FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lisinopril ANGENERICO 5 mg, comprimidos EFG Lisinopril ANGENERICO 20 mg, comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Lisinopril ANGENERICO 5 mg contiene lisinopril dihidrato equivalente a 5 mg de lisinopril.

Cada comprimido de Lisinopril ANGENERICO 20 mg contiene lisinopril dihidrato equivalente a 20 mg de lisinopril.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Los comprimidos son de color rojo pálido, redondos, convexos.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensiónal.

insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

infarto agudo de miocardio

Tratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente (ver sección 5.1.)

4.2    Posología y forma de administración

Lisinopril ANGENERICO debe administrarse en una única dosis diaria. Como con todos los medicamentos tomados una vez al día Lisinopril ANGENERICO se debe tomar aproximadamente a la misma hora cada día. La toma de alimentos no influye en la absorción de Lisinopril ANGENERICO, así que, los comprimidos pueden administrarse antes, durante o después de las comidas.

La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial (ver sección 4.4.).

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Hipertensión

Lisinopril ANGENERICO puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otras clases de medicamentos antihipertensivos.

Dosis inicial

En pacientes con hipertensión arterial esencial la dosis inicial recomendada es de 10 mg. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (en concreto con hipertensión vasculorrenal, depleción de sal y/o volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave) pueden sufrir un descenso excesivo de la presión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 2,5-5 mg y el inicio del tratamiento deberá hacerse bajo supervisión médica. En caso de alteración renal se precisa una dosis inicial menor (ver Tabla 1, a continuación).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento habitualmente eficaz es de 20 mg, administrados en una dosis única diaria. La dosis se ajustará de acuerdo a la respuesta de la presión arterial. En algunos pacientes, alcanzar la reducción óptima de la presión arterial puede requerir de dos a cuatro semanas de tratamiento. La dosis máxima empleada en estudios clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticos

Tras el inicio del tratamiento con Lisinopril ANGENERICO se puede presentar hipotensión sintomática; esto es más probable en pacientes que están siendo tratados concomitantemente con diuréticos. Por tanto, se recomienda precaución, ya que esos pacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. El tratamiento diurético debe suspenderse 2 a 3 días antes del comienzo de la terapia con Lisinopril ANGENERICO (ver sección 4.4). En pacientes hipertensos, en los que no se pueda suspender el tratamiento diurético, el tratamiento con Lisinopril ANGENERICO deberá iniciarse con una dosis de 5 mg, debiendo monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio. La posología de Lisinopril ANGENERICO deberá ajustarse posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial. En caso de ser requerido, se puede reanudar el tratamiento con diuréticos (ver secciones 4.4 y 4.5)

Ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal

La dosis en pacientes con insuficiencia renal se basará en el aclaramiento de creatinina, tal y como se indica en la Tabla 1.

Tabla 1
Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis inicial (mg/día)
Inferior a 10 ml/min (incluyendo pacientes en diálisis)**	2,5 mg*
10-30 ml/min	2,5 - 5 mg
31 - 80 ml/min	5 - 10 mg

* La dosis y/o frecuencia de administración se ajustará de acuerdo a la respuesta de la presión arterial. ** Ver Precauciones Pacientes en hemodiálisis.

La dosis puede ser aumentada hasta conseguir el control de la presión arterial o hasta un máximo de 40 mg/día.

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, Lisinopril ANGENERICO deberá utilizarse como tratamiento adyuvante de los diuréticos y, en su caso, de digitálicos o beta-bloqueantes.

Lisinopril ANGENERICO puede ser administrado en una dosis inicial de 2,5 mg, en una toma diaria, que deberá administrarse bajo supervisión médica para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. La dosis usual efectiva varía de 5 a 20 mg en una sola toma diaria. El aumento de la dosis deberá realizarse:

•    En incrementos no mayores de 10 mg

•    Con intervalos no inferiores a 2 semanas

•    Hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximo de 35 mg una vez al día

En los ensayos clínicos, las dosis se ajustaron en intervalos de 4 semanas en pacientes que requerían efecto terapéutico adicional.

Los ajustes de dosis se deben basar en la respuesta clínica individual de cada paciente.

En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, tales como: pacientes con depleción de sal con o sin hiponatremia, pacientes con hipovolemia o que han recibido un intenso tratamiento diurético, se deben corregir esos trastornos, si es posible, previamente al tratamiento con Lisinopril ANGENERICO. El efecto de la dosis inicial de Lisinopril ANGENERICO sobre la presión arterial, función renal y concentración sérica de potasio debe ser monitorizado cuidadosamente (ver sección 4.4)

Infarto agudo de miocardio

Los pacientes deberán recibir, según proceda, los tratamientos habituales recomendados como trombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Puede utilizarse nitroglicerina intravenosa o transdérmica junto con Lisinopril ANGENERICO.

Dosis inicial (primeros tres días tras el infarto)

El tratamiento con Lisinopril ANGENERICO puede comenzarse en las 24 horas siguientes al comienzo de los síntomas, no debiéndose instaurar si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mg Hg. La primera dosis de Lisinopril ANGENERICO es de 5 mg administrados por vía oral, seguidos de 5 mg a las 24 horas, 10 mg a las 48 horas y posteriormente 10 mg una vez al día. Los pacientes con presión arterial sistólica baja (igual o inferior a 120 mm Hg) cuando se inicia el tratamiento o durante los tres primeros días después del infarto deberán recibir una dosis inferior de 2,5 mg por vía oral (ver sección 4.4.).

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosis inicial de Lisinopril ANGENERICO según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si aparece hipotensión (presión arterial sistólica igual o inferior a 100 mm Hg), puede administrarse una dosis diaria de mantenimiento de 5 mg con disminuciones temporales a 2,5 mg si fuese necesario. Si aparece hipotensión prolongada (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg durante más de 1 hora) deberá suspenderse Lisinopril ANGENERICO.

El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, tras las cuales deberá volver a evaluarse al paciente.

Los pacientes que desarrollan síntomas de insuficiencia cardiaca deberán continuar con Lisinopril ANGENERICO (ver sección 4.2.).

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

En los pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis es de 10 mg de Lisinopril ANGENERICO una vez al día, que puede aumentarse a 20 mg una vez al día si fuera necesario para conseguir una presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mm Hg.

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de Lisinopril ANGENERICO deberá ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Uso en pediatría

Lisinopril ANGENERICO no está recomendado para uso en niños en este grupo de edad debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia.

Uso en ancianos

En los estudios clínicos no hubo cambios relacionados con la edad en el perfil de eficacia y seguridad del fármaco. No obstante, cuando la edad avanzada se asocia con disminución de la función renal, deberán utilizarse las directrices establecidas en la Tabla 1 para determinar la dosis inicial de Lisinopril ANGENERICO. Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según la respuesta de la presión arterial.

Uso en pacientes con trasplante renal

No existe experiencia en la administración de Lisinopril ANGENERICO en pacientes con trasplante renal reciente; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Lisinopril ANGENERICO.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a lisinopril, o a alguno de los excipientes o cualquier otro inhibidor del enzima conversor de angiotensina (ECA)

•    Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor del ECA

•    Angioedema hereditario o idiopático

•    Segundo o tercer trimestres de la gestación (ver sección 4.6.)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión sintomática

Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos tratados con Lisinopril ANGENERICO, la hipotensión es más probable, si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo, por terapia diurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o tiene una hipotensión grave dependiente de la renina (Ver secciones

4.5    y 4.8). En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, siendo ésta más probable en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, reflejado por el empleo de dosis mayores de diuréticos de asa, hiponatremia o deterioro de la función renal. En pacientes, con riesgo alto de hipotensión sintomática, el tratamiento debe ser iniciado bajo control médico y se seguirá de cerca a los pacientes cuando se ajuste la dosis de Lisinopril ANGENERICO y/o diuréticos. Consideraciones similares son aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los cuales una disminución excesiva de la presión arterial, podría ocasionar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supino y, si es necesario, recibirá una infusión intravenosa de suero salino fisiológico. Una respuesta hipotensora transitoria no es contraindicación para dosis posteriores, que habitualmente pueden administrarse sin dificultad, una vez que la presión arterial aumenta tras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca con presión arterial normal o baja, puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con Lisinopril ANGENERICO. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis o suspensión de Lisinopril ANGENERICO.

Hipotensión en infarto agudo de miocardio

El tratamiento con lisinopril no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de 100 mmHg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después del infarto, la dosis deberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mmHg o inferior. Las dosis de mantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mmHg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólica menor de 90 mmHg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender el tratamiento con Lisinopril ANGENERICO.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/ Miocardiopatía hipertrófica

Al igual que el resto de los inhibidores del ECA, Lisinopril ANGENERICO deberá administrarse con precaución en pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal como en la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Deterioro de la función renal

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosis inicial de Lisinopril ANGENERICO según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1 en la sección 4.2.), y posteriormente en función de la respuesta al tratamiento. El control sistemático de las concentraciones sanguíneas de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica normal en estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, la hipotensión subsiguiente al inicio del tratamiento con inhibidores de ECA, puede conducir a un mayor deterioro de la función renal. En esta situación se ha descrito insuficiencia renal aguda, normalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria en un riñón único, que han sido tratados con inhibidores del ECA, se han observado incrementos de urea y creatinina séricas, generalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto es especialmente probable, en pacientes con insuficiencia renal. Si también estuviera presente hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoración de la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente a lo anteriormente mencionado, se deberá interrumpir su administración y la función renal se monitorizará durante las primeras semanas de tratamiento con Lisinopril ANGENERICO.

Algunos pacientes hipertensos, sin aparente enfermedad vásculo-renal pre-existente, han desarrollado incrementos en urea y creatinina séricas, usualmente leves y transitorios, especialmente cuando Lisinopril ANGENERICO se administró concomitantemente con un diurético. Esto es más probable en pacientes con insuficiencia renal pre-existente, pudiendo requerirse la reducción de la dosis y/o suspensión del diurético y/o Lisinopril ANGENERICO.

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con lisinopril en pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración de creatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24 horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con Lisinopril ANGENERICO (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada de Lisinopril ANGENERICO.

Hipersensibilidad / Angioedema

En raras ocasiones se ha descrito edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe, en pacientes tratados con inhibidores del enzima conversor de angiotensina incluyendo Lisinopril ANGENERICO. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, Lisinopril ANGENERICO debe suspenderse rápidamente y establecerse una vigilancia apropiada, para asegurar la desaparición completa de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en que la inflamación ha quedado confinada a cara y labios, el problema suele resolverse generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos son útiles para el alivio de los síntomas. Incluso en los casos en los que se observa únicamente hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con anti-histamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Se han notificado, muy raras veces, fallecimientos por angioedema asociado a edema laríngeo o de la lengua. Cuando existe afectación de la lengua, glotis o laringe que puede causar obstrucción de las vías respiratorias, se debe administrar con rapidez una terapia adecuada, tal como adrenalina por vía subcutánea y/o medidas para asegurar una buena ventilación. El paciente deberá permanececer bajo estrecha vigilancia médica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de pacientes.

En pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con terapia inhibidora del ECA, puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando son tratados con este grupo de fármacos (Ver sección 4.3).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisis

Se ha notificado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas de flujo alto (p.ej. AN 69) y tratados concomitantemente con un inhibidor del ECA. En estos pacientes se deberá tener en cuenta el empleo de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de agente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reacciones anafilactoides peligrosas para la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento inhibidor del ECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros

Los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante el tratamiento de desensibilización (por ejemplo, picadura de los heminópteros) han presentado reacciones anafilactorides mantenidas; en los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando los inhibidores del ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una readministración inadvertida de la especialidad farmacéutica.

Insuficiencia hepática

Muy raramente, los inhibidores del ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte; no obstante el mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben Lisinopril ANGENERICO y que desarrollan ictericia o elevaciones notables de los enzimas hepáticos deberán suspender el tratamiento con este fármaco y someterse a seguimiento médico adecuado.

Neutropenia/Agranulocitosis

Se han notificado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores del ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia aparece ocasionalmente. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del inhibidor del ECA. Lisinopril ANGENERICO se utilizará con gran precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores, sobre todo si hay una alteración de la función renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en escasas situaciones no responden al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza Lisinopril ANGENERICO en estos pacientes, se recomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y deberá indicarse a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

Raza

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

Como los demás inhibidores del ECA, Lisinopril ANGENERICO puede ser menos eficaz para disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes, posiblemente por una mayor prevalencia de estados de renina baja en la población hipertensa de raza negra.

Tos

Se ha notificado tos con el empleo de inhibidores del ECA.

Característicamente la tos es persistente, no productiva y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores del ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, Lisinopril ANGENERICO puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión del volumen.

Hipercaliemia

Se han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunos pacientes tratados con inhibidores del ECA, incluido Lisinopril ANGENERICO. Los pacientes con riesgo de desarrollar hipercaliemia engloban aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o los que reciben simultáneamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o los pacientes que toman otros fármacos que se asocian a un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina). Si se considera adecuada la utilización simultánea de los anteriores agentes, se recomienda una monitorización regular de la concentración sérica de potasio (ver sección 4.5.) .

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina deberá vigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor del ECA (ver sección 4.5.).

Litio

En general, no se recomienda la combinación de litio y Lisinopril ANGENERICO (ver sección 4.5.).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Diuréticos

Cuando se añade un diurético a la terapia de un paciente que está recibiendo Lisinopril ANGENERICO, el efecto antihipertensivo suele ser adicional.

En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que el tratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puede producir una excesiva reducción de la presión arterial cuando se añade Lisinopril ANGENERICO, concomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensión sintomática con Lisinopril ANGENERICO suspendiendo el diurético antes de administrar Lisinopril ANGENERICO (Ver secciones 4.4 y 4.2).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal conteniendo potasio

Aunque en los estudios clínicos el potasio sérico permaneció generalmente dentro de los límites normales, se ha producido hipercaliemia en algunos pacientes. Son factores de riesgo para el desarrollo de hipercaliemia: insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio; la utilización de cualquiera de éstos, particularmente en pacientes con alteración de la función renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra Lisinopril ANGENERICO con un diurético perdedor de potasio, puede reducirse la hipocaliemia inducida por el diurético.

Litio

Durante la administración simultánea de litio e inhibidores del ECA se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. La utilización simultánea de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar la ya aumentada toxicidad del litio con los inhibidores del ECA. No se recomienda la utilización de Lisinopril ANGENERICO con litio, pero si se considera necesaria esta combinación deberá realizarse un control cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4.).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido ácido acetilsalicílico > 3 g/día

La administración crónica de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor del ECA. Los AINE y los inhibidores del ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y pueden ocasionar un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Puede aparecer en raras ocasiones insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes con función renal comprometida, como ancianos o pacientes deshidratados.

Otros agentes antihipertensivos

La utilización simultánea de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de Lisinopril ANGENERICO. El empleo concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores puede disminuir aún más la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos

La utilización simultánea de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores del ECA puede producir una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4.).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores del ECA.

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos han indicado que la utilización simultánea de inhibidores del ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes antidiabéticos orales) puede producir un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Parece que es más probable que ocurra este fenómeno durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores, nitratos

Lisinopril ANGENERICO puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosis cardiológicas), trombolíticos, beta-bloqueantes y/o nitratos.

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

Lisinopril ANGENERICO no deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planee o se confirme un embarazo, se cambiará a un tratamiento alternativo lo antes posible. En humanos no se han realizado estudios controlados con inhibidores del ECA, pero en un número limitado de casos con exposición de toxicidad durante el primer trimestre del embarazo no parecen haberse manifestado malformaciones compatibles con fetotoxicidad humana, como se describe más adelante.

Lisinopril ANGENERICO está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo (ver sección 4.3.).

Se sabe que la exposición prolongada a un inhibidor del ECA durante el segundo y tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercaliemia) (ver también sección 5.3.).

En caso de exposición a Lisinopril ANGENERICO durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda un estudio ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos a cuyas madres se les haya administrado Lisinopril ANGENERICO deberán ser observados estrechamente en cuanto a hipotensión, oliguria e hipercaliemia. Lisinopril ANGENERICO, el cual atraviesa la placenta, se ha retirado de la circulación neonatal por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico y, en teoría, puede retirarse exanguinotransfusión.

Lactancia

No se conoce si Lisinopril ANGENERICO se excreta en la leche humana. Lisinopril se excreta en la leche de ratas lactantes. No se recomienda el uso de Lisinopril ANGENERICO en mujeres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, deberá tenerse en cuenta que puede aparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

4.8    Reacciones adversas

Durante el tratamiento con Lisinopril ANGENERICO y otros inhibidores del ECA se han observado y notificado las siguientes reacciones con las frecuencia indicadas a continuación: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.0000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y sistema linfático:

raros:    disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.

muy raros:    depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia,

agranulocitosis (ver sección 4.4.), anemia hemolítica, linfadenopatía, enfermedad autoinmune.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

muy raros:    hipoglucemia.

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: frecuentes:    mareo, cefalea.

poco frecuentes:    alteraciones del estado de ánimo, parestesia, vértigo, alteraciones del

sentido del gusto, trastornos del sueño. raros:    confusión mental.

Trastornos cardiacos y vasculares:

frecuentes:    efectos ortostáticos (incluida hipotensión).

poco frecuentes:    infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a

una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4.), palpitaciones, taquicardia, fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

tos.

rinitis.

broncospasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes:    diarrea, vómitos.

poco frecuentes:    náuseas, dolor abdominal e    indigestión.

raros:    sequedad de boca.

muy raros:    pancreatitis, angioedema    intestinal, hepatitis (hepatocelular o colestásica),

ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes:    erupción, prurito.

raros:    hipersensibilidad/edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara,

extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4.), urticaria, alopecia, psoriasis.

muy raros:    diaforesis, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,

eritema multiforme.

Se ha notificado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientes situaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes:    disfunción renal.

Trastornos del sistema reproductor y mama:

poco frecuentes: impotencia. raros:    ginecomastia.

Trastornos generales y del lugar de administración:

poco frecuentes: fatiga, astenia.

Exploraciones complementarias:

poco frecuentes: aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica, aumento de los enzimas hepáticos, hipercaliemia. raros:    aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia.

4.9 Sobredosis

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomas asociados a sobredosis de los inhibidores del ECA pueden ser hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa de suero fisiológico. Si se produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición de shock. En caso de estar disponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la administración es reciente, se tomarán medidas para eliminar Lisinopril ANGENERICO (p. ej., inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato sódico). Puede retirarse Lisinopril ANGENERICO de la circulación general mediante hemodiálisis (ver sección 4.4.). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicada la utilización de un marcapasos. Deberán controlarse con frecuencia las constantes vitales y las concentraciones séricas de electrólitos y creatinina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, monofármacos. Código ATC: C09AA03.

Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe el enzima conversor de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor, angiotensina II. Angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida de aldosterona; esto último puede ocasionar un aumento en la concentración de potasio sérico.

Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye la presión arterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha mostrado tener acción anti-hipertensiva incluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. El ECA es idéntico a quininasa II, enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Se ha estudiado el efecto de lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardiaca congestiva comparando dosis altas (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con una dosis baja (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con una mediana de seguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, la dosis alta de lisinopril produjo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalización por cualquier causa (p=0,002) y una reducción del 8% del riesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular (p=0,036) en comparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo de mortalidad debida a todas las causas (8 %: p = 0,128) y de mortalidad cardiovascular (10 %: p = 0,073). En un análisis “post-hoc”, se redujo en un 24 % (p = 0,002) el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con lisinopril en dosis altas en comparación con dosis bajas. Los efectos beneficiosos sintomáticos fueron similares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de lisinopril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversas para pacientes tratados con dosis altas o bajas de lisinopril fueron similares tanto en naturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición del ECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramente produjeron la retirada del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratados con dosis altas de lisinopril en comparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 para comparar los efectos de lisinopril y nitroglicerina por separado o en combinación durante 6 semanas frente a control en 19.394 pacientes a los que se les administró el tratamiento en las primeras 24 horas tras un infarto agudo de miocardio, lisinopril produjo una disminución estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad del 11 % en comparación con el control (2p = 0,03). La reducción del riesgo con nitroglicerina no fue significativa, pero la combinación de lisinopril y este fármaco produjo una disminución significativa del riesgo de mortalidad del 17 % frente al control (2p = 0,02). En los subgrupos de ancianos (edad > 70 años) y mujeres, predefinidos como pacientes con riesgo alto de mortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en el parámetro de valoración combinado de mortalidad y función cardiaca. El parámetro de valoración combinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos de riesgo alto, a los 6 meses también mostró un efecto beneficioso en los tratados con lisinopril o lisinopril con nitroglicerina durante 6 semanas, lo que indica un efecto preventivo de lisinopril. Como es de esperar en cualquier tratamiento vasodilatador, la terapia con lisinopril se asoció a aumento de la incidencia de hipotensión y disfunción renal, pero éstas no se asociaron a un aumento proporcional de la mortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en el que se comparó lisinopril con un antagonista del calcio en 335 pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, la administración de lisinopril 10 mg a 20 mg una vez al día durante 12 meses redujo las presiones arteriales sistólica y diastólica en 13/10 mm Hg y la excreción urinaria de albúmina en un 40 %. En comparación con el antagonista del calcio, que produjo una disminución similar de la presión arterial, los pacientes tratados con lisinopril mostraron una disminución de la excreción urinaria de albúmina significativamente mayor, lo que proporciona una prueba de que la acción inhibidora del ECA de lisinopril reduce la microalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicional a su efecto hipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, como demuestra la ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbAi_c).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril es un inhibidor del ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan en alrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estas concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25 %, con una variabilidad interpacientes del 6-60 % en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16 %. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

Distribución

Lisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes del enzima conversor de angiotensina (ECA). Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hemato-encefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administración múltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min. La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable al ECA y no es proporcional a la dosis.

Alteración hepática

La alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción de lisinopril (alrededor de un 30 %, determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en la exposición (alrededor de un 50 %) en comparación con personas sanas debido a una disminución del aclaramiento.

Alteración renal

La alteración renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min), el ABC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min) este valor se incremento de 4 a 5 veces.

Llisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60 %, con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiaca

Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril en comparación con personas sanas (aumento promedio del ABC del 125 %), aunque según la recuperación urinaria de este fármaco, existe una disminución de la absorción de alrededor del 16 % en comparación con dicho grupo de personas sanas.

Ancianos

Los pacientes ancianos tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del área bajo la curva de la concentración frente al tiempo (aumento de alrededor del 60 %) en comparación con las personas jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Se ha demostrado que los inhibidores del enzima conversor de angiotensina, como clase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío que originan muerte fetal y defectos congénitos, sobre todo en el cráneo. También se han notificado fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Se cree que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de los inhibidores del ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a la isquemia que se produce por la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneo fetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Hidrogeno fosfato de calcio dihidrato Almidón de maíz sin gluten Estearato de magnesio Croscarmelosa de sodio Óxido de hierro rojo (E-172).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se requieren precauciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Lisinopril ANGENERICO 5 mg - Envase conteniendo 60 comprimidos de 5 mg de lisinopril por comprimido.

Lisinopril ANGENERICO 20 mg - Envase calendario conteniendo 28 comprimidos de 20 mg de lisinopril por comprimido.

La naturaleza del envase en ambos casos es: Blister de PVC/Al.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lab. Angenerico S.L.

C. Osi,7

08034 Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Marzo 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios