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FICHA TÉCNICA

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lisinopril/Hidroclorotiazida ratiopharm 20/12,5 mg comprimidos EFG

2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 20 mg de lisinopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos

Lisinopril/Hidroclorotiazida ratiopharm 20/12,5 mg: comprimidos blancos redondos (diámetro 8 mm), y ranurados en una cara y marcados con “LH” en la otra.

4. - DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Lisinopril/Hidroclorotiazida ratiopharm en esta combinación de dosis fija (20 mg de lisinopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida) está indicada en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con lisinopril (o hidroclorotiazida) administrado solo.

4.2.    Posología y forma de administración

Adultos:

La elección de una dosis adecuada para conseguir el efecto antihipertensivo de lisinopril e hidroclorotiazida dependerá de la evaluación clínica del paciente.

La combinación lisinopril/hidroclorotiazida debe tomarse una vez al día.

Normalmente se recomienda la administración de la combinación de dosis fija de lisinopril/hidroclorotiazida después de la titulación individual de los componentes.

Cuando es clínicamente adecuado, puede considerarse un cambio directo de la monoterapia a la combinación de dosis fija.

Se puede administrar los comprimidos de 20/12,5 mg en pacientes cuya presión sanguínea no se controla adecuadamente con 20 mg de lisinopril administrado solo.

No debe excederse de la dosis máxima diaria de 40 mg de lisinopril y 25 mg de hidroclorotiazida.

Como con todos los medicamentos que se toman una vez al día, los comprimidos deben tomarse todos los días aproximadamente a la misma hora.

Insuficiencia renal

Las tiazidas pueden no ser los diuréticos adecuados para utilizarse en pacientes con insuficiencia renal y no son efectivos para valores de aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min (correspondiente a insuficiencia renal grave).

La combinación lisinopril/hidroclorotiazida esta contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

La combinación lisinopril/hidroclorotiazida no debe utilizarse como tratamiento inicial en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con aclaramiento de creatinina >30 y <80 ml/min la combinación lisinopril/hidroclorotiazida puede utilizarse, pero sólo tras la titulación individual de los componentes.

La dosis recomendada de lisinopril, cuando se utiliza solo, en insuficiencia renal leve, es de 5-10 mg.

Terapia diurética previa

Puede producirse hipotensión sintomática tras la dosis inicial de la combinación lisinopril/hidroclorotiazida, siendo más probable en pacientes con depleción de volumen y/o de sal como resultado de la terapia previa con diuréticos. La terapia diurética debe suspenderse 2 ó 3 días antes del inicio del tratamiento con la combinación lisinopril/hidroclorotiazida. En pacientes hipertensos en los cuales el diurético no puede ser interrumpido, el tratamiento con lisinopril debe iniciarse con una dosis de 5 mg. La función renal y el potasio sérico deben ser monitorizados. La posterior posología de lisinopril debe ajustarse de acuerdo a la respuesta de la presión arterial. Si es necesario se reanudará el tratamiento diurético (ver sección 4.4 y sección 4.5).

Niños

La seguridad y eficacia no ha sido plenamente establecida. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños.

Ancianos

En ancianos es más probable que la función renal esté alterada, por lo que cuando sea necesario deberá ajustarse la dosis. Los ancianos deben ser sometidos a una cuidadosa monitorización para un estudio objetivo y subjetivo de los síntomas de la hipotensión tras la primera dosis.

En estudios clínicos la eficacia y tolerancia de lisinopril e hidroclorotiazida (administrados concomitantemente) fueron idénticas tanto en pacientes hipertensos ancianos como en jóvenes.

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a lisinopril o a alguno de los excipientes o cualquier otro inhibidor de la ECA

-    Hipersensibilidad a hidroclorotiazida o a otros fármacos derivados de la sulfonamida.

-    Historia de angioedema asociado a un tratamiento previo con inhibidores de la ECA.

-    Edema angioneurótico hereditario/idiopático.

-    Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

-    Anuria

-    Insuficiencia hepática grave.

-    Administración concomitante con aliskiren en pacientes con diabetes (ver sección 4.5)

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomática

En pacientes hipertensos sin complicaciones es raro ver hipotensión sintomática, pero es más probable que ocurra si el paciente ha presentado depleción de volumen, por ejemplo, debido a tratamiento con diuréticos, restricción de sal de la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o padece grave hipertensión renina-dependiente (ver secciones 4.5 y 4.8).En dichos pacientes debe realizarse a intervalos apropiados una regular determinación de los niveles de electrolitos en suero. En pacientes con mayor riesgo de hipotensión sintomática, el inicio de la terapia y el ajuste posológico deben ser monitorizados bajo estrecha supervisión médica. Particulares consideraciones deben tenerse en cuenta en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, ya que una disminución excesiva de la tensión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y si es necesario, deberían recibir una infusión intravenosa de suero salino. Una respuesta hipotensora transitoria no constituye una contraindicación para dosis posteriores. Tras la restitución de la presión y el volumen sanguíneo efectivos, la restauración del tratamiento a dosis reducidas es posible; utilizar apropiadamente únicamente uno de los principios activos.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca con presión arterial normal o baja, puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con lisinopril. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis o suspensión de lisinopril/hidroclorotiazida.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/miocardiopatía hipertrófica

Al igual que el resto de los inhibidores del ECA, lisinopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal como en la estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal

Los diuréticos tiazídicos pueden no ser apropiados para utilizar en pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces con valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o menores (se corresponden con insuficiencia renal severa a moderada).

Lisinopril/ hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) hasta que la valoración de los componentes individuales demuestren la necesidad de utilizar las dosis presentes en el comprimido combinado.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento con inhibidores del ECA puede producir una alteración adicional de la función renal. En esta situación se ha comunicado insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis arterial bilateral renal o con estenosis de la arteria en un sólo riñón, que han sido tratados con inhibidores de la enzima convertidor de angiotensina, se han observado incrementos de urea en sangre y de creatinina sérica, normalmente reversibles al suspender el tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también hubiera hipertensión renovascular, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. El inicio del tratamiento en estos pacientes debe realizarse bajo estrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoración de la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor que contribuye a lo anteriormente mencionado, se monitorizará la función renal durante la primera semana de tratamiento con lisinopril/hidroclorotiazida.

Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal aparentemente preexistente han desarrollado incrementos transitorios y menores de urea en sangre y creatinina sérica, cuando se ha administrado lisinopril concomitantemente con un diurético.

Esto es más probable en pacientes con alteración real pre-existente. Pudiendo requerirse la reduccción de la dosis y/o suspensión del diurético y/o lisinopril.

Antes de comenzar el tratamiento

El tratamiento diurético debe ser suspendido durante 2-3 días antes de iniciar la terapia con lisinopril/hidroclorotiazida. Si esto no fuera posible, el tratamiento debe comenzar utilizando solo lisinopril, a una dosis de 5 mg.

Trasplante renal

No debe utilizarse, debido a que no hay experiencia en pacientes con un riñón recientemente trasplantado.

Reacciones anafilactoides en pacientes hemodializados

El uso de lisinopril/hidroclorotiazida no está indicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal.

Se han comunicado reacciones anafilácticas en pacientes bajo ciertos procedimientos de hemodiálisis (por ejemplo con membranas de alto flujo AN69 y durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato dextrano) y en tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA..En estos pacientes debe considerarse la posibilidad de usar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente hipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En raras ocasiones, pacientes recibiendo inhibidores de la ECA durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano han experimentado reacciones anafilactoides con riesgo para su vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administración de los inhibidores de la ECA antes de cada aféresis.

Enfermedad hepática

Los diuréticos tiazídicos deben utilizarse con precaución en pacientes con función hepática alterada o enfermedad hepática progresiva, debido a que pequeñas alteraciones de fluido y de balance electrolítico pueden precipitar un coma hepático (ver 4.3).En raras ocaciones, los inhibidores de la ECA han estado asociados con un síndrome que empieza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte. No se entiende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que recibiendo lisinopril desarrollen ictericia o presenten elevaciones de enzimas hepáticos deben suspender el tratamiento con lisinopril y recibir un apropiado seguimiento médico.

Cirugía/anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor, o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con inhibidores de la ECA y tiazidas puede agravar la tolerancia a la glucosa. Puede requerirse un ajuste de dosis de los fármacos antidiabéticos orales, incluyendo insulina. Durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA, debe monitorizarse cuidadosamente los niveles de glucemia en aquellos pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina.Durante el tratamiento con tiazidas puede manifestarse diabetes latente.

Se han asociado incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos con el tratamiento con tiazidas.

En algunos pacientes que reciben tratamiento con tiazidas puede aparecer hiperuricemia o precipitarse ataques de gota.

Sin embargo, lisinopril puede incrementar la excreción urinaria de ácido úrico y de esta manera atenuar el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida.

Desequilibrio electrolítico

Como en cualquier paciente que está recibiendo un tratamiento diurético, debe realizarse a intervalos adecuados una determinación periódica de los electrolitos séricos.

Las tiazidas, hidroclorotiazida incluida, pueden producir un desequilibrio de fluidos o de electrolitos (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos de advertencia de un desequilibrio de fluidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales, como náuseas o vómitos.

En climas cálidos puede aparecer en pacientes edematosos hiponatremia dilucional. El déficit de cloruros es, por lo general, leve y habitualmente no requiere tratamiento. Se ha observado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y pueden causar ligeras elevaciones intermitentes del calcio sérico. Una hipercalcemia marcada puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto.

Se deberá interrumpir el tratamiento con tiazidas antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunos pacientes tratados con inhibidores del ECA, incluido lisinopril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia engloban aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o los que reciben simultáneamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o los pacientes que toman otros fármacos que se asocian a un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina). Si se considera adecuada la utilización simultánea de los anteriores agentes, se recomienda una monitorización regular de la concentración sérica de potasio (ver sección 4.5.).

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina deberá vigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor del ECA (ver sección 4.5.).

Hipersensibilidad/Angioedema

Rara vez se ha comunicado angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluido lisinopril. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos el tratamiento con lisinopril se debe interrumpir inmediatamente e instaurar el tratamiento apropiado y vigilancia para asegurar la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. Incluso en los casos en los que sólo se trate de hinchazón de la lengua, sin distrés respiratorio, los pacientes pueden requerir observación prolongada ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Muy rara vez, se ha comunicado muertes debido a angioedema asociado a edema de laringe o edema de la lengua. Los pacientes en los que esté implicados lengua, glotis o laringe son más propensos a experimentar obstrucción de las vías aéreas, especialmente en aquellos con historial de cirugía de las vías respiratorias. En tales casos debe administrarse inmediatamente terapia de emergencia. Esta puede incluir administración de adrenalina y/o mantenimiento de las vías aéreas. El paciente debe estar bajo estrecha supervisión médica hasta que ocurra la completa resolución de los síntomas.

Los pacientes de raza negra respecto a los de raza blanca presentan una tasa mayor de angioedema causada por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Pacientes con antecedentes de angioedema no relacionada con inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un inhibidor de la ECA (ver sección 4.3).

Pacientes recibiendo tiazidas con historial o no de alergia o asma bronquial, pueden experimentar reacciones de hipersensibilidad. Con el uso de tiazidas se han notificado casos de exacerbación o activación del lupus eritomatoso sistémico

Desensibilización

Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante un tratamiento de desensibilización (por ejemplo, venenos de himenópteros) han presentado reacciones anafilácticas persistentes. En los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando los inhibidores de la ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron tras la readministración involuntaria del medicamento.

Neutropenia / Agranulocitosis

Se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosos, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y ninguna otra complicación, la neutropenia ha aparecido en raras ocasiones. Después de la suspensión de los inhibidores de la ECA, la neutropenia y la agranulocitosis son reversibles. Lisinopril debe ser utilizado con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular del colagéno, terapia inmunosupresora, en tratamiento con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores complicantes, especialmente si hay deterioros previos de la función renal. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en pocos casos no respondieron a tratamiento intensivo con antibióticos. Si lisinopril se emplea en estos pacientes, el recuento periódico de los glóbulos blancos es aconsejable y dichos pacientes deben ser instruídos para informar sobre cualquier signo de infección.

Raza

Los inhibores de la enzima convertidora de angiotensina presentan una mayor incidencia de angioedema en pacientes de raza negra que en los de raza blanca.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, lisinopril puede ser menos efiectivo para reducir la presión sanguínea en pacientes de raza negra que en los de de raza blanca, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina

Tos

Se ha comunicado tos con el empleo de inhibidores del ECA. Característicamente, la tos es no productiva persistente, y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA deberá considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Litio

No está generalmente recomendada la combinación de inhibidores de ECA y litio (ver sección 4.5).

Test antidoping

La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede producir un resultado analítico positivo en un test antidopaje.

Embarazo

Durante el embarazo no debe iniciarse tratamiento con inhibidores de la ECA. A menos que la terapia continuada con inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que estén planeando un embarazo deben cambiar a tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga establecido un perfil de seguridad para su uso en el embarazo.

Cuando el embarazo es determinado, el tratamiento con ECA debe suspenderse inmediatamente, y, si es apropiado, comenzar una terapia alternativa (ver secciones 4.3 y 4.6).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con bloqueantes de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA o inhibidores directos de la renina (tales como aliskiren), se asocia a un mayor riesgo de hipotensión, síncope, hiperpotasemia, y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en

comparación con la monoterapia. Monitorizar la presión arterial, la función renal y electrolitos en los pacientes con lisinopril y otros agentes que afectan al SRAA. No administrar aliskiren conjuntamente con lisinopril en pacientes con diabetes. Evitar el uso de aliskiren con lisinopril en pacientes con insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1.73m²) (ver sección 4.3).

Litio

Se ha informado de incrementos reversibles en la concentración de litio sérico y toxicidad durante su administración concomitante con inhibidores de la ECA. Los agentes diuréticos y los inhibidores de la ECA reducen el aclaramiento renal de litio y representa un alto riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de lisinopril e hidroclorotiazida con litio, y si fuera necesario el uso de la combinación deberá realizarse un control del litio sérico (ver sección 4.4).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal conteniendo potasio:

El efecto de la pérdida de potasio de los diuréticos tiazídicos es normalmente atenuada por el efecto conservador del lisinopril. Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contengan potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus, pueden provocar un aumento significativo del potasio sérico.

Si se requiere el uso concomitante de lisinopril/hidroclorotiazida y cualquiera de estos agentes, éstos deben emplearse con precaución y monitorizar con frecuencia el potasio sérico (ver sección 4.4).

Torsades de pointes inducida por medicamentos

Debido al riesgo de hipopotasemia, la administración concomitante de hidroclorotiazida y medicamentos con que inducen torsades de pointes, por ejemplo, algunos antiarrítmicos, algunos antipsicóticos y otros medicamentos conocidos por inducir torsades de pointes debe utilizarse con precaución.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos

El uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede resultar en una mayor reducción de la presión sanguínea (ver sección 4.4)

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) incluyendo ácido acetilsalicílico

La administración crónica de AINEs (incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2) puede reducir el efecto antihipertensivo y de los inhibidores de ECA. Los AINES e inhibidores de la ECA pueden ejercer un efecto aditivo sobre el deterioro de la función renal. Estos efectos son normalmente reversibles. En raras ocasiones, puede ocurrir insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con la función renal comprometida como los pacientes de edad avanzada o deshidratados.

Oro

Se han notificado más frecuentemente reacciones nitroides (síntomas de vasodilatación incluyendo sofocos, nauseas, mareos e hipotensión, que puede ser muy grave) seguido la inyección de oro (por ejemplo, aurotiomalato de sodio) en pacientes recibiendo terapia con inhibidores de la ECA.

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Otros agentes antihipertensivos

El uso concomitante de estos agentes puede incrementar el efecto hipotensor del lisinopril/hidroclorotiazida, el uso concomitante de gliceril trinitrato y otros nitratos o vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

Antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglucemiantes orales) puede provocar un incremento del efecto hipoglucemiante acompañado de un mayor riesgo de hipoglucemia. Es más probable que aparezca este fenómeno durante las primeras semanas de tratamiento, y en pacientes con insuficiencia renal.

Anfotericina B (parenteral), carbenoloxona, corticosteroides, corticotropina (ACTH) o laxantes estimulantes

Hidroclorotiazida puede intensificar el desequilibrio electrolíticos, particularmente hipopotasemia.

Sales de calcio

Incrementos de niveles séricos de calcio debido a una disminución en su excreción puede ocurrir cuando son administrados simultáneamente con diuréticos tiazídicos.

Glucósidos digitálicos:

La hipocaliemia inducida por un tratamiento con tiazidas puede incrementar la toxicidad de los glucósidos digitálicos. Colestiramina y colestipol:

Pueden retrasar o disminuir la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos derivados de sulfonamidas deben ser tomados al menos una hora antes o de 4 a 6 horas después de estos medicamentos.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo: cloruro de tubocurarina)

La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de estos agentes.

Trimetoprim

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas con trimetoprim aumenta el riesgo de hiperpotasemia.

Sotalol

La hipopotasemia inducida por las tiazidas puede aumentar el riesgo de arritmias inducidas por el sotalol.

Alopurinol

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y alopurinol aumenta el riesgo de daño renal y puede conducir a un aumento del riesgo de leucopenia.

Ciclosporina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina aumenta el riesgo de daño renal e hiperpotasemia.

Lovastatina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y lovastatina aumenta el riesgo de hiperpotasemia.

Citostáticos, inmunosupresores, procainamida

La administración concomitante con inhibidores de la ECA puede conducir a un aumento del riesgo de leucopenia (ver sección 4.4).

Habilidad para conducir y utilizar máquinas

La combinación de lisinopril/hidroclorotiazida puede tener un efecto de leve a moderado en la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7).

4.6. Fertilidad, Embarazo y lactancia

Embarazo:

Inhibidores del ECA:_

El uso de inhibidores de la ECA no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre el embarazo (ver sección 4.3 y

4.4)._

Las pruebas epidemiológicas referentes al riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no han sido concluyentes; sin embargo no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tengan un perfil de seguridad establecido para usar en el embarazo. Cuando se confirme el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe ser suspendido inmediatamente, y, si es apropiado, debe comenzarse un tratamiento alternativo. Es conocido que la exposición prolongada a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce fetotoxicidad (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal neonatal, hipotensión, hipercaliemia). (Ver sección 5.3). Si se han producido exposiciones a inhibidores de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar controles por ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los bebés cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deber ser estrechamente observados por hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida

La experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción de la hidroclorotiazida su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placentarias y puede causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteración del balance electrolítico y trombocitopenia.

No debe utilizarse hidroclorotiazida para el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen del plasma e hipoperfusión placentaria, sin efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.

No debe utilizarse hidroclorotiazida para la hipertensión esencial en la mujer embarazada excepto en situaciones raras donde otro tratamiento no podría utilizarse.

Lactancia

Inhibidores del ECA

Debido a la falta de información relacionada con el uso de lisinopril/hidroclorotiazida durante la lactancia, Lisinopril/Hidroclorotiazida ratiopharm no está recomendado, siendo preferible un tratamiento alternativo con un mejor perfil de seguridad durante la lactancia, especialmente cuando está lactando un recién nacido o un bebé prematuro.

Hidroclorotiazida:

Hidroclorotiazida se excreta en leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis elevadas causando diuresis intensa pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de lisinopril/hidroclorotiazida durante la lactancia. Si se usa Lisinopril/hidroclorotiazida durante la lactancia, las dosis deberán mantenerse lo más bajas posible.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que otros antihipertensivos, la combinación lisinopril/hidroclorotiazida puede tener un efecto de leve a moderado en la habilidad para conducir y utilizar máquinas. Especialmente al inicio del tratamiento o cuando se modifica la dosis, y también cuando se emplea esta combinación con alcohol, pero estos efectos dependen de la

susceptibilidad del individuo.

Se debe tener en cuenta que cuando se conduzca vehículos o se utilice maquinaria, pueden aparecer mareos o cansancio.

4.8. Reacciones adversas

Se han informado y observado las siguientes reacciones adversas debidas al tratamiento con lisinopril y/o hidroclorotiazida con las siguientes frecuencias:muy frecuente (>1/10), frecuentes( >1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras(>1/10.000, <1/1.000), muy rara (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Los efectos adversos más frecuentemente reportados son tos, mareos, hipotensión y dolor de cabeza que puede aparecer de 1 a 10% de los pacientes tratados. En estudios clínicos. los efectos adversos has sido normalmente leves y transitorios. y en la mayoría de los casos no han requerido interrupción del tratamiento.

Lisinopril

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raras	Depresión médula ósea. anemia. trombocitopenia, leucopenia, neutropenia agranulocitosis (ver sección 4.4.), anemia hemolítica, linfadenopatía
Trastornos del sistema inmune
Muy raras	Enfermedad autoinmune
Trastornos endocrinos
Raras	Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes	Hiperpotasemia
Raras	Hiponatremia
Muy raras	Hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes	Alteraciones del sueño, cambios de humorsíntomas depresivos
Raras	Confusión mental
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Vértigos, dolor de cabeza, síncope
Poco frecuentes	Parestesia, alteraciones del gusto, accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)
Trastornos del oído y del laberinto
Poco f frecuentes	Vértigo
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes	Infarto de miocardio posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes con alto riesgo (ver sección 4.4.), palpitaciones, taquicardia

Trastornos vasculares
Frecuentes	Efectos ortostáticos (incluyendo hipotensión ortostática)
Poco frecuentes	Síndrome de Raynaud
Frecuencia no conocida	Rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Tos(ver sección 4.4)
Poco f frecuentes	Rinitis
Muy raras	Broncoespasmo, sinusitis, alveolitis alérgica / neumonía eosinofílica
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Diarrea, vómitos
Poco frecuentes	Náuseas, dolor abdominal e indigestión
Raras	Sequedad de boca
Muy raras	Pancreatitis, angioedema intestinal
Trastornos hepatobiliares
Muy raras	Hepatitis ya sea hepatocelular o colestásica, ictericia e insuficiencia cardíaca (ver sección 4.4)*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco f frecuentes	Rash, prurito
Raras	Hipersensibilidad / edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4), urticaria, alopecia, psoriaris
Muy raras	Diaforesis, pénfigus, necrolisis tóxica epidérmica, síndrome de Stevens - Jonhson, eritema multiforme, pseudomioma cutáneo * *
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Disfunción renal
Raras	Uremia, insuficiencia renal aguda
Muy raras	Oliguria/anuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes	Impotencia
Raras	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco f frecuentes	Astenia, fatiga
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes	Aumentos en sangre de urea, aumentos séricos de creatinina, aumento de las enzimas hepáticas y bilirrubina
Raras	Descensos en hemoglobina, descenso en el hematocrito

*En muy raras ocasiones, se ha informado que en algunos pacientes, el indeseable desarrollo de hepatitis ha evolucionado a fallo hepático. Los pacientes recibiendo lisinopril/hidroclorotiazida que desarrollen ictericia o elevaciones marcadas de enzimas hepáticos, deberían interrumpir el tratamiento con lisinopril/hidroclorotiazida y recibir un adecuado seguimiento médico.

**Se ha informado de un síntoma complejo que puede incluir uno o más de los siguientes: fiebre, vasculitis, mialgia,

artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares positivos (ANA), elevación del nivel de sedimentación de las células rojas, eosinofilia y leucocitosis, rash, fotosensibilidad y otras manifestaciones dermatológicas pueden ocurrir.

Hidroclorotiazida (frecuencia no conocida)

Infecciones e infestaciones	Sialadenitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia, hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia, hipocaliemia, alcalosis hipoclorémica e hipomagnesemia), incremento de colesterol y triglicéridos, gota.
Trastornos psiquiátricos	Inquietud, depresión, trastornos del sueño
Trastornos del sistema nervioso	Pérdida de apetito, parestesias, fotosensibilidad
Trastornos oculares	Xantopsia, visión borrosa transitoria
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo
Trastornos cardiacos	Hipotensión postural
Trastornos vasculares	Angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Distress respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)
Trastornos gastrointestinales	Irritación gástrica, diarrea, estreñimiento, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares	Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones de fotosensibilidad, rash, reacciones cutáneas como lupus eritematoso, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, urticaria, reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos musculoesquéleticos y del tejido conjuntivo	Espasmos musculares, debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios	Disfunción renal, nefritis intersticial
Trastornos generales	Fiebre, debilidad

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

Se dispone de datos limitados sobre la sobredosis en humanos. Los síntomas asociados a sobredosis con inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteración de los electrolitos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado para la sobredosis es una infusión intravenosa de suero fisiológico. Si se produce hipotensión grave, el paciente se situará en posición de shock. Si está disponible, puede considerarse el tratamiento con infusión de angiotensina II y/o catecolaminas vía intravenosa. Si la ingestión es reciente, tome medidas con el propósito de eliminar el lisinopril (por ejemplo: emesis, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). Lisinopril puede eliminarse de la circulación general por hemodiálisis (ver sección 4.4). marcapasos está indicado para bradicardias resistentes al tratamiento. Los signos vitales, niveles de suero y las concentraciones de creatinina deben vigilarse con frecuencia.

Síntomas adicionales de sobredosis con hidroclorotiazida son incremento en la diuresis, pérdida (incluyendo coma), convulsiones, paresias, arritmias cardiacas e insuficiencia renal.

Bradicardia o reacciones extensivas vagales deben ser tratadas administrando atropina.

Si se han administrado digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar arritmias cardiacas.

5.- PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA (ECA: enzima convertidora de angiotensina) y diuréticos tiazídicos, código ATC: C09B A03

Mecanismo de acción: Ambos compuestos, el inhibidor de la ECA y el diurético presentan mecanismos de acción complementarios y ejercen un efecto antihipertensivo aditivo.

Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa. Ésta inhibie la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al peptido vasoconstrictor, angiotensina II. La angiotensina II además estimula la secrección de aldosterona por el cortex adrenal. La inhibición de la ECA se traduce en una disminución de las concentraciones de angiotensina II que resulta en una disminución de la actividad vasopresora y en la reducción de la secreción de aldosterona. Este descenso puede resultar en un incremento de la concentración de potasio sérico Si bien el mecanismo a través del que lisinopril reduce la presión sanguinea se cree se debe principalmente a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril es antihipertensivo incluso en pacientes con niveles bajos de renina. ECA es idéntica a la quinasa II, enzima que degrada la bradiquinina.Aún no se ha dilucidado si el incremento de los niveles de bradiquinina, un potente péptido vasolilatador, juega un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que actúa inhibiendo la reabsorción de sodio en el túbulo renal distal. Esto incrementa la excreción de sodio y cloruro en la orina y en menor medida, la excreción de potasio y magnesio, aumentando así la producción de orina y ejerciendo un efecto antihipertensivo.

El tiempo de inicio de la actividad diurética es aproximadamente de 2 horas. La actividad diurética alcanza un pico después de las 4 horas y es mantenida durante 6 a 12 horas. Por encima de una cierta dosis, los diuréticos tiazídicos alcanzan una meseta en términos de efecto terapéutico mientras que las reacciones adversas continúan multiplicándose.

Cuando el tratamiento es inefectivo, el incremento de la dosis más allá de la dosis recomendada no es útil y a menudo aumenta las reacciones adversas.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

La combinación en comprimido es bioequivalente a los dos fármacos administrados de forma individual.

LISINOPRIL

Lisinopril es un inhibidor de la ECA oral que posee un grupo activo no sulfidrilo.

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, el pico de las concentraciones séricas se produce sobre las 7 horas, aunque existe tendencia a un pequeño retraso en el tiempo en que se tarda en llegar a las concentraciones séricas pico en pacientes con infarto agudo de miocardio. En base a la recuperación urinaria, la media de absorción de lisinopril es aproximadamente del 25% con una variabilidad interpacientes de 6-60% sobre el rango de dosis estudiada (5-80 mg).

La biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16% en pacientes en insuficiencia cardiaca.

La absorción de lisinopril no está afectada por la presencia de alimentos.

Distribución

No parece que lisinopril se una a otras proteínas séricas más que a la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Estudios en ratas indican que lisinopril cruza mal la barrera hematoencefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo y es excretado inalterado en la orina. En dosis múltiple lisinopril tiene una vida media acumulativa efectiva de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en sujetos sanos es aproximadamente 50ml/min. La disminución de las concentraciones séricas exhibe una fase terminal prolongada, lo cual no contribuye a una acumulación del medicamento. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable a la ECA y no es proporcional a la dosis.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática en pacientes cirróticos dio lugar a una disminución en la absorción (alrededor del 30% determinada en orina recuperada) pero a un aumento en la exposición (aproximadamente 50%) comparado con sujetos sanos debido a la disminución del aclaramiento.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal disminuye la eliminación de lisinopril, que es excretado vía renal, pero esta disminución se vuelve clínicamente importante sólo cuando el rango de filtración glomerular es menor de 30 ml/min. En insuficiencia renal a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min) significa que el AUC se incrementó solamente en un 13%, mientras que un incremento 4,5 veces mayor a la media fue observado en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30ml/min).

Lisinopril se puede eliminar por diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyen alrededor del 60 %, con un aclaramiento de diálisis entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiaca

Pacientes con insuficiencia cardiaca tienen una mayor exposición a lisinopril cuando se compara con sujetos sanos (un incremento en el AUC alrededor de un 125%), pero en bases a la recuperación urinaria de lisinopril, hay un reducción en la absorción de aproximadamente un 16% comparado con sujetos sanos.

Ancianos

Los ancianos tienen mayores niveles de sangre y valores más altas para el área bajo la curva (aumentados aproximadamente un 60%) en comparación a sujetos jóvenes.

HIDROCLOROTIAZIDA

La absorción oral de hidroclorotiazida es relativamente rápida. Se ha informado que semivida plasmática en individuos en ayunas es de 5 a 15 horas. Hidroclorotiazida es eliminada rápidamente por el riñón, y excretada inalterada en la orina (> 95%).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción. Los inhibidores de la ECA como clase, han demostrado la inducción de efectos adversos al final del desarrollo fetal, dando lugar a muerte fetal y efectos congénitos, afectando particularmente al cráneo. También se ha informado de fetotoxicidad, retraso intrauterino del crecimiento y conducto arterioso patente. Se piensa que estas anomalías en el desarrollo se deben, en parte a una acción directa de los inhibidores de la ECA en el sistema renina-angiotensina fetal, y en parte a la isquemia resultante de la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneo feto-placentario y la entrega de oxígeno/nutrientes al feto.

6. - DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Manitol, dihidrato fosfato hidrógeno cálcico, almidón de maíz pregelatinizado, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

6.2.    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3.    Período de validez

3 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVDC/aluminio. Frasco de polipropileno con una tapa de rosca de LDPE y un desecante

Formatos:

Blister:

10, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 50x1(blister unidosis perforado), 100x1 (blister unidosis perforado) y comprimidos 500 x 1 (blister unidosis perforado) comprimidos.

Frasco de polipropileno: 100 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipualciones

Ninguna especial.

7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1^a planta, Alcobendas, 28108 - Madrid

8. - NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.829

9. - FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04.04.2003 Fecha de la última revalidación: 04.07.2008

10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2013