 10 mg;

•    En intervalos no inferiores a 2 semanas;

•    Hasta la dosis más elevada tolerada por el paciente, hasta un máximo de 35 mg, una vez al día.

El ajuste posológico debe ser realizado en consonancia con la respuesta clínica individual de los pacientes.

En pacientes con elevado riesgo de hipotensión sintomática, por ejemplo, aquellos que presenten depleción de sal con o sin hiponatremia, pacientes con hipovolemia o pacientes que hayan sido sometidos a un tratamiento diurético intenso, deberán corregirse estos trastornos, si es posible, antes de iniciar el tratamiento con Lisinopril Ipca. La función renal y el potásico sérico deben ser monitorizados (ver sección 4.4).

Infarto agudo de miocardio

Los pacientes serán tratados, según proceda, con los tratamientos habitualmente recomendados, tales como trombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. El trinitrato de glicerol administrado por vía intravenosa o transdérmica puede ser utilizado en concomitancia con Lisinopril Ipca.

Dosis inicial (primeros 3 días posteriores al infarto).

El tratamiento con Lisinopril Ipca puede ser iniciado en las 24 horas siguientes al inicio de los síntomas. El tratamiento no deberá ser iniciado cuando la tensión arterial sistólica sea inferior a 100 mm Hg.

La primera dosis de Lisinopril Ipca es de 5 mg administrados vía oral, seguida de 5 mg a las 24 horas, 10 mg a las 48 horas y 10 mg, una vez por día, en los días siguientes. A los pacientes con una tensión arterial sistólica baja (120 mm Hg o inferior) debe ser administrada una dosis más baja - 2,5 mg vía oral - cuando se inicia el tratamiento o durante los primeros 3 días posteriores al infarto (ver sección 4.4).

En casos de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la posología inicial de Lisinopril Ipca debe ser ajustada de acuerdo con el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si se produce hipotensión (tensión arterial sistólica menor o igual a 100 mm Hg) podrá ser administrada una dosis diaria de mantenimiento de 5 mg, con reducciones temporales a 2,5 mg, en el caso de ser necesario. Si se produce hipotensión prolongada (tensión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg por un periodo superior a 1 hora) el tratamiento con Lisinopril Ipca debe ser interrumpido.

El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, periodo después del cual se deberá proceder a una reevaluación del paciente. Los pacientes que desarrollen síntomas de insuficiencia cardíaca deben continuar el tratamiento con Lisinopril Ipca (ver sección 4.2).

Complicaciones renales de diabetes mellitus

En pacientes hipertensos con diabetes mellitus del tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis diaria de Lisinopril Ipca es de 10 mg, que puede ser aumentada a 20 mg, una vez al día, si fuera necesario, a fin de conseguir una tensión arterial diastólica, estable en posición sentada, inferior a 90 mm Hg.

En casos de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/ min), la posología inicial de Lisinopril Ipca debe ser ajustada de acuerdo con el aclaramiento de creatinina del paciente (Tabla 1).

Uso pediátrico

Lisinopril IPCA no está recomendado para el uso en niños debido a la escasez de datos sobre la seguridad y eficacia.

Utilización en ancianos

En los estudios clínicos, no se han registrado alteraciones de la eficacia o del perfil de seguridad del fármaco relacionadas con la edad. Sin embargo, cuando la edad avanzada está asociada a una disminución de la función renal, se deberán utilizar las indicaciones de la Tabla 1 para determinar la dosis inicial de Lisinopril Ipca. Posteriormente, la posología deberá ser ajustada en función de la respuesta de la tensión arterial.

Utilización en pacientes sometidos a trasplante renal

No existe experiencia relativa a la administración de Lisinopril Ipca en pacientes con trasplantes renales recientes. Por lo tanto, no se recomienda su tratamiento con Lisinopril Ipca.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a lisinopril, a alguno de los excipientes o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

•    Antecedentes de angioedema asociado a tratamientos previos con inhibidores de la ECA.

•    Angioedema hereditario o idiopático.

•    Segundo o tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión sintomática

Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin complicaciones. La aparición de hipotensión es más frecuente en los pacientes tratados con Lisinopril si el paciente presenta depleción de volumen, por ejemplo, por tratamiento diurético, dieta baja en sal, diálisis, diarrea o vómitos, o en pacientes que presenten hipertensión grave dependientes de renina (ver secciones 4.5 y 4.8). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática.

Esta situación ocurre con mayor frecuencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca de mayor gravedad, reflejándose en la utilización de dosis elevadas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. En pacientes con riesgo añadido de hipotensión sintomática, el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis deben ser cuidadosamente monitorizados. Se aplican condiciones idénticas a los pacientes con isquemia cardíaca o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la tensión arterial puede tener como consecuencia un infarto agudo de miocardio o un accidente cerebral vascular.

Si se produce hipotensión, el paciente se debe colocar en posición supina y, si fuera necesario, se administrará suero fisiológico de forma intravenosa. Una respuesta hipotensora transitoria no constituye una contraindicación para dosis adicionales, las cuales pueden ser administradas habitualmente sin problemas cuando la tensión arterial haya subido después de la expansión de la volemia.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y cuya tensión arterial es normal o baja, puede producirse una reducción adicional de la tensión arterial sistémica con Lisinopril. Este efecto puede ser previsto y no constituir, en general, causa para suspender el tratamiento. Si la hipotensión se transforma en sintomática podrá ser necesaria una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento con Lisinopril.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardio

El tratamiento con Lisinopril no debe ser iniciado en pacientes con infarto agudo de miocardio, los cuales se encuentren en riesgo de deterioro hemodinámico grave después de un tratamiento con un vasodilatador. Estos pacientes tienen una tensión sistólica igual o inferior a 100 mm Hg, o se encuentran en shock cardiogénico. Durante los tres primeros días después del infarto, se debe reducir la dosis si la tensión sistólica es igual o inferior a 120 mm Hg. Las dosis de mantenimiento se deben reducir a 5 mg o, temporalmente, a 2,5 mg si la tensión sistólica es igual o inferior a 100 mm Hg. Si la hipotensión se mantiene (tensión sistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 hora), el tratamiento con Lisinopril debe ser interrumpido.

Estenosis de las válvulas aorta y mitral / cardiomiopatía hipertrófica

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, Lisinopril debe ser administrado con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del caudal del ventrículo izquierdo, especialmente estenosis de la aorta o cardiomiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal

En casos de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/ min), la posología inicial de Lisinopril debe ser ajustada en función del aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1 en sección 4.2) y, consecuentemente, en función de la respuesta del paciente al tratamiento. La monitorización de rutina de los niveles de potasio y de creatinina, forma parte de la práctica clínica normal en este tipo de pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar un agravamiento adicional de la insuficiencia renal. En esta situación se ha notificado insuficiencia renal aguda, generalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o con estenosis de la arteria en un único riñón, que han sido tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, se han observado aumentos de uremia y de creatinina sérica, generalmente reversibles después de la suspensión del tratamiento. Estas alteraciones son, especialmente, más probables en pacientes con insuficiencia renal. En el supuesto de existir también hipertensión renovascular, existe un riesgo aumentado de hipotensión grave y de insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento debe ser iniciado bajo vigilancia médica rigurosa, con bajas dosis y con una cuidada valoración de la dosis a tomar. Ya que el tratamiento con diuréticos puede contribuir como un factor más de la situación anteriormente referida, su administración debe ser

interrumpida, realizándose una monitorización de la función renal, durante las primeras semanas de tratamiento con Lisinopril.

Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad vascular renal preexistente aparente, presentan aumentos de uremia y de creatinina sérica, generalmente leves y transitorios, en especial cuando Lisinopril ha sido administrado conjuntamente con un diurético. Esta situación es más probable en pacientes con insuficiencia renal pre-existente. Podrá ser necesaria una reducción de la posología y/o supresión del diurético y/o de Lisinopril.

En infarto agudo de miocardio, el tratamiento con Lisinopril no debe ser iniciando en pacientes con diagnóstico de disfunción renal, definida por una concentración sérica de creatinina superior a 177 micromol/l y/o proteinuria superior a 500 mg/24 h. Si la disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con Lisinopril (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor obtenido antes del tratamiento) el médico deberá considerar la retirada de Lisinopril.

Hipersensibilidad / Angioedema

Raramente han sido notificados casos de angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, incluyendo Lisinopril. Esta situación puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con Lisinopril, iniciándose el tratamiento y la monitorización adecuada con el objetivo de garantizar una resolución completa de los síntomas antes de dar de alta al paciente. Incluso en los casos en los que únicamente se produce edema en la lengua, sin ninguna dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente.

En muy raras ocasiones, han sido registrados casos de muerte debido a angioedema asociado a edema de la laringe o la lengua. Los pacientes que presentan afectación de la lengua, glotis o laringe son proclives a sufrir obstrucción de las vías respiratorias, en especial, en el caso de pacientes con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. En estos casos se deberá administrar inmediatamente un tratamiento de emergencia. Este puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de una vía aérea abierta.

El paciente debe ser sometido a una rigurosa supervisión médica hasta la resolución completa y duradera de los síntomas.

Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina causan un número mayor de angioedemas en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.

Los pacientes con historial de angioedema no asociado a una terapia con inhibidor de la ECA pueden presentar un aumento en el riesgo de sufrir angioedema, mientras están siendo tratados con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.3).

Reacciones anafilactoides en pacientes hemodializados

Han sido registradas reacciones anafilactoides en pacientes hemodializados con membranas de flujo elevado (por ej. AN-69) y tratados conjuntamente con un inhibidor de la ECA. En estos pacientes deberá ser considerada la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de fármaco antihipertensor.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano raramente han presentado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Desensibilización

Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante los tratamientos de desensibilización (por ej. picadura de himenóptero) han sufrido reacciones anafilactoides mantenidas. En los mismos pacientes, estas reacciones se evitaron al suspender temporalmente los inhibidores de la ECA, pero reaparecieron con una readministración inadvertida del medicamento.

Insuficiencia hepática

En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA han sido asociados a un síndrome cuya primera manifestación es la ictericia colestática o hepatitis y que evoluciona a necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte.

El mecanismo de este síndrome no es conocido. Los pacientes que durante el tratamiento con Lisinopril desarrollen ictericia o que presenten aumentos significativos de los enzimas hepáticos deben suspender Lisinopril y ser sometidos a un seguimiento médico apropiado.

Neutropenia / Agranulocitosis

Han sido registrados casos de neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes sometidos a tratamiento con inhibidores de la ECA. En raras ocasiones ocurre neutropenia en pacientes con función renal normal y sin ningún factor de complicación. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del tratamiento con inhibidores de la ECA. Lisinopril debe ser utilizado con extrema precaución en pacientes que presenten problemas vasculares del colágeno, sometidos a terapias de inmunosupresión, a tratamiento con alopurinol o procainamida, o a una combinación de estos factores de complicación, destacando los casos de insuficiencia renal ya existente. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves que, en algunos casos, no responden al tratamiento antibiótico intensivo.

Cuando Lisinopril es utilizado en estos pacientes, se aconseja una monitorización periódica del número de leucocitos, aconsejando a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier indicio de infección.

Diferencias étnicas

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina provocan un mayor número de angioedemas en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas.

Al igual que otros inhibidores de la ECA, Lisinopril puede ser menos eficaz en la reducción de la tensión arterial en los pacientes de raza negra, probablemente debido a una mayor prevalencia de estados de renina baja en la población hipertensa de raza negra.

Tos

Ha sido registrada la aparición de tos cuando se utilizan inhibidores de la ECA. Esta tos se caracteriza por ser no productiva, persistente, y desaparece después de la suspensión del tratamiento.

La tos inducida por los inhibidores de la ECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía / Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, Lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se produce hipotensión atribuible a este mecanismo, ésta puede ser corregida con la expansión del volumen.

Hiperpotasemia

Se han observado aumentos de potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo Lisinopril. Entre pacientes que presentan riesgo de desarrollar hiperpotasemia se incluyen los que presentan insuficiencia renal, diabetes mellitus, o los que utilizan conjuntamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, o aquellos pacientes que estén tomando otros fármacos asociados a aumentos de potasio sérico (por ejemplo heparina). En caso de considerar apropiado el uso conjunto de los agentes anteriormente citados, se recomienda realizar la monitorización regular de potasio sérico (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o con insulina, el control glicémico debe ser cuidadosamente monitorizado durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.5 “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

Litio

No se recomienda, generalmente, la asociación de litio y Lisinopril (ver sección 4.5).

Embarazo y lactancia

La terapia con inhibidores de la ECA no debe iniciarse durante el embarazo. A menos que la terapia continua con inhibidor de la ECA se considere esencial, en pacientes que planifiquen el embarazo debería cambiarse por un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para el uso durante el embarazo. Cuando se diagnostica el embarazo, el tratamiento con los inhibidores de la ECA se debe interrumpir inmediatamente, y, si es apropiado, debe ser iniciada una terapia alternativa (ver secciones 4.3 y 4.6).

No se recomienda la utilización de Lisinopril durante la lactancia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Diuréticos

Cuando se añade un diurético a la terapia de un paciente tratado con Lisinopril, el efecto antihipertensor es generalmente aditivo.

Los pacientes que ya hayan iniciado la terapia diurética, en especial aquellos en los que el inicio ha sido reciente, pueden, ocasionalmente, sufrir una reducción excesiva de la tensión arterial cuando se añade Lisinopril. La posibilidad de hipotensión sintomática con Lisinopril puede ser minimizada con la suspensión del diurético antes de iniciar el tratamiento con Lisinopril (ver secciones 4.2 y 4.4).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal con potasio

Aunque en los ensayos clínicos el potasio sérico permaneció generalmente dentro de los límites normales, se registró hiperpotasemia en algunos pacientes. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio, en especial en pacientes con insuficiencia renal, pueden provocar un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra Lisinopril con un diurético perdedor de potasio, puede reducirse la hipopotasemia inducida por el diurético.

Litio

Han sido registrados aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y la toxicidad, durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio y potenciar la toxicidad ya aumentada del litio por acción de

los inhibidores de la ECA. El uso conjunto de Lisinopril y litio no se recomienda, pero en el caso de que esta asociación terapéutica sea necesaria, se debería proceder a la monitorización cuidadosa de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esferoides (AINEs) incluido ácido acetilsalicílico > 3 g/día

La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA. Los AINEs y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento de potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos son, generalmente, reversibles. Excepcionalmente, se puede producir insuficiencia renal aguda, en especial en pacientes con función renal comprometida, destacando ancianos o pacientes deshidratados.

Oro

En pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA se han registrado más frecuentemente reacciones nitritoides (síntomas de vasodilatación, incluidos rubefacción, náuseas, mareo e hipotensión, que pueden ser muy graves) tras la administración de oro inyectable (por ejemplo, aurotiomalato de sodio).

Otros agentes antihipertensores

El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de Lisinopril. El uso en conjunto con gliceril trinitrato y otros nitratos, o con otros vasodilatadores, puede reducir aún más la tensión arterial.

Antidepresivos tricíclicos / antipsicóticos / anestésicos

El uso conjunto de algunos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la tensión arterial (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos han sugerido que la administración conjunta de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicémicos orales) puede causar un aumento del efecto de disminución de la glucosa sanguínea con riesgo de hipoglicemia. La aparición de este fenómeno se cree que puede ser más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en los pacientes con insuficiencia renal.

Vildagliptina

En pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA se observó un aumento de la incidencia de angioedema. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptina

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, beta-bloqueantes, nitratos

Lisinopril puede ser utilizado conjuntamente con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos, beta-bloqueantes y/o nitratos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado en el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad por exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede ser excluido un pequeño aumento del riesgo. A menos que la terapia continua con inhibidor de la ECA se considere esencial, en pacientes que planifiquen el embarazo debería cambiarse por un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para el uso durante el embarazo. Cuando se diagnostica el embarazo, el tratamiento con los inhibidores de la ECA se debe interrumpir inmediatamente, y, si es apropiado, debe ser iniciada una terapia alternativa.

Es conocido que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso en la calcificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercaliemia) (ver sección 5.3 “Datos preclínicos sobre seguridad”). En el caso de que se haya producido exposición a Lisinopril a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar un estudio ecográfico de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan sido sometidas a tratamiento con inhibidores de la ECA deberán ser cuidadosamente observados en lo que se refiere a hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).

Los lactantes cuyas madres hayan sido sometidas a tratamiento con Lisinopril deberán ser cuidadosamente observados en lo que se refiere a hipotensión, oliguria e hipercaliemia. El Lisinopril que haya atravesado la barrera de la placenta, puede ser extraído de la circulación neonatal por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico y, teóricamente, puede ser extraído por transfusión de intercambio.

Lactancia

Se desconoce si Lisinopril es excretado en la leche materna humana. Lisinopril es excretado en la leche de las ratas lactantes. No se recomienda el uso de Lisinopril en mujeres lactantes.

Fertilidad

No se conocen efectos potenciales sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lisinopril Ipca sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

Es importante tener en cuenta que durante la conducción o utilización de máquinas, se pueden producir, ocasionalmente, mareos o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se enumeran han sido observadas y registradas durante el tratamiento con Lisinopril y con otros inhibidores de la ECA, con los siguientes intervalos de frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: reducciones de la hemoglobina, reducciones del hematocrito.

Muy raros: depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis (ver sección 4.4), anemia hemolítica, linfadenopatía, enfermedad autoinmune.

Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina con una incidencia similar a los controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la ECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy raros: hipoglucemia.

Trastornos del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos Frecuentes: mareos, cefaleas.

Poco frecuentes: alteraciones de humor, parestesias, vértigos, alteraciones del paladar, alteraciones del sueño.

Raros: confusión mental.

Frecuencia no conocida: síntomas de depresión, síncope.

Trastornos cardíacos y trastornos vasculares Frecuentes: efectos ortostáticos (incluido hipotensión).

Poco frecuentes: infarto de miocardio o accidente cerebral vascular, causado, probablemente, por hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4), palpitaciones, taquicardia y fenómeno de Raynaud.

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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos.

Poco frecuentes: rinitis.

Muy raros: broncoespasmo, sinusitis. alveolitis alérgica / neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: diarrea. vómitos.

Poco frecuentes: náuseas. dolor abdominal e indigestión.

Raros: sequedad de boca.

Muy raros: pancreatitis. angioedema intestinal. hepatitis - tanto hepatocelular como colestática, ictericia. insuficiencia hepática (ver secciones 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupción. prurito. hipersensibilidad/edema angioneurótico: edema angioneurótico de cara. extremidades. labios. lengua. glotis y/o laringe (ver sección 4.4).

Raros: urticaria. alopecia. psoriasis.

Muy raros: sudoración. pénfigo. necrólisis epidérmica tóxica. Síndrome de Stevens-Johnson. eritema multiforme. pseudolinfoma cutáneo.

Ha sido registrado un complejo sintomático que puede incluir uno o más de los siguientes síntomas: la aparición de fiebre. vasculitis. mialgia. artralgia/artritis. anticuerpos antinucleares positivos (ANA). tasa de sedimentación de los eritrocitos elevada (TSE). eosinofilia y leucocitosis. exantema. fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: disfunción renal.

Raros: uremia. insuficiencia renal aguda.

Muy raros: oliguria/anuria.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: impotencia.

Raros: ginecomastia.

Trastornos endocrinos

Raros: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: fatiga. astenia.

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes: incremento de uremia, aumento de la creatinina sérica, aumento de los enzimas hepáticos, hiperpotasemia.

Raros: aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Los dados disponibles sobre sobredosis en seres humanos son limitados. Dentro de los síntomas asociados a la sobredosis con inhibidores de la ECA se pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, perturbaciones de los electrólitos, colapso renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado para la sobredosis incluye la infusión intravenosa de una solución de suero fisiológico. Si se produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición de shock. En caso de estar disponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la administración ha sido reciente, se deben tomar medidas destinadas a eliminar Lisinopril (por ejemplo vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y de sulfato de sodio). Lisinopril puede extraerse del sistema circulatorio mediante hemodiálisis (ver sección 4.4). La utilización de marcapasos está indicada en la bradicardia resistente al tratamiento. Se deben monitorizar frecuentemente las constantes vitales, las concentraciones séricas de electrolitos y la creatinina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor del enzima conversor de angiotensina, código ATC: C09A A03.

Lisinopril es un inhibidor de peptidil-dipeptidasa. Lisinopril inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I en un péptido vasoconstrictor, la angiotensina II. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición de la ECA provoca una reducción de las concentraciones de angiotensina II, lo que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a la reducción de la secreción de aldosterona. Esta última reducción en ocasiones resulta en un aumento de la concentración de potasio sérico.

Aunque se cree que el mecanismo de acción a través del cual lisinopril disminuye la presión arterial se debe, principalmente, a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha demostrado tener acción antihipertensiva, incluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. La ECA es idéntica a la quinasa II, un enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, un potente péptído vasodilatador, desempeña algún papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

El efecto de lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardíaca ha sido estudiado comparando una dosis alta (32,5 mg o 35 mg, una vez por día) con una dosis baja (2,5 mg o 5 mg, una vez por día). Un estudio realizado en una muestra de 3164 pacientes, con una mediana de seguimiento de 46 meses en pacientes supervivientes ha revelado que una alta dosis de lisinopril produjo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalización por cualquier causa (p = 0,002) y una reducción del 8% del riesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización por causa cardiovascular (p = 0,036), cuando se compararon con la dosis baja. Las reducciones del riesgo observadas fueron del 8% (p = 0,128) para la mortalidad por todas las causas y de 10% (p = 0,073) para la mortalidad cardiovascular. En un análisis “post hoc”, el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca registró una reducción de 24% (p = 0,002) en los pacientes tratados con dosis elevadas de lisinopril, cuando se compararon con el grupo tratado con dosis bajas. Los beneficios sintomáticos fueron semejantes en los pacientes tratados con dosis altas y dosis bajas de lisinopril.

Los resultados del estudio demostraron que los perfiles globales de efectos adversos para los pacientes tratados con dosis elevadas o reducidas de lisinopril fueron semejantes, tanto en naturaleza como en número. Los efectos previsibles de la inhibición de la ECA, tales como la hipotensión o la función renal alterada, fueron tratados y raramente produjeron la interrupción del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratados con dosis altas de lisinopril en comparación con la dosis baja.

En el ensayo clínico GISSO-3, donde se utilizó un diseño factorial 2 x 2 para comparar los efectos de lisinopril y de gliceril trinitrato administrados en monoterapia o en asociación durante 6 semanas versus control, en un total de 19394 pacientes a los que se les administró el tratamiento en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio, lisinopril produjo una reducción estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad del 11% versus al control (2p = 0,03). La reducción del riesgo con gliceril trinitrato no fue significativa, pero la combinación de lisinopril y gliceril trinitrato produjo una reducción significativa en la mortalidad del 17% versus el control (2p = 0,02). En los subgrupos de ancianos (edad > 70 años) y en pacientes del sexo femenino, predefinidos como pacientes de elevado riesgo de mortalidad, se han observado beneficios significativos en el parámetro de evaluación final combinado de la mortalidad y la función cardíaca. El parámetro de evaluación final combinado para todos los pacientes, al igual que los subgrupos de alto riesgo, demostraron igualmente, transcurridos 6 meses, beneficios significativos para los pacientes tratados con lisinopril o con lisinopril y gliceril trinitrato durante un periodo de 6 semanas, lo que significa

un efecto profiláctico para lisinopril. Como es de esperar en cualquier tratamiento vasodilatador, el tratamiento con lisinopril se asoció a un aumento de los casos de hipotensión y disfunción renal, a pesar de que estos efectos no se asociaron a un aumento proporcional de la mortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, con distribución aleatoria, donde se comparó lisinopril con un antagonista de calcio en 335 pacientes hipertensos con diabetes mellitus de Tipo 2 y con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, lisinopril 10 mg a 20 mg administrado una vez al día durante 12 meses, redujo la tensión arterial sistólica/ diastólica en 13/10 mmHg y la tasa de excreción urinaria de albúmina en 40%. Estableciendo una comparación con el antagonista de calcio, el cual produjo una disminución semejante en la tensión arterial, los pacientes tratados con lisinopril presentaron una reducción significativamente superior en la tasa de excreción urinaria de albúmina, poniendo en evidencia que la acción inhibidora de la ECA por lisinopril reduce la microalbuminuria mediante un mecanismo directo sobre los tejidos renales, más allá de su efecto reductor de la tensión arterial.

El tratamiento con lisinopril no afecta al control glucémico, tal como ha sido demostrado por la ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbAlc).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril es un inhibidor de la ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones plasmáticas máximas se producen transcurridas aproximadamente 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estas concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25% aproximadamente, con una variabilidad interpacientes del 6 - 60 % en el intervalo de dosis estudiado (5 - 80 mg). En los pacientes con insuficiencia cardíaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16%. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

Distribución

Lisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes de la enzima conversora de angiotensina (ECA).

Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hemato-encefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administración múltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min. La disminución de las concentraciones séricas muestra

una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable a la ECA y no es proporcional a la dosis.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia de la función hepática en los pacientes cirróticos produjo una reducción de la absorción de lisinopril (cerca del 30% determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en la exposición (alrededor de un 50%) en comparación con personas sanas debido a una disminución del aclaramiento.

Insuficiencia renal

La alteración renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 80 ml/min), el AUC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 5 - 30 ml/min) este valor se incrementó de 4 a 5 veces.

Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60%, con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan una exposición a lisinopril superior a la observada en individuos sanos (un aumento medio de AUC de 125%), aunque según la recuperación urinaria de este fármaco, existe una disminución de la absorción de alrededor del 16 % en comparación con dicho grupo de personas sanas.

Ancianos

Los pacientes ancianos tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del área bajo la curva de la concentración frente al tiempo (aumento de alrededor del 60%) en comparación con las personas jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos, no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se ha demostrado que los inhibidores de los enzimas de conversión de angiotensina, como clase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío, provocando muerte fetal y defectos congénitos, que afectan principalmente al cráneo. También se ha comunicado fetotoxicidad, retraso en el crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Se cree que esta alteraciones en el desarrollo son debidas en parte a una acción directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema renina-angiotensina

del feto, y en parte a la isquemia resultante de la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneo fetal-placentario y del transporte de oxigeno/nutrientes al feto.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hidrogenofosfato de calcio dihidrato.

Manitol (E-421).

Almidón de maíz.

Estearato de magnesio.

Óxido de hierro (E-172) (0,105 mg en los comprimidos Lisinopril Ipca 5 mg; 0,210 mg en los comprimidos Lisinopril IPCA 10 mg; 1,150 mg en los comprimidos Lisinopril Ipca 20 mg).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/aluminio, de 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

IPCA - Produtos Farmacéuticos Unipessoal, Lda.

Rua Chanceler-Mor, 11 R/C Frt Sala C,

2735-547 Cacém, Portugal

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lisinopril Ipca 5 mg comprimidos:

Lisinopril Ipca 10 mg comprimidos:

Lisinopril Ipca 20 mg comprimidos:

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2013