FICHA TÉCNICA

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Liderfriol

2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene: Paracetamol (DCI), 500 mg; Pseudoefedrina (DCI) sulfato, 30 mg; Dextrometorfano (DCI) hidrobromuro, 15 mg; Excipientes

3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo efervescente en sobres monodosis.

4. - DATOS CLÍNICOS

4.1. - Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático de los procesos gripales y resfriado común que cursen con dolor leve o moderado, fiebre, tos improductiva -irritativa y nerviosa-, congestión y secreciones nasales.

4.2. - Posología y forma de administración

Adultos y niños mayores de 12 años: Tomar el polvo de un sobre disuelto en medio vaso de agua cada 6-8 horas. No se recomienda su uso en niños menores de 12 años dada su dosis y forma farmacéutica. La administración de este medicamento está supeditada a la aparición de los síntomas. A medida que estos desaparezcan, debe suspenderse esta medicación. En enfermos hepáticos la dosis debe reducirse a la mitad no sobrepasando en ningún caso las 4 dosis diarias.

4.3. - Contraindicaciones

Esta especialidad está contraindicada en pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes. No debe utilizarse en pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral (aumenta el riesgo de hepatotoxicidad), pacientes que posean hipertensión o enfermedad arterial y coronaria grave, insuficiencia respiratoria, tos asmática y tos productiva, y durante el embarazo y período de lactancia. No administrar a pacientes sensibles a los simpaticomiméticos ni pacientes que estén recibiendo terapia con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) (Ver interacciones).

4.4. - Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias sobre excipientes: Esta especialidad contiene los siguientes excipientes por unidad de dosificación: Sacarosa 4,1547 g. lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción glucosa/galactosa, o deficiencia de sacarasa-isomaltasa y

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pacientes diabéticos; 503,7 mg de sodio, por lo que no se debe administrar en pacientes con dietas pobres en sodio; 10 mg de sorbitol que puede causar dolor de estómago y diarrea, por lo que no deberá ser utilizada en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa; Rojo Ponceau (E-124) lo que puede ser causa de reacciones de tipo alérgico, incluida asma, en determinados individuos, especialmente a los sensibles al ácido acetilsalicílico. Esta especialidad se debe administrar con precaución, evitando tratamientos prolongados en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares o con disfunción renal grave (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos). También debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas ya que puede alterarse el metabolismo del dextrometorfano. Los alcohólicos crónicos no deben tomar más de 4 sobres diarios de esta especialidad (2 g/día de paracetamol). Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito ligeras reacciones broncoespásticas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque sólo se manifestaron en menos del 5% de los ensayados. No utilizar este medicamento en caso de tos persistente o crónica, como la debida al tabaco, asma o enfisema, o cuando va acompañada de abundantes secreciones, ya que puede deteriorar la expectoración y aumentar así la resistencia de las vías respiratorias. La relación beneficio/riesgo debe evaluarse en pacientes con hipertensión arterial, hipertiroidismo, afecciones cardíacas o renales, diabetes, hipertrofia prostática, glaucoma y feocromocitoma, así como en pacientes que estén en tratamiento con fármacos para la depresión o hipertensión arterial, ya que la pseudoefedrina puede agravar la patología y/o interaccionar con fármacos empleados habitualmente en estas situaciones clínicas. Si los síntomas se mantienen durante más de 5 días o la fiebre durante más de 3 días, o empeoran o aparecen otros síntomas, se debe reevaluar la situación clínica. No exceder la dosis diaria recomendada.

Uso en niños: La utilización en menores de 12 años será únicamente bajo criterio médico dada la dosis y forma farmacéutica presentada y no se recomienda en menores de 6 años.

Uso en ancianos: Según criterio médico ya que los ancianos son más propensos a padecer hipertrofia prostática relacionada con la edad.

Uso en deportistas: La pseudoefedrina puede establecer un resultado analítico de control de dopaje como positivo, lo que deberá tenerse en cuenta si se administra a deportistas.

4.5.- Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Paracetamol: La hepatotoxicidad potencial del paracetamol puede verse incrementada por la administración de grandes dosis o de dosis prolongadas de una serie de sustancias, por inducción de los enzimas microsomales hepáticos. Estos agentes pueden provocar una disminución en los efectos terapéuticos del paracetamol. Dichas sustancias son: BARBITÚRICOS, CARBAMAZEPINA, HIDANTOÍNAS, ISONIAZIDA, RIFAMPICINA Y SULFINPIRAZONA. El paracetamol interacciona con:

Sustancia	Descripción del efecto
Alcohol etílico	Se ha producido hepatotoxicidad en alcohólicos crónicos con diferentes dosis (moderadas y excesivas) de PARACETAMOL, por AUMENTO DE SUS EFECTOS.
Anticoagulantes orales derivados de la cumarina o de la indandiona	La administración crónica de dosis de paracetamol superiores a 2 g/día (4 sobres) con este tipo de productos, puede provocar UN INCREMENTO DEL EFECTO ANTICOAGULANTE, posiblemente debido a una disminución de la síntesis hepática de los factores que

Pseudoefedrina: La administración de Pseudoefedrina junto a otros agentes simpaticomiméticos podría sumar los efectos e incrementar la toxicidad. Tampoco se debe administrar preparados que contengan Pseudoefedrina a pacientes tratados con inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO) ya que se podría producir una crisis hipertensiva (separar al menos dos semanas ambos tratamientos). Los inhibidores P-adrenérgicos, como el Propranolol, también aumentan el efecto presor de la Pseudoefedrina.

La Pseudoefedrina puede reducir los efectos de los antihipertensivos (Guanetidina) y de los diuréticos usados como antihipertensivos. También puede disminuir los efectos antianginosos de los nitratos. Los alcaloides de la Rawolfia pueden inhibir la acción de la pseudoefedrina. El uso simultáneo con glucósidos digitálicos, levodopa o antidepresivos tricíclicos pueden aumentar el riesgo de arritmias cardíacas. La administración conjunta con hormonas tiroideas puede aumentar los efectos de la pseudoefedrina o de estos medicamentos. Los antiácidos aumentan la tasa de absorción de la pseudoefedrina, mientras que el caolín la disminuye.

Dextrometorfano: No se debe administrar con los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), incluyendo furazolidona, pargilina y procarbazina, ya que pueden producir severas reacciones tóxicas caracterizadas por excitación, hipertensión e hiperpirexia. La quinidina aumenta las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano pudiendo alcanzarse niveles tóxicos.

Interacciones con pruebas diagnóstico:

Paracetamol: El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa/peroxidasa. Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina

y ácido úrico. Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con esta especialidad al menos tres días antes de la administración de bentiromida. Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

4.6.- Embarazo y lactancia

Embarazo: La Pseudoefedrina atraviesa la placenta disminuyendo el peso medio, longitud e índice de osificación del esqueleto del feto, por lo que no se recomienda la administración de la especialidad antigripal durante el embarazo (ver contraindicaciones). No se han descrito problemas en humanos derivados del uso del paracetamol. Aunque no se han realizado estudios controlados, se ha demostrado que el paracetamol atraviesa la placenta, por lo que se recomienda no administrar salvo en caso de necesidad (categoría B de la FDA). No hay datos evidentes en la literatura de riesgo debido al dextrometorfano, pero como todos los medicamentos, su uso no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo.

Lactancia: No se recomienda la administración de Pseudoefedrina durante el período de lactancia (ver contraindicaciones) ya que aproximadamente un 0,5% de la dosis oral se excreta por la leche materna a las 24 horas, pudiendo producir reacciones adversas en el lactante. No se han descrito problemas en humanos derivados del uso de paracetamol. Aunque en la leche materna se han medido concentraciones máximas de 10 a 15 pg/ml (de 66,2 a 99,3 pmoles/l) al cabo de 1 o 2 horas de la ingestión, por parte de la madre, de una dosis única de 650 mg, en la orina de los lactantes no se ha detectado paracetamol ni sus metabolitos. La vida media en la leche materna es de 1,35 a 3,5 horas. No hay datos evidentes en la literatura de riesgo debido al dextrometorfano, pero como todos los medicamentos, su uso no está recomendado durante la lactancia.

4.7.- Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

Durante el tratamiento pueden aparecer, en raras ocasiones, una disminución de la capacidad de reacción o somnolencia que habrá de tenerse en cuenta en caso de conducir automóviles o manejar maquinaria peligrosa.

4.8.- Reacciones adversas

Paracetamol: Ocasionalmente pueden aparecer efectos renales adversos, dermatitis alérgica, hepatotoxicidad (ictericia), agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, piuria estéril (orina turbia) e hipoglucemia.

Pseudoefedrina: La Pseudoefedrina puede producir estimulación del S.N.C., manifestada como nerviosismo, excitabilidad, inquietud y problemas para dormir. También se puede producir efectos adversos asociados a los simpaticomiméticos, como temores, ansiedad, tensión, temblor, micción dolorosa o difícil, dificultades respiratorias, disuria y colapso cardiovascular, especialmente en niños.

Dextrometorfano: Con el dextrometorfano raramente pueden aparecer somnolencia, molestias gastrointestinales, náuseas, vértigo o confusión mental. El consumo de alcohol durante el tratamiento

puede aumentar la aparición de efectos secundarios. No se debe ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

4.9.- Sobredosificación

Paracetamol: La sintomatología por sobredosis incluye mareos, vómitos, pérdida de apetito, ictericia, dolor abdominal e insuficiencia renal y hepática. Si se ha ingerido una sobredosis debe tratarse rápidamente al paciente en un centro médico aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque éstos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día. Puede producirse la muerte por necrosis hepática. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo. La sobredosis de paracetamol se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis: FASE I (12-24 horas): náuseas, vómitos, diaforesis y anorexia;

FASE II (24-48 horas): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y protrombina FASE III (72-96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST FASE IV (7-8 días): recuperación. Puede aparecer hepatotoxicidad. La mínima dosis tóxica es 6 g en adultos y más de 100 mg/Kg de peso en niños. Dosis superiores a 20-25 g son potencialmente fatales. Los síntomas de la hepatotoxicidad incluyen náuseas, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no se manifiesta hasta pasadas 48-72 horas después de la ingestión. Si la dosis ingerida fue superior a 150 mg/Kg o no puede determinarse la cantidad ingerida, hay que obtener una muestra de paracetamol sérico a las 4 horas de la ingestión. En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la función hepática y repetir el estudio con intervalos de 24 horas.

El fallo hepático puede desencadenar encefalopatía, coma y muerte. Niveles plasmáticos de paracetamol superiores a 300 pg/ml, encontrados a las 4 horas de la ingestión, se han asociado con el daño hepático producido en el 90% de los pacientes. Éste comienza a producirse cuando los niveles plasmáticos de paracetamol a las 4 horas son inferiores a 120 pg/ml o menores de 30 pg/ml a las 12 horas de la ingestión.

La ingestión crónica de dosis superiores a 4 g/día puede dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. Los riñones pueden sufrir necrosis tubular, y el miocardio puede resultar lesionado. Tratamiento: En todos los casos se procederá a aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión. Existe un antídoto específico para la toxicidad producida por paracetamol: la N-acetilcisteína.

Se recomiendan 300 mg/Kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 ml/Kg de solución acuosa al 20%; pH:

6,5), administrados por vía I.V. durante un período de 20 horas y 15 minutos, según el siguiente esquema:

I) Adultos 1.- Dosis de ataque: 150 mg/Kg (equivalentes a 0,75 ml/Kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína, pH: 6,5), lentamente por vía intravenosa o diluidos en 200 ml de dextrosa al 5%, durante 15 minutos. 2.- Dosis de mantenimiento: a) Inicialmente se administrarán 50 mg/Kg (equivalentes a 0,25 ml/Kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 500 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 4 horas b) Posteriormente, se administrarán 100 mg/Kg (equivalentes a 0,50 ml/Kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 1000 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 16 horas. II) Niños: El volumen de la solución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso del niño, para evitar congestión vascular pulmonar. La efectividad del antídoto es máxima si se administra antes de que transcurran 8 horas tras la intoxicación. La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora, y es ineficaz a partir de las 15 horas de la intoxicación. La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20% podrá ser interrumpida cuando los resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de paracetamol inferiores a 200 pg/ml. Efectos adversos de la N-acetilcisteína por vía IV: excepcionalmente, se han observado erupciones cutáneas y anafilaxia, generalmente en el intervalo entre 15 minutos y 1 hora desde el comienzo de la infusión. Por vía oral, es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de que transcurran 10 horas desde la sobredosificación. La dosis de antídoto recomendada para los adultos es: - una dosis inicial de 140 mg/Kg de peso corporal - 17 dosis de 70 mg/Kg de peso corporal, una cada 4 horas. Cada dosis debe diluirse al 5% con una bebida de cola, zumo de uva, de naranja o agua, antes de ser administrada,

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

debido a su olor desagradable y a sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se vomita en el plazo de una hora después de la administración, debe repetirse. Si fuera necesario, el antídoto (diluido con agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.

Pseudoefedrina: Puede producirse sequedad e hipertermia de la piel, ataxia, convulsiones, alucinaciones, incoordinación, alteraciones respiratorias, aumento de la presión arterial, latidos cardíacos irregulares, excitabilidad, dificultad para orinar, trastornos visuales que pueden acompañarse de trastornos de memoria. El tratamiento consiste en lavado gástrico y carbón activado vía oral.

Dextrometorfano: Los signos de sobredosificación se manifiestan con confusión, excitabilidad, inquietud, nerviosismo e irritabilidad. La ingestión accidental de dosis muy altas puede producir en los niños un estado de sopor o alteraciones en la forma de andar. Estos efectos desaparecen mediante la inducción del vómito y el lavado gástrico. En caso de depresión respiratoria, administrar naloxona y asistencia respiratoria. En caso de convulsiones, administrar benzodiazepinas por vía intravenosa o rectal, en función de la edad.

5.- PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.- Propiedades farmacodinámicas

LIDERFRIOL es una asociación entre un agente analgésico-antipirético (paracetamol), un descongestivo de acción sistémica (pseudoefedrina) y un antitusígeno (dextrometorfano). El paracetamol es un fármaco analgésico que también posee propiedades antipiréticas. El mecanismo de la acción analgésica no está totalmente determinado. El paracetamol puede actuar predominantemente inhibiendo la síntesis de prostaglandinas a nivel del sistema nervioso central y en menor grado bloqueando la generación del impulso doloroso a nivel periférico. La acción periférica puede deberse también a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas o a la inhibición de la síntesis o de la acción de otras sustancias que sensibilizan los nociceptores ante estímulos mecánicos o químicos. Probablemente, el paracetamol produce el efecto antipirético actuando a nivel central sobre el centro hipotalámico regulador de la temperatura, para producir una vasodilatación periférica que da lugar a un aumento de sudoración y de flujo de sangre en la piel y pérdida de calor. La acción a nivel central probablemente está relacionada con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo. La pseudoefedrina actúa directamente sobre los receptores a- y P-adrenérgicos, siendo la actividad a-adrenérgica superior a la p. La pseudoefedrina actúa directamente sobre los receptores a-adrenérgicos de la mucosa del tracto respiratorio produciendo vasoconstricción, que se manifiesta con reducción del edema y la hiperemia tisular y de la congestión nasal. El hidrobromuro de dextrometorfano es un supresor de la tos de acción central. No tiene propiedades analgésicas, posee una ligera acción sedante y carece de efecto narcótico.

5.2.- Propiedades farmacocinéticas

Paracetamol: Por vía oral su biodisponibilidad es del 75-85%. Es absorbido amplia y rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica con un tiempo hasta la concentración máxima de 0,5-2 horas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un 10%. El tiempo que transcurre hasta lograr el efecto máximo es de 1 a 3 horas, y la duración de la acción es de 3 a 4 horas. El metabolismo del paracetamol experimenta un efecto de primer paso hepático, siguiendo una cinética lineal. Sin embargo, esta linealidad desaparece cuando se administran dosis superiores a 2 g. El paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado (90-95%), siendo eliminado mayoritariamente en la orina como un conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico y la cisteína; menos del 5% se excreta en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 1,5 - 3 horas

(aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática, ancianos y niños). Dosis elevadas pueden saturar los mecanismos habituales de metabolización hepática, lo que hace que se utilicen vías metabólicas alternativas que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos y posiblemente nefrotóxicos, por agotamiento del glutátion.

Pseudoefedrina sulfato: La Pseudoefedrina se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal tras la administración oral. Se alcanzan concentraciones máximas entre las 0,5 y 2 horas posteriores a la administración oral. Se distribuye rápidamente en los tejidos. Su vida media de eliminación a un pH urinario en torno a 6, varía de 5 a 8 horas. La pseudoefedrina es resistente al metabolismo de la monoamino oxidasa, y se excreta mayoritariamente en orina como fármaco inalterado. La pseudoefedrina puede atravesar la barrera placentaria, así como la barrera hematoencefálica. Puede excretarse también en leche materna. La pseudoefedrina es metabolizada parcialmente en el hígado por N-desmetilación, dando lugar a un metabolito inactivo. El fármaco y su metabolito son excretados en orina como fármaco inalterado. La excreción urinaria de pseudoefedrina es acelerada cuando se acidifica la orina hasta valores de pH cercanos a 5. Cuando la orina es alcalinizada hasta valores de pH próximos a 8, una parte del fármaco es reabsorbida por los túbulos renales y por tanto se retarda la excreción urinaria.

Dextrometorfano: El hidrobromuro de dextrometorfano es absorbido en el tracto gastrointestinal, usualmente antes de 30 minutos durando su acción hasta 6 horas. Se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina y las heces como metabolitos desmetilados incluido el dextrorfano.

5.3.- Datos preclínicos sobre seguridad

Paracetamol: Fertilidad: los estudios de toxicidad crónica en animales demuestran que dosis elevadas de paracetamol producen atrofia testicular e inhibición de la espermatogénesis; se desconoce la importancia de este hecho para su uso en humanos.

Pseudoefedrina: Los estudios con pseudoefedrina han demostrado que la administración de dosis elevadas muy superiores a las dosis terapéuticas, administradas durante largos períodos de tiempo en animales de experimentación pueden producir habituación y psicosis tóxicas tipo anfetamina. Los estudios de embriotoxicidad realizados en animales no han demostrado que la pseudoefedrina cause efectos teratogénicos, aunque sí han demostrado que reduce el peso medio, la longitud y el índice de osificación del esqueleto del feto.

Dextrometorfano: No se han registrado en animales problemas relevantes de mutagenia, teratogenia ni de fertilidad con dextrometorfano. A dosis elevadas y a largo plazo, se produjeron alteraciones histológicas del hígado, el riñón y los pulmones, reducción de la curva de crecimiento y anemia transitoria en ratas tratadas con dextrometorfano por vía oral.

6.- DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. - Relación de excipientes

Sacarosa 2514,85 mg; sacarina sódica 30,0 mg; sorbitol 10,0 mg; citrato sodico 215 mg; aroma de fresa 60 mg; amaranto 0,15 mg.

6.2. - Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3.- Período de validez

2 años.

6.4. - Precauciones especiales de conservación

Mantener en lugar fresco y seco, protegido del calor y la luz directa.

6.5. - Naturaleza y contenido del envase

Material sobre compuesto por complejo de estucado, aluminio y polietileno. Cada envase de la especialidad contiene 10 sobres monodosis.

6.6.- Instrucciones de uso/manipulación

Disolver en medio vaso de agua y agitar hasta disolución.

6.7.- Nombre y dirección del titular de la autorización

BEXAL FARMACEUTICA, S.A

Centro Empresarial Osa Mayor. Avda. Osa Mayor, 4 - Area B 28023- Aravaca (Madrid)

7.    NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Liderfriol, n° de Registro: 62.395

8.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION O REVALIDACION DE LA AUTORIZACION

Junio 1998

9.    FECHA DE REVISION DEL TEXTO

Mayo 2004

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios