Lidorat 5 Mg/10 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Lidorat 5 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película Lidorat 5 mg/20 mg comprimidos recubiertos con película Lidorat 10 mg/20 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Lidorat 5 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina L-lisina).
Lidorat 5 mg/20 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 20 mg de atorvastatina (como atorvastatina L-lisina).
Lidorat 10 mg/20 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como besilato de amlodipino) y 20 mg de atorvastatina (como atorvastatina L-lisina).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Lidorat 5 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película son unos comprimidos blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película. En un lado tienen grabado: “CE3”, y en el otro lado no tienen grabado nada.
Lidorat 5 mg/20 mg comprimidos recubiertos con película son unos comprimidos blancos, oblongos, biconvexos, recubiertos con película. En un lado tienen grabado: “CE4”, y en el otro lado no tienen grabado nada.
Lidorat 10 mg/20 mg comprimidos recubiertos con película son unos comprimidos blancos, oblongos, biconvexos, recubiertos con película. En un lado tienen grabado: “CE6”, y en el otro lado no tienen grabado nada.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Lidorat está indicado como tratamiento de sustitución en aquellos pacientes que estén controlados adecuadamente con amlodipino y atorvastatina administrados simultáneamente, a las mismas dosis que tiene la combinación, para el tratamiento de su hipertensión (con o sin enfermedad crónica estable de las arterias coronarias y/o angina de Prinzmetal), en pacientes adultos con una de las siguientes patologías coincidentes:
• Hipercolesterolemia primaria, incluida la hipercolesterolemia familiar (variante heterocigotica) o la hiperlipidemia combinada (mixta), correspondientes a los Tipos IIA y IIb de la clasificación de Fredrickson,
• hipercolesterolemia familiar homocigotica,
necesidad de prevención de acontecimientos cardiovasculares en pacientes adultos en los que se estime que existe un riesgo elevado para un primer acontecimiento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.
4.2 Posología y forma de administración
Lidorat no está indicado para el tratamiento inicial. La dosis de Lidorat debe determinarse mediante ajuste de los componentes individuales en función de la posología y el método de administración de amlodipino y atorvastatina.
En caso de que esté justificado un ajuste de dosis de cualquiera de los principios activos de la combinación debido a cualquier motivo (p. ej., una comorbilidad recientemente diagnosticada, una interacción, etc.), se debe cambiar a los pacientes a los monocomponentes para un reajuste de las dosis y regresar a la combinación fija, si procede, una vez que el nivel de dosis se vuelva estable.
Posología
Según los resultados del ajuste de dosis, la dosis recomendada es de un comprimido de Lidorat 5 mg/10 mg, un comprimido de Lidorat 5 mg/20 mg o un comprimido de Lidorat 10 mg/20 mg al día. La dosis máxima diaria es un comprimido de Lidorat 10 mg/20 mg al día.
Uso en pacientes de edad avanzada
La eficacia y la seguridad en pacientes mayores de 70 años que utilizan dosis recomendadas son similares a las observadas en la población general.
Población pediátrica
No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Lidorat en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se han determinado las recomendaciones de dosis para amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática leve-moderada; por lo tanto, la selección de la dosis debe hacerse con cuidado y debe iniciarse con la dosis inferior del rango (ver las secciones 4.4 y 5.2). La farmacocinética de amlodipino no se ha estudiado en la insuficiencia hepática severa. El tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja y se debe incrementar lentamente en los pacientes con insuficiencia hepática severa. La atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). Atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).
Pacientes con insuficiencia renal:
Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no correlacionan con el grado de insuficiencia renal, mientras que la enfermedad renal no tiene ninguna influencia sobre las concentraciones plasmáticas ni sobre los efectos en los lípidos de atorvastatina. Por lo tanto no es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 4.4).
Amlodipino no es dializable.
Forma de administración
Lidorat puede tomarse en cualquier momento del día (pero es preferible que sea a la misma hora todos los días), con o sin comida.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquier dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes que aparecen en la sección 6.1,
• hipotensión severa,
• shock (incluyendo shock cardiogénico),
• obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo (p. ej., estenosis aórtica de alto grado),
• insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio,
• enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes sin causa conocida de las transaminasas séricas >3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ver sección 4.4),
durante el embarazo, mientras se da lactancia materna y en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Insuficiencia cardiaca
Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben tratarse con precaución. En un estudio controlado con placebo de larga duración en pacientes con insuficiencia cardiaca severa (Clases III y IV de la NYHA) la incidencia encontrada de edema pulmonar fue más elevada en el grupo tratado con amlodipino que en el que recibió placebo (ver sección 5.1). Los antagonistas del calcio, incluido amlodipino, deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros acontecimientos cardiovasculares y de fallecimiento.
Crisis hipertensiva
No se ha determinado la seguridad y la eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.
Efectos sobre el hígado
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. Se deben realizar pruebas de función hepática a los pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática mientras están en tratamiento con Lidorat. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que se resuelva esta anomalía. En caso de un aumento persistente de las transaminasas (ALT o AST) por encima de 3 veces el valor máximo de normalidad, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de Lidorat (ver sección 4.8).
En los pacientes con deterioro de la función hepática, la semivida de amlodipino está prolongada y los valores de AUC son más elevados y no se han establecido recomendaciones de dosis. Por lo tanto, amlodipino debe introducirse con precaución a la dosis más baja del rango, tanto al iniciar en tratamiento como cuando se aumente la dosis. Puede ser necesario un aumento lento de la dosis y una monitorización cuidadosa en los pacientes con insuficiencia hepática severa.
Lidorat debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.
Prevención del accidente cerebrovascular (ACV) mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (SPARCL)
En un análisis post-hoc de los subtipos de accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) que habían padecido recientemente un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT), se observó que había una mayor incidencia de ictus hemorrágico en aquellos pacientes que iniciaron 80 mg de atorvastatina que en los que recibieron placebo. Este incremento del riesgo se observó especialmente en pacientes con ACV hemorrágico previo o infarto lacunar en el momento de la inclusión en el estudio. En los pacientes con antecedentes de ACV hemorrágico o infarto lacunar, no queda claro el balance de beneficios y riesgos de atorvastatina a dosis de 80 mg, y tendremos que considerar cuidadosamente el potencial riesgo de ictus hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (ver sección 5.1).
Uso en pacientes de edad avanzada
En personas de edad avanzada cualquier aumento de dosis deberá hacerse con precaución (ver sección 5.2).
Población pediátrica
Lidorat no está indicado en niños.
Uso en insuficiencia renal
Amlodipino puede utilizarse en estos pacientes a las dosis normales. Las variaciones en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de insuficiencia renal. Amlodipino no es dializable.
Efectos en el músculo esquelético
Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por niveles elevados de creatinquinasa (CK) (> 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que puede producir insuficiencia renal.
Antes de comenzar el tratamiento
Antes de utilizar Lidorat, al principio del tratamiento con atorvastatina como monocomponente, el fármaco se debe prescribir con precaución en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Antes de comenzar el tratamiento con estatinas, se deben determinar los niveles de CK en las siguientes situaciones:
Insuficiencia renal.
Hipotiroidismo
Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias Antecedentes de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato
Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades substanciales de alcohol En ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis Situaciones en las que se puede producir un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones (ver sección 4.5) y en poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2).
En estas circunstancias, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente. Si inicialmente los niveles de CK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de la normalidad), el tratamiento no debe instaurarse.
Determinación de la creatinquinasa
Los niveles de creatinquinasa (CK) no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si basalmente los valores de CK están significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados.
Durante el tratamiento
• Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor, calambres o debilidad muscular, especialmente si se acompaña de malestar o fiebre.
• Si estos síntomas se presentan en pacientes que están en tratamiento con Lidorat, se deben determinar sus niveles de CK. Si estos niveles se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir.
• Cuando los síntomas musculares sean severos y supongan molestias diarias para el paciente, se debe valorar la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CK se encuentren elevados < 5 veces el valor máximo de normalidad.
• Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de Lidorat a la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia.
• Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha rabdomiolisis.
Tratamiento concomitante con otros medicamentos
El riesgo de rabdomiolísis aumenta cuando se administra de forma concomitante atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática, como inhibidores potentes de la CYP3A4 o proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). El riesgo de miopatía, también puede verse incrementado, por el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba. Se deben considerar, cuando sea posible, terapias alternativas (que no interaccionen), en lugar de estos medicamentos.
En los casos en los que la coadministración de estos medicamentos con atorvastatina sea necesaria, debe valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo. Durante el tratamiento con medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima de atorvastatina más baja. Además, en el caso de potentes inhibidores de la CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial de atorvastatina más baja y se recomienda el seguimiento clínico de estos pacientes (ver sección 4.5).
No se recomienda el uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico, por tanto puede considerarse la interrupción temporal del tratamiento con atorvastatina durante la terapia con ácido fusídico (ver sección 4.5).
Enfermedad pulmonar intersticial
Excepcionalmente se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los síntomas de presentación pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (cansancio, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente padece enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas
Diabetes mellitus
La combinación de atorvastatina y amlodipino no se ha estudiado en pacientes diabéticos, por lo tanto es preciso tener precaución cuando se trata esta población de pacientes.
Alguna evidencia sugiere que las estatinas como grupo elevan la glucosa sanguínea y en algunos pacientes, con riesgo elevado para tener diabetes en el futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia en el que sea adecuado un tratamiento formal para la diabetes. No obstante, este riesgo se ve compensado por la reducción del riesgo vascular que producen las estatinas y por lo tanto no debe ser un motivo para suspender el tratamiento con estatinas. En los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensión) se deben controlar tanto los datos clínicos como los bioquímicos según las guías nacionales.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
En un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos, la coadministración de 80 mg de atorvastatina y de 10 mg de amlodipino dio lugar a un aumento del 18% de la AUC de atorvastatina. La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino y de 80 mg de atorvastatina no dio lugar a variaciones significativas en los parámetros farmacocinéticos de estado estacionario de atorvastatina. No se han realizado estudios de interacción farmacológica con la combinación de atorvastatina y amlodipino y otros fármacos, aunque se han realizado estudios con los componentes individuales amlodipino y atorvastatina, como se describe a continuación:
Interacciones con amlodipino
Efectos de otros medicamentos sobre amlodipino
Inhibidores de la CYP3A4: la utilización concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de la CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo de la exposición a amlodipino. La influencia clínica de estas variaciones de la pK puede ser más pronunciada en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto puede ser necesaria la monitorización clínica y un ajuste de dosis.
Inductores de la CYP3A4: no existen datos acerca del efecto de los inductores de la CYP3A4 sobre amlodipino. La utilización concomitante de inductores de la CYP3A4 (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede dar lugar a menores concentraciones plasmáticas de amlodipino. Amlodipino debe utilizarse con precaución si se emplean simultáneamente inductores de la CYP3A4.
No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o con zumo de pomelo ya que su biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes dando lugar a un aumento de los efectos de descenso de la presión sanguínea.
Dantroleno (perfusión): en animales, se ha observado fibrilación ventricular mortal y colapso cardiovascular asociados con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda que la coadministración de antagonistas del calcio como amlodipino se evite en pacientes susceptibles de padecer hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.
Efectos de amlodipino sobre otros medicamentos
Los efectos hipotensores de amlodipino se añaden a los efectos hipotensores de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.
En los estudios de interacción clínica, amlodipino no afectó a la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.
Simvastatina: la coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio lugar a un aumento del 77% en la exposición a simvastatina en comparación con simvastatina sola. Debe limitarse la dosis de simvastatina en pacientes tratados con amlodipino a 20 mg al día.
Interacciones con atorvastatina
Efecto de la coadministración de otros medicamentos sobre atorvastatina
Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de las proteínas transportadoras, p. ej., el transportador hepático OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4).
Inhibidores de la CYP3A4
Se ha demostrado que los inhibidores potentes de la CYP3A4 producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la coadministración de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de dosis inicial y máxima inferiores de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1).
Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina.
Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede llevar a una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda el adecuado seguimiento clínico tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor.
Inductores de la CYP3A4
La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (p. ej., efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción dual de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, y si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes.
Inhibidores de las proteínas transportadoras
Los inhibidores de las proteínas transportadoras (p. ej., ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1).
Gemfibrozilo / derivados del ácido fíbrico
El uso de fibratos solos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolísis. El riesgo estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no puede evitarse, debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y debe monitorizarse adecuadamente a los pacientes (ver sección 4.4).
Ezetimiba
El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede por tanto estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una adecuada monitorización clínica de estos pacientes.
Colestipol
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado.
Ácido fusídico
No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y ácido fusídico. Como con otras estatinas, en la experiencia postcomercialización cuando atorvastatina y ácido fusídico se han administrado concomitantemente, se han notificado acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Debe monitorizarse cuidadosamente a los pacientes y podría ser adecuada la interrupción temporal del tratamiento con atorvastatina.
Efecto de atorvastatina sobre medicamentos coadministrados
Digoxina
Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en el estado estacionario aumentaron ligeramente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada.
Anticonceptivos orales
La coadministración de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.
Warfarina
En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque sólo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya documentado un tiempo de protrombina estable, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.
Tabla 1. Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de atorvastatina.
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Medicamento coadministrado y régimen posológico |
Atorvastatina | ||
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Dosis (mg) |
Cambio en la & AUC |
# Recomendación clínica | |
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Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días 14 a 21) |
40 mg el día 1, 10 mg el día 20 |
t 9,4 veces |
En casos en que es necesaria la coadministración con atorvastatina, no superar los 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
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Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable |
10 mg/día durante 28 días |
t 8,7 veces | |
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Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días |
20 mg/día durante 4 días |
t 5,9 veces |
En casos en que es necesaria la coadministración con atorvastatina, se recomiendan dosis de mantenimiento de atorvastatina más bajas. Con dosis de atorvastatina superiores a 20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
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Claritromicina 500 mg BID, 9 días |
80 mg/día durante 8 días |
t 4,4 veces | |
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Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID desde los días 5-7, aumentado hasta 400 mg BID el día 8), días 518, 30 min después de la administración de atorvastatina |
40 mg/día durante 4 días |
t 3,9 veces |
En casos en que es necesaria la coadministración con atorvastatina, se recomiendan dosis de mantenimiento de atorvastatina más bajas. Con dosis de atorvastatina superiores a 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
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Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días |
10 mg/día durante 4 días |
t 3,3 veces | |
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Itraconazol 200 mg/día, 4 días |
40 mg dosis única |
t 3,3 veces | |
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Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 días |
10 mg/día durante 4 días |
t 2,5 veces | |
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Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 días |
10 mg/día durante 4 días |
t 2,3 veces | |
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Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 días |
10 mg/día durante 28 días |
t 1,7 vecesA |
Ninguna recomendación específica. |
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Zumo de pomelo, 240 ml/día * |
40 mg, dosis única |
t 37% |
No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. |
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Diltiazem 240 mg/día, 28 días |
40 mg, dosis única |
t 51% |
Tras el inicio o después de un ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la adecuada monitorización clínica de estos pacientes. |
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Eritromicina 500 mg QID, 7 días |
10 mg, dosis única |
t 33%a |
Se recomienda una dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. |
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Amlodipino 10 mg, dosis única |
80 mg, dosis única |
t 18% |
Ninguna recomendación específica. |
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Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas |
10 mg/ día durante 4 semanas |
i menos del 1%A |
Ninguna recomendación específica. |
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Suspensión antiácida de hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 2 semanas |
10 mg /día durante 4 semanas |
| 35%a |
Ninguna recomendación específica. |
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Efavirenz 600 mg/día, 14 días |
10 mg durante 3 días |
| 41% |
Ninguna recomendación específica. |
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Rifampicina 600 mg/día, 7 días (coadministrada) |
40 mg dosis única |
t 30% |
Si no se puede evitar la coadministración, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, con monitorización clínica. |
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Rifampicina 600 mg/día, 5 días (dosis separadas) |
40 mg dosis única |
| 80% | |
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Gemfibrozilo 600 mg/BID, 7 días |
40mg dosis única |
t 35% |
Se recomienda una dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. |
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Fenofibrato 160 mg/día, 7 días |
40mg dosis única |
t 3% |
Se recomienda una dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. |
&Los datos indicados como un cambio de x-veces representan la relación simple entre la coadministración y atorvastatina sola (es decir, 1-vez = sin cambios). Los datos dados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambios).
# Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5.
Contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por la CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del AUC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina 2,5 veces y el AUC de la fracción activa (atorvastatina y metabolitos).
AActividad total equivalente de atorvastatina.
Aumento indicado como “T”, disminución como “j”
BID= dos veces al día; QID= cuatro veces al día
Tabla 2. Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos coadministrados.
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Atorvastatina y régimen posológico |
Medicamentos coadministrados | ||
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Medicamento/Dosis (mg) |
Cambio en el AUC |
Recomendación clínica | |
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80 mg/día durante 10 días |
Digoxina 0,25 mg/día, 20 días |
T 15% |
Los pacientes que reciben digoxina deben ser monitorizados adecuadamente |
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40 mg/día durante 22 días |
Anticonceptivos orales/todos los días, 2 meses -noretindrona 1 mg -etinilestradiol 35 qg |
T 28% T 19% |
Ninguna recomendación específica. |
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80 mg/día durante 15 días |
* Fenazona, 600 mg, dosis única |
T 3% |
Ninguna recomendación específica. |
& Los datos dados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambios).
La coadministración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona.
Aumento indicado como “|”, disminución como “j”
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Lidorat está contraindicado en el embarazo y mientras se da lactancia materna (ver sección 4.3).
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.3).
Embarazo
No se ha determinado la seguridad de atorvastatina y amlodipino en el embarazo en humanos.
En estudios en animales, se observó toxicidad en la función reproductora de amlodipino a dosis altas (ver sección 5.3).
Atorvastatina está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Raramente se han recibido notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).
El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo debería tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.
Por estas razones, no se debe utilizar atorvastatina en mujeres embarazadas, que intentan quedarse embarazadas o que sospechan que pudieran estarlo. El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).
Lactancia
Se desconoce si amlodipino, atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche (ver sección 5.3). Debido a su potencial para causar graves reacciones adversas, las mujeres que reciban Lidorat no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3). Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
Fertilidad
Se han encontrado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio. Los datos clínicos acerca del potencial efecto de amlodipino sobre la fertilidad son insuficientes. En un estudio en ratas, se encontraron efectos adversos sobre la fertilidad masculina (ver sección 5.3).
En estudios en animales, atorvastatina no tuvo efectos sobre la fertilidad en machos ni hembras (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Amlodipino puede tener una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si los pacientes que toman amlodipino sufren mareos, cefalea, cansancio o náuseas, puede estar afectada su capacidad de reacción. Se recomienda precaución, especialmente al principio del tratamiento.
La influencia de atorvastatina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas que se han observado con atorvastatina o amlodipino por separado pueden ser reacciones adversas potenciales de Lidorat.
Las reacciones adversas que se han registrado con más frecuencia durante el tratamiento con amlodipino son somnolencia, mareo, cefalea, palpitaciones, enrojecimiento, dolor abdominal, náuseas, hinchazón de tobillos, edema y cansancio.
En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo para atorvastatina hay 16.066 (8.755 con atorvastatina frente a 7.311 con placebo) pacientes tratados durante un periodo medio de 53 semanas; el 5,2% de los pacientes que recibieron atorvastatina abandonaron debido a reacciones adversas frente al 4,0% de los pacientes que recibieron placebo.
La siguiente tabla presenta el perfil de reacciones adversas para atorvastatina y para amlodipino según los datos de estudios clínicos y de la experiencia postcomercialización,
Las frecuencias estimadas de las reacciones adversas se ordenan según la siguiente clasificación: frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10,000).
|
Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas de |
Reacciones adversas de |
|
(SOC, System Organ Class) |
atorvastatina |
amlodipino | |
|
del sistema | |||
|
MedDRA 14.1 | |||
|
Infecciones e infestaciones |
Frecuentes |
Nasofaringitis |
|
Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas de |
Reacciones adversas de |
|
(SOC, System Organ Class) |
atorvastatina |
amlodipino | |
|
del sistema MedDRA 14.1 | |||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Raras |
T rombocitopenia | |
|
Muy raras |
Trombocitopenia, Leucopenia | ||
|
Trastornos del sistema inmune |
Frecuentes |
Hipersensibilidad | |
|
Muy raras |
Reacción anafiláctica |
Hipersensibilidad | |
|
Trastorno del metabolismo y de la nutrición |
Frecuentes |
Hiperglucemia | |
|
Poco frecuentes |
Hipoglucemia, Anorexia | ||
|
Muy raras |
Hiperglucemia | ||
|
Trastornos psiquiátricos |
Poco frecuentes |
Insomnio Pesadillas |
Insomnio, alteraciones del estado de ánimo (incluida ansiedad), depresión |
|
Raras |
Confusión | ||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Cefalea |
Somnolencia, mareo, cefalea (sobre todo al principio del tratamiento) |
|
Poco frecuentes |
Mareo, parestesias, hipoestesia, disgeusia, amnesia |
Síncope, temblor, disgeusia, hipoestesia, parestesias | |
|
Raras |
Neuropatía periférica | ||
|
Muy raras |
Hipertonía Neuropatía periférica | ||
|
Trastornos oculares |
Poco frecuentes |
Visión borrosa |
Alteraciones visuales (incluida la diplopia) |
|
Raras |
Deterioro de la visión | ||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Poco frecuentes |
Tinnitus |
Tinnitus |
|
Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas de |
Reacciones adversas de |
|
(SOC, System Organ Class) |
atorvastatina |
amlodipino | |
|
del sistema MedDRA 14.1 | |||
|
Muy raras |
Pérdida de audición | ||
|
Trastornos cardiacos |
Frecuentes |
Palpitaciones | |
|
Muy raras |
Infarto de miocardio, arritmias (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) | ||
|
Trastornos vasculares |
Frecuentes |
Enrojecimiento | |
|
Poco frecuentes |
Hipotensión | ||
|
Muy raras |
Vasculitis | ||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Frecuentes |
Dolor faringolaríngeo, epistaxis | |
|
Poco frecuentes |
Disnea, rinitis | ||
|
Muy raras |
Tos | ||
|
Trastornos gastrointestinales |
Frecuentes |
Diarrea, estreñimiento, flatulencia, náuseas, dispepsia |
Dolor abdominal, náuseas |
|
Poco frecuentes |
Vómitos, dolor abdominal alto y bajo, eructos, pancreatitis |
Vómitos, dispepsia, alteración del hábito intestinal (incluyendo diarrea y estreñimiento), boca seca | |
|
Muy raras |
Pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival | ||
|
Trastornos hepatobiliares |
Poco frecuentes |
Hepatitis | |
|
Raras |
Colestasis | ||
|
Muy raras |
Insuficiencia hepática |
Hepatitis, ictericia | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
|
Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas de |
Reacciones adversas de |
|
(SOC, System Organ Class) |
atorvastatina |
amlodipino | |
|
del sistema MedDRA 14.1 | |||
|
Poco frecuentes |
Urticaria, alopecia, exantema cutáneo, prurito |
Alopecia, púrpura, cambio de color de la piel, hiperhidrosis, prurito, exantema | |
|
Raras Muy raras |
Edema angioneurótico, dermatitis bullosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica) |
Angioedema, eritema multiforme, urticaria, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke, reacción de fotosensibilidad | |
|
Trastornos musculoesquléticos y del tejido conjuntivo |
Frecuentes |
Mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, articulaciones hinchadas, dolor de espalda |
Edema en los tobillos |
|
Poco frecuentes |
Dolor en el cuello, fatiga muscular |
Artralgia, mialgia, espasmos musculares, dolor de espalda | |
|
Raras |
Miopatía, miositis, rabdomiolisis, trastornos de los tendones a veces complicados con rotura del tendón | ||
|
Trastornos renales y urinarios |
Poco frecuentes |
Trastorno de la micción, nicturia, polaquiuria | |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Poco frecuentes |
Disfunción eréctil, ginecomastia | |
|
Muy raras |
Ginecomastia | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Frecuentes |
Edema, cansancio | |
|
Poco frecuentes |
Malestar, astenia, dolor en el pecho, edema periférico, cansancio, |
Dolor en el pecho, astenia, dolor, malestar |
|
Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas de |
Reacciones adversas de |
|
(SOC, System Organ Class) |
atorvastatina |
amlodipino | |
|
del sistema MedDRA 14.1 | |||
|
pirexia | |||
|
Exploraciones complementarias |
Frecuentes |
Test de función hepática anormales * Aumento de la Creatina Fosfoquinasa en sangre ** | |
|
Poco frecuentes |
Aumento de peso Leucocitos en orina |
Aumento de peso, disminución de peso | |
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Muy raras |
Aumento de las enzimas hepáticas *** |
*Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa se ha informado de elevaciones de las transaminasas séricas en pacientes que recibían atorvastatina. Estas alteraciones fueron en general leves, transitorias y no hicieron necesario que interrumpiera el tratamiento. Elevaciones clínicamente importantes (>3 veces el límite superior de la normalidad) en transaminasas séricas se dieron en el 0,8% de los pacientes con atorvastatina. Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes.
** En el 2,5% de los pacientes tratados con atorvastatina se produjeron elevaciones de los niveles séricos de creatinquinasa (CK) por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, algo similar a lo que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en ensayos clínicos. En el 0,4% de los pacientes tratados con atorvastatina se dieron niveles por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.4).
*** Concuerda sobre todo con una colestasis.
Se ha informado de la aparición de casos excepcionales de síndrome extrapiramidal con la utilización de amlodipino.
Con algunas estatinas se ha informado de los siguientes acontecimientos adversos:
• disfunción sexual,
• depresión,
• casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos de larga duración (ver sección 4.4),
• diabetes mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o de la ausencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas >5,6 mmol/l, IMC>30kg/m2, aumento de los trighcéridos, antecedentes de hipertensión).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
No se ha informado de ningún caso de sobredosis.
Amlodipino
Síntomas:
Los datos existentes sugieren que una sobredosis importante podría dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente a una taquicardia refleja. Se ha informado de casos de hipotensión sistémica importante y probablemente prolongada en los que se ha podido observar un shock con resultado de muerte.
Tratamiento:
La hipotensión clínicamente significativa debida a la sobredosis de amlodipino requiere soporte cardiovascular activo que incluya una monitorización frecuente de la función cardiaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y el control del volumen de fluidos circulante y de la producción de orina.
Un vasoconstrictor puede ser útil para restaurar el tono vascular y la presión sanguínea, siempre que no exista ninguna contraindicación para su uso. El gluconato cálcico intravenoso puede ser beneficioso a la hora de revertir los efectos de bloqueo de los canales de calcio.
El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. En voluntarios sanos se ha demostrado que la utilización de carbón activado hasta 2 horas después de la administración de 10 mg de amlodipino reduce la tasa de absorción de amlodipino.
Como amlodipino se une mucho a proteínas, es poco probable que la diálisis resulte beneficiosa.
Atorvastatina
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos de CK. Debido a la elevada unión de atorvastatina a las proteínas plasmáticas no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes modificadores de los lípidos, inhibidores de la HMG CoA reductasa, otras combinaciones (atorvastatina y amlodipino). Código ATC: C10BX03
Atorvastatina
Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol se incorporan en el hígado a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL).
Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas inhibiendo en el hígado la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis hepática de colesterol y aumentando el número de receptores hepáticos para la LDL en la superficie celular, lo que da lugar a un incremento de la absorción y el catabolismo de las LDL.
Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina produce un aumento marcado y sostenido en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. Atorvastatina es eficaz en la reducción del colesterol-LDL
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia esparto» de medie amentos y proouctos saltaros
en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no responde habitualmente al tratamiento con fármacos hipolipemiantes.
En un estudio de dosis respuesta, atorvastatina ha demostrado reducir las concentraciones de colesterol total (30%-46%), colesterol-LDL (41%-61%), apoproteína B (34%-50%) y triglicéridos (14%-33%) y producir aumentos variables en el colesterol-HDL y en la apolipoproteína A1.
Estos resultados concuerdan con lo observado en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, diversas formas de hipercolesterolemia no familiar y en la hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.
Se ha demostrado que las reducciones en el colesterol total, el colesterol-LDL y la apoproteína B reducen el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad cardiovascular.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
En un estudio de uso compasivo, abierto, multicéntrico de 8 semanas con una fase de extensión opcional de duración variable se incluyeron 355 pacientes, de los cuales 89 fueron identificados como pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. De esos 89 pacientes, el porcentaje medio de reducción del colesterol LDL fue aproximadamente de un 20%. Atorvastatina se administró a dosis de hasta 80 mg/día.
Aterosclerosis
En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) se evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con 80 mg de atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria, mediante ecografía intravascular (IVUS, intravascular ultrasound) realizada durante la angiografía. En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de atorvastatina (n=253), no hubo progresión de la aterosclerosis.
La mediana de la variación porcentual en el volumen total de ateroma respecto a los valores basales (variable principal del estudio) fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de +2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Estos efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se compararon con los de pravastatina. En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables cardiovasculares (p. ej., necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte por causa coronaria).
En el grupo de atorvastatina, se redujo el colesterol-LDL hasta una media de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) y en el grupo de pravastatina, el colesterol-LDL se redujo hasta una media de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total un 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG (triglicéridos) un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), y la media de apolipoproteina B un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina aumentó la media de colesterol-HDL un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Hubo una reducción media del 36,4% de la PCR (Proteína C reactiva) en el grupo de atorvastatina frente al 5,2% en el grupo de pravastatina (p<0,0001).
Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg. Por tanto, no pueden extrapolarse a dosis menores.
Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos tratamientos fueron comparables.
En este estudio, no se investigó el efecto de una reducción intensiva de los lípidos sobre variables cardiovasculares importantes. Por tanto, se desconoce la importancia clínica de estos resultados de imagen respecto a la prevención primaria o secundaria de eventos cardiovasculares.
Síndrome coronario agudo
En el estudio MIRACL, se evalúo el efecto de 80 mg de atorvastatina en 3.086 pacientes (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con síndrome coronario agudo (infarto de miocardio sin onda Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda tras la hospitalización y se prolongó durante un periodo de 16 semanas. El tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina aumentó el tiempo hasta un evento de la variable principal combinada, definida como muerte por cualquier causa, infarto no mortal, paro cardíaco recuperado, o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que precisara hospitalización, indicando una reducción del riesgo del 16% (p=0,048). Esto se produjo fundamentalmente por una reducción del 26% en las re-hospitalizaciones por angina con evidencia de isquemia miocárdica (p=0,018). Las demás variables secundarias no alcanzaron significación estadística en sí mismas (global: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).
El perfil de seguridad de atorvastatina en el estudio MIRACL concordaba con el descrito en la sección 4.8.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
Se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal en la rama hipolipemiante del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA) un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo. Los pacientes eran hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años, sin antecedentes previos de infarto de miocardio ni de tratamiento por angina y con niveles de colesterol-total <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad >55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria (CC) en un familiar de primer grado, índice colesterol total:colesterol-HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un primer evento cardiovascular.
Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (un régimen basado en amlodipino o en atenolol) y con 10 mg/día de atorvastatina (n=5.168) o con placebo (n=5.137).
|
El efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo fue el |
siguiente: | |||
|
Acontecimiento |
Reducción del riesgo relativo (%) |
Número de acontecimientos (atorvastatina vs. placebo) |
Reducción del riesgo absoluto1 (%) |
Valor de p |
|
CC mortal más IM no mortal |
36% |
100 vs. 154 |
1,1% |
0,0005 |
|
Acontecimientos cardiovasculares totales y procedimientos de revascularización |
20% |
389 vs. 483 |
1,9% |
0,0008 |
|
Acontecimientos coronarios totales |
29% |
178 vs. 247 |
1,4% |
0,0006 |
|
1 Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos en una mee |
iana de seguimiento de 3,3 | |||
|
años. CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio. | ||||
La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212 eventos, p=0,17 y 74 vs. 82 eventos, p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81% hombres, 19% mujeres), se confirmó el efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres pero no pudo establecerse en mujeres posiblemente debido a la baja incidencia de eventos en el subgrupo de mujeres. La mortalidad global y cardiovascular fue numéricamente superior en las mujeres (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero sin alcanzar la significación estadística. Hubo una interacción significativa tratamiento por antihipertensivo basal. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal más IM no mortal) en los pacientes tratados con amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no en los pacientes tratados con atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en un estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) en pacientes con diabetes tipo 2 de edades comprendidas entre 40 y 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con un colesterol-LDL <4,14 mmol/l (160 mg/dl) y unos TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). Todos los pacientes tenían al menos 1 de los siguientes factores de
riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria. Los pacientes fueron tratados con 10 mg/ día de atorvastatina (n=1.428) o placebo (n=1.410) durante una mediana de seguimiento de 3,9 años.
El efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo fue el siguiente:
|
Acontecimiento |
Reducción del riesgo relativo (%) |
Reducción del riesgo absoluto1 (%) |
Número de Valor de p acontecimientos (atorvastatina vs. placebo) | |
|
Acontecimientos cardiovasculares mayores (IAM mortal y no mortal, IM silente, muerte por CC aguda, angina inestable, CABG, PTCA, revascularización, ictus) |
37% |
3,2% |
83 vs. 127 |
0,0010 |
|
IM (IM mortal y no mortal, IM silente) |
42% |
1,9% |
38 vs. 64 |
0,0070 |
|
Accidente cerebrovascular (mortal y no mortal) |
48% |
1,3% |
21 vs. 39 |
0,0163 |
‘Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos en una mediana de seguimiento de 3,9 años.
IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria (coronary artery bypass graft); CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio PTCA = angioplastia coronaria transluminal percutánea (percutaneous transluminal coronary angioplasty).
No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento según el género del paciente, su edad o nivel de colesterol-LDL basal. Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs. 61 muertes en el grupo de atorvastatina, p=0,0592).
Accidente cerebrovascular (ACV) recurrente
En el estudio de prevención del ACV mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL), se evaluó el efecto sobre el ACV de 80 mg de atorvastatina al día o placebo en 4.731 pacientes que habían padecido un ACV o un accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de enfermedad coronaria (EC). El 60% de los pacientes eran hombres, de entre 21-92 años (edad media 63 años), y con un nivel basal medio de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). La media de colesterol-LDL fue de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante el tratamiento con atorvastatina y de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante el tratamiento con placebo. La mediana de seguimiento fue 4,9 años.
80 mg de atorvastatina redujeron en un 15% el riesgo de la variable principal de ACV mortal o no mortal (HR 0,85; IC del 95%, 0,72-1,00; p=0,05 o 0.84; IC del 95%, 0,71-0,99; p=0,03 después del ajuste con respecto a factores basales) en comparación con placebo. La mortalidad por cualquier causa fue del 9,1% (216/2.365) para atorvastatina frente a 8,9% (211/2.366) para placebo.
En un análisis post-hoc, atorvastatina a dosis de 80 mg redujo la incidencia de ACV isquémico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e incrementó la incidencia de ACV hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) en comparación a placebo.
El riesgo de ACV hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con ACV hemorrágico previo (7/45 para atorvastatina frente 2/48 para placebo; HR 4,06; IC del 95% 0,84-19,57), y el riesgo de ACV isquémico fue similar entre grupos (3/45 para atorvastatina frente a 2/48 para placebo; HR 1,64; IC del 95%, 0,27-9,82).
El riesgo de ACV hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con infarto lacunar previo (20/708 para atorvastatina frente a 4/701 para placebo; HR 4,99; IC del 95%, 1,71-14,61), pero el riesgo de ACV isquémico también estaba disminuido en estos pacientes (79/708 para atorvastatina frente 102/701 para placebo; HR 0,76; IC del 95% 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de ACV esté aumentado en pacientes con infarto lacunar previo que reciben 80 mg/día de atorvastatina.
La mortalidad por todas las causas fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente al 10,4% (5/48) en el subgrupo de pacientes con ACV hemorrágico previo. En el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo, la mortalidad por cualquier causa fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1% (64/701) para placebo
Amlodipino
Amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas (bloqueante de los canales lentos de calcio o antagonista de los iones de calcio) e inhibe el flujo transmembrana de los iones de calcio hacia el músculo cardiaco y el músculo liso vascular.
El mecanismo de la acción antihipertensiva del amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo preciso por el cual amlodipino mejora la angina no se ha determinado con exactitud, pero amlodipino reduce la carga isquémica total mediante las dos acciones siguientes:
• Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y así reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, esta disminución de la carga del corazón reduce el consumo de energía del miocardio y sus necesidades de oxígeno.
• El mecanismo de acción de amlodipino es probable que también produzca dilatación de las principales arterias coronarias y arteriolas coronarias, tanto en regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta la entrega de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de la arteria coronaria (angina variante o de Prinzmetal).
• En pacientes hipertensos, la dosificación de una vez al día produce reducciones clínicamente significativas de la presión arterial en posición supina y erecta durante las 24 horas del día. Debido al comienzo lento de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.
• En pacientes con angina, amlodipino administrado una vez al día aumenta el tiempo de ejercicio total, el tiempo hasta la aparición de la angina, y el tiempo hasta que aparece una depresión de 1 mm en el segmento ST, y disminuye tanto la frecuencia de los ataques de angina como el consumo de comprimidos de nitroglicerina.
• Amlodipino no se ha asociado con ningún efecto adverso metabólico o cambios en los lípidos del plasma y es adecuado para su uso en pacientes con asma bronquial, diabetes mellitus y gota.
Uso en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (EAC):
La efectividad de amlodipino en prevenir los acontecimientos clínicos en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (EAC) se ha evaluados en un estudio independiente, doble-ciego, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo en 1.997 pacientes; el estudio CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, comparación de amlodipino frente a enalapril para limitar la ocurrencia de trombosis). De estos pacientes, 663 fueron tratados con 5-10 mg de amlodipino, 673 con 10-20 mg de enalapril, y 655 fueron tratados con placebo, además de los cuidados estándar de estatinas, betabloqueantes, diuréticos y ácido acetilsalicílico, durante dos años. Los resultados clave de eficacia se presentan en la siguiente tabla. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció con menos hospitalizaciones por angina y menos procedimientos de revascu-larización en pacientes con EAC.
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Incidencia de resultados clínicos importantes en el estudio CAMELOT | |||||
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Tasas de acontecimientos cardiovasculares, N° (%) |
Amlopidino vs. placebo | ||||
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Resultados |
Amlopidino |
Placebo |
Enalapril |
Hazard Ratio (IC del 95%) |
Valor de P |
20 de 26 ministrode
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es pañosa de medicamentos y Ofoouctos sanéanos
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Variable principal | |||||
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Acontecimientos adversos cardiovasculares |
110 (16,6) |
151 (23,1) |
136 (20,2) |
0,69 (0,540,88) |
0,003 |
|
Componentes individuales | |||||
|
Revascularización coronaria |
78 (11,8) |
103 (15,7) |
95 (14,1) |
0,73 (0,540,98) |
0,03 |
|
Hospitalización por angina |
51 (7,7) |
84 (12,8) |
86 (12,8) |
0,58 (0,410,82) |
0,002 |
|
IM no mortal |
14 (2,1) |
19 (2,9) |
11 (1,6) |
0,73 (0,371,46) |
0,37 |
|
Accidente cerebrovascular o AIT |
6 (0,9) |
12 (1,8) |
8 (1,2) |
0,50 (0,191,32) |
0,15 |
|
Muerte cardiovascular |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
5 (0,7) |
2,46 (0,4812,7) |
0,27 |
|
Hospitalización por ICC |
3 (0,5) |
5 (0,8) |
4 (0,6) |
0,59 (0,142,47) |
0,46 |
|
Parada cardiaca resucitada |
0 |
4 (0,6) |
1 (0,1) |
No aplicable |
0,04 |
|
Enfermedad vascular periférica de nueva aparición |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
8 (1,2) |
2,6 (0,50-13,4) |
0,24 |
Abreviaturas: ICC, insuficiencia cardiaca congestiva; IC, intervalo de confianza; IM, infarto de miocardio; AIT, accidente isquémico transitorio.
Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca:
Estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en pruebas de ejercicio realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV de la NYHA, han demostrado que amlodipino no ocasiona deterioro clínico cuando se evalúan tolerancia al ejercicio, fracción de eyección del ventrículo izquierdo y sintomatología clínica.
En un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para la evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA, que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA, se demostró que amlodipino no produjo un aumento en el riesgo de mortalidad o de mortalidad y morbilidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un estudio de seguimiento, de larga duración, controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III y IV de la NYHA sin síntomas clínicos o resultados objetivos sugestivos de enfermedad isquémica subyacente, tratados con dosis estables de inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos, amlodipino no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular total. En esta misma población, el amlodipino se asoció con un aumento de los casos registrados de edema pulmonar.
Estudio de tratamiento antihipertensivo y de descenso de los lípidos para la prevención de ataques cardiacos (ALLHAT)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de morbilidad y mortalidad llamado Estudio de tratamiento antihipertensivo y de descenso de los lípidos para la prevención de ataques cardiacos (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar nuevos tratamientos farmacológicos: amlodipino 2,5-10 mg/día (antagonista del calcio) o lisinopril 10-40 mg/día (inhibidor de la ECA) como tratamiento de primera línea frente al diurético tiazídico clortalidona a dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión de leve a moderada.
Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años de edad o mayores fueron aleatorizados y seguidos un promedio de 4.9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo (> 6 meses antes de incluirse en el
estudio), u otras enfermedades cadiovasculares arterioscleróticas documentadas (en total un 51,5% ), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol-HDL < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por ECG o ecocardiografía (20.9%), tabaquismo actual (21.9%).
La variable principal era una variable compuesta de cardiopatía isquémica mortal o infarto de miocardio no mortal. No hubo una diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98, IC del 95% [0,90-1,07] p=0,65. Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascular combinada compuesta) fue significativamente más elevada en el grupo de amlodipino que en el grupo de clortalidona (10,2% frente a 7,7%, RR 1,38, IC del 95% [1,25-1,52] p<0,001). No obstante, no hubo una diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,96, IC del 95% [0,89-1,02] p=0,20.
Población pediátrica:
Uso en niños (de 6 o más años de edad)
En un estudio en que se incluyó a 268 niños de 6-17 años de edad con hipertensión predominantemente secundaria, en que se compararon las dosis de 2,5 mg y 5,0 mg de amlodipino con placebo, se encontró que ambas dosis reducían la presión sanguínea sistólica significativamente más que placebo. La diferencia entre las dos dosis no fue estadísticamente significativa.
No se han estudiado los efectos a largo plazo de amlodipino sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo en general. Tampoco se ha determinado la eficacia a largo plazo de amlodipino en el tratamiento de los niños para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en la vida adulta.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Atorvastatina
Absorción:
La atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. Tras su administración oral, los comprimidos recubiertos de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95% al 99% comparado con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso.
Distribución:
El volumen de distribución medio de atorvastatina es aproximadamente de 381 l. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en > 98%.
Biotransformación:
Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a sus derivados orto- y parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos. Eliminación:
Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, atorvastatina no parece sufrir una recirculación enterohepática significativa. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada:
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.
Población pediátrica:
No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.
Género:
Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y la AUC un 10% inferior en mujeres). Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos.
Insuficiencia renal:
La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos, ni a sus efectos sobre los lípidos.
Insuficiencia hepática:
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11 veces la AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1: La absorción hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyendo atorvastatina, implica al transportardor OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLOC1B1 existe el riesgo de un aumento en la exposición a atorvastatina, que puede llevar a un riesgo aumentado de rabdomiolisis (ver sección 4.4). El polimorfismo en el gen que codifica el OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) se asocia con una exposición a atorvastatina 2,4-veces superior (AUC) a la de individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible una absorción hepática genéticamente alterada de atorvastatina en estos pacientes. Se desconocen las posibles consecuencias en cuanto a eficacia.
Amlodipino
Absorción:
Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.
Distribución:
El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a proteínas plasmáticas.
Biotransformación/eliminación:
La semivida plasmática de eliminación terminal es de unas 35-50 horas y permite administrar el fármaco una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose por la orina el 10% del fármaco inalterado, y el 60% de los metabolitos.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
El tiempo transcurrido hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en sujetos mayores y jóvenes. En pacientes de edad avanzada el aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir lo que da lugar a aumentos en el AUC y en la semivida de eliminación. Los aumentos en el AUC y en la semivida de eliminación en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.
Población pediátrica
Se ha realizado un estudio farmacocinético poblacional en 74 niños hipertensos de entre 1 y 17 años de edad (34 de ellos con 6-12 años de edad y 28 con 13-17 años de edad) que recibían entre 1,25 y 20 mg de
amlodipino una o dos veces al día. En niños de 6-12 años y en adolescentes de 13-17 años de edad el aclaramiento oral típico (CL/F) fue de 22,5 y 27,4 l/h, respectivamente en varones y de 16,4 y 21,3 l/h, respectivamente en mujeres. Se observó una gran variabilidad en cuanto a exposición entre los individuos. Son escasos los datos disponibles en niños menores de 6 años.
Insuficiencia hepática
Existen muy pocos datos clínicos acerca de la administración de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino que da lugar a una semivida más prolongada y a un aumento del AUC aproximadamente del 40-60%.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Atorvastatina
El potencial mutagénico y clastogénico de atorvastatina fue negativo en una batería de 4 tests in vitro y 1 análisis in vivo. No se encontró que atorvastatina fuese carcinogénica en ratas, pero dosis altas en ratones (que dieron lugar a que se multiplicasen por 6-11 los resultados de AUC0-24h alcanzados en humanos a las dosis más altas recomendadas) hicieron que aparecieran adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras. Existe evidencia procedente de estudios experimentales en animales de que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden afectar al desarrollo de embriones o fetos. En ratas, conejos y perros, atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad y no fue teratogénico, sin embargo a dosis tóxicas para las madres se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de las crías de rata se retrasó y se vio reducida la supervivencia postnatal durante la exposición de las madres a dosis altas de atorvastatina. En ratas existe evidencia de transferencia placentaria. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a las de la leche. Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.
Amlodipino
Toxicología sobre la función reproductora
Estudios sobre la reproducción en ratas y ratones han demostrado un retraso en la fecha del parto, una duración prolongada del parto y una disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la máxima recomendada para humanos en términos de mg/kg.
Afectación de la fertilidad
No hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (los machos durante 64 días y las hembras durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg /kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg de amlodipino al día en términos de mg/m2). En otro estudio en ratas en que se trató a ratas macho con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana en cuanto a mg/kg, se encontró una disminución plasmática de la hormona folículo estimulante y de la testosterona, así como disminuciones en la densidad del esperma y en el número de espermátides maduras y de células de Sertoli.
Carcinogénesis, mutagénesis
Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diarios de 0,5, 1,25, y 2,5 mg/kg/día no presentaron datos de carcinogenicidad. La dosis más elevada (para los ratones una dosis similar, y para las ratas el doble* de la dosis clínica máxima recomendada de 10 mg al día en términos de mg/m2) estaba cerca de la dosis máxima tolerada por los ratones, pero no por las ratas.
Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco a nivel genético o cromosómico.
* Para un paciente que pese 50 kg.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido: carbonato de calcio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado (maíz), croscarmelosa de sodio, óxido de calcio,
carboximetilalmidón sódico (patata), tipo A,
hidroxipropilcelulosa,
polisorbato 80,
sílice coloidal anhidra,
estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido:
alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado
dióxido de titanio (E171)
macrogol 3350
talco
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
24 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad .
6.5 Naturaleza y contenido del envase
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 90, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película vienen en blísteres blancos de PA opaco/aluminio/PVC//Aluminio y en una caja de cartón.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medimpex France SARL
1/3 rue Caumartin, 75009, París
Francia
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
78.827
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Marzo 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Junio 2012
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es
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