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FICHA TECNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Actavis 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG Levofloxacino Actavis 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película de Levofloxacino Actavis contiene 250 mg de levofloxacino como 256,23 mg de levofloxacino hemihidrato.

Cada comprimido recubierto con película de Levofloxacino Actavis contiene 500 mg de levofloxacino como 512,46 mg de levofloxacino hemihidrato.

Excipiente: Cada 250 mg comprimido recubierto con película contiene 3,84 mg de lactosa monohidrato. Excipiente: Cada 500 mg comprimido recubierto con película contiene 7,68 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Levofloxacino Actavis 250 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos biconvexos de color rosa, con una ranura en una cara y con la marca “L” en la otra, de aproximadamente 13 mm de largo y 6 mm de ancho.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Levofloxacino Actavis 500 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos biconvexos de color rosa, con una ranura en una cara y con la marca “L” en la otra, de aproximadamente 16 mm de largo y 8 mm de ancho.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino Actavis está indicado, en adultos, para el tratamiento de las siguientes infecciones de gravedad leve o moderada, cuando éstas son debidas a microorganismos sensibles a levofloxacino:

•    Sinusitis bacteriana aguda (adecuadamente diagnosticada según las guías locales y/o nacionales sobre el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio, y cuando no se considere apropiado utilizar los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección, o cuando estos no han conseguido resolver la infección).

•    Exacerbaciones bacterianas agudas de la bronquitis crónica (adecuadamente diagnosticada según las guías locales y/o nacionales sobre el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio, y cuando no se considere apropiado utilizar los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección, o cuando estos no han conseguido resolver la infección).

• Neumonía adquirida en la comunidad (cuando no se considere apropiado utilizar los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de esta infección).

•    Infecciones no complicadas del tracto urinario.

•    Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis.

•    Prostatitis bacteriana crónica.

•    Infecciones de piel y tejidos blandos.

Antes de iniciar el tratamiento deben tomarse en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos, con especial atención a las resistencias a levofloxacino antes de comenzar la terapia.

4.2 Posología y forma de administración

Levofloxacino Actavis se administra una o dos veces al día.

La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección así como de la sensibilidad del probable patógeno causal.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad (ver tabla adjunta). Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya demostrado la erradicación bacteriana.

Forma de administración

Levofloxacino Actavis deben tragarse sin masticar, con una suficiente cantidad de líquido. Pueden partirse por la ranura para ajustarse a la dosis. Pueden tomarse durante o entre las comidas. Levofloxacino Actavis deben tomarse como mínimo dos horas antes o después de la administración de sales de hierro, antiácidos o sucralfato, ya que podría reducirse su absorción (ver sección 4.5).

Las dosis recomendadas para Levofloxacino Actavis son las siguientes:

Dosis en los pacientes con función renal normal (Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)

Indicación	Pauta posológica diaria (según gravedad de la infección)	Duración del tratamiento
Sinusitis aguda	500 mg una vez al día	10 - 14 días
Exacerbación aguda de bronquitis crónica	250 mg a 500 mg una vez al día	7 - 10 días
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días
Infecciones no complicadas del tracto urinario	250 mg una vez al día	3 días
Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis	250 mg una vez al día	7 - 10 días
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día	28 días
Infecciones de piel y tejidos blandos	250 mg una vez al día o 500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días

Dosis en pacientes con alteración de la función renal (Aclaramiento de creatinina < 50ml/min)

	Pauta posológica
	250 mg / 24 h	500 mg / 24 h	500 mg / 12 h
Aclaramiento de creatinina	Dosis inicial: 250 mg	Dosis inicial: 500 mg	Dosis inicial: 500 mg
50-20 ml/min	Después: 125 mg/24 h	Después: 250 mg/24 h	Después: 250 mg/12 h
19-10 ml/min	Después: 125 mg/48 h	Después: 125 mg/24 h	Después: 125 mg/12 h
<10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA) 1	Después: 125 mg/48 h	Después: 125 mg/24 h	Después: 125 mg/24 h

¹ No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se han estudiado pacientes con alteración de la función hepática en los ensayos clínicos. Sin embargo, no se espera que sea necesario ajustar la dosis, ya que el levofloxacino no se metaboliza de forma mayoritaria en el hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

Pacientes ancianos

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, salvo en caso de alteración de la función renal (ver sección 4.4).

Niños y adolescentes

Levofloxacino está contraindicado en niños o en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones

-    hipersensibilidad a levofloxacino, otras quinolonas o a alguno de los excipientes.

-    epilepsia.

-    antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas.

-    niños o adolescentes en fase de    crecimiento.

-    embarazo.

-    mujeres en período de lactancia.

4.4    Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Levofloxacino puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de neumonía pneumocócica.

Las infecciones nosocomiales debidas a Pseudomonas aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado.

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)

Levofloxacino no es efectivo frente a las infecciones causadas por SARM (ver sección 5.1). En estas infecciones, el levofloxacino debe combinarse con un agente aprobado para tratar infecciones SARM.

Tendinitis y rotura de tendones

Raramente puede aparecer tendinitis. Más frecuentemente afecta al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes ancianos y en pacientes que estén en tratamiento con corticosteroides. Debido a esto, deberá monitorizarse estrechamente a estos pacientes si se les prescribe levofloxacino. Todos los pacientes deberán consultar

inmediatamente a su médico en caso de experimentar síntomas de tendinitis.En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p.ej., inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con levofloxacino, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de soporte y/o tratamiento específico (p.ej. vancomicina oral). En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en los pacientes predispuestos a presentar convulsiones, como pacientes con lesiones preexistentes del sistema nervioso central, en tratamiento concomitante con fenbufeno y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares, o con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo cerebral como la teofilina (ver sección 4.5). En caso de aparición de convulsiones, debe finalizarse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos y, por lo tanto, la terapia con levofloxacino debe ser usada con precaución.

Pacientes con alteración renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en pacientes con alteración renal, dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema hasta choque anafiláctico), en ocasiones tras la dosis inicial (ver sección 4.8). Los pacientes deberán finalizar inmediatamente el tratamiento y contactar con su médico o un médico de urgencias, el cual instaurará las medidas de emergencia oportunas.

Hipoglucemia

Como con todas las quinolonas, se ha observado hipoglucemia, normalmente en pacientes diabéticos que recibían un tratamiento concomitante con un agente hipoglucémico oral (p.ej., glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda efectuar una monitorización cuidadosa (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilización

Aunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes a fin de prevenir la fotosensibilización, no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej. lámparas solares, solarium).

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

Debido al posible aumento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), cuando estos fármacos se administren concomitantemente se deberán monitorizar las pruebas de la coagulación (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han observado reacciones psicóticas en pacientes en tratamiento con quinolonas, incluyendo a levofloxacino. En raros casos, esas reacciones han progresado hasta ideas suicidas y conductas autolesivas

-    algunas veces tan solo después de la primera dosis de levofloxacino (ver sección 4.8). En el caso de que el paciente desarrolle estas reacciones, se deberá finalizar la terapia con levofloxacino e instaurar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución en el caso de utilizar levofloxacino en pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedades psiquiátricas.

Trastornos cardiacos

Se deben tomar precauciones al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en pacientes en los que se sabe que tienen factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT, como por ejemplo:

-    síndrome congénito de QT prolongado

-    uso concomitante de medicamentos de los cuales se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos de clases IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos).

-    desequilibrio electrolítico no corregido (p.ej. hipopotasemia, hipomagnesemia)

-    ancianos

-    enfermedad cardíaca (p.ej. fallo cardíaco, infarto miocárdico, bradicardia)

(Ver secciones 4.2, 4.5, 4.8 y 4.9).

Neuropatía periférica

Se ha observado neuropatía periférica sensorial o sensomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluyendo a levofloxacino, que puede ser rápida en su aparición. A fin de prevenir el desarrollo de un estado irreversible, se debe finalizar el tratamiento con levofloxacino si el paciente experimenta síntomas de neuropatía.

Opiáceos

En los pacientes tratados con levofloxacino, pueden obtenerse resultados falsos positivos en la determinación de opiáceos en la orina. Los resultados positivos a opiáceos puede ser necesario confirmarlos mediante métodos más específicos.

Trastornos hepatobiliares

Se han observado casos de necrosis hepática que han llegado hasta el fallo hepático con amenaza para la vida en pacientes en tratamiento con levofloxacino, principalmente en pacientes que padecían a la vez enfermedades graves, p.ej. sepsis (ver sección 4.8). Se deberá advertir a los pacientes de que en el caso de aparecer algún signo y síntoma de desarrollo de una enfermedad hepática, como anorexia, ictericia, oscurecimiento de la orina, prurito o dolor abdominal, finalicen el tratamiento y consulten a su médico.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre el levofloxacino Sales de hierro, antiácidos que contienen magnesio o aluminio

La absorción de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administran concomitantemente sales de hierro o antiácidos que contienen magnesio o aluminio. Se recomienda que no se tomen preparados que contengan cationes divalentes o trivalentes, como sales de hierro, o antiácidos que contengan magnesio o aluminio durante las 2 horas anteriores o posteriores a la administración de Levofloxacino (ver sección 4.2). No se han observado interacciones con el carbonato cálcico.

Sucralfato

La biodisponibilidad de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administra junto al sucralfato. En caso de que el paciente deba recibir tratamiento conjunto con los dos fármacos, se recomienda administrar el sucralfato 2 horas después de la administración de Levofloxacino.

Teofilina. fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares

En un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina. Sin embargo, puede producirse una marcada disminución del umbral convulsivo en la administración concomitante de quinolonas con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13 % más elevadas en presencia de fenbufen que cuando se administró sólo.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. De todas maneras, en las dosis utilizadas en el estudio, las diferencias estadísticamente significativas observadas en la farmacocinética probablemente no tienen relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Otra, información relevante

Se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica para investigar las posibles interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y otros fármacos prescritos habitualmente. La farmacocinética de levofloxacino no se altera de forma clínicamente relevante cuando se administra el producto junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efecto del levofloxacino sobre otros medicamentos

Ciclosporina

La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina). Por lo tanto deberían controlarse las pruebas de la coagulación en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4)

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Como con otras fluoroquinolonas, debe utilizarse con precaución levofloxacino en los pacientes tratados con medicamentos de los que se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej. Antiarrítmicos de clases IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) (ver sección 4.4).

Anticonceptivos orales

Algunos antibióticos pueden reducir en casos raros, la eficacia de los anticonceptivos orales por interferencia en el intestino con la hidrólisis bacteriana del conjugado esteroide y por ello, con la reabsorción del esteroide no conjugado. Por este motivo, los niveles plasmáticos del esteroide estarían reducidos.

Otras formas de interacciones

Alimentos

No hay una interacción clínicamente relevante con los alimentos. Por tanto, puede administrarse Levofloxacino con independencia de la ingesta de comidas.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad. De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en la mujer embarazada, debido al riesgo experimental observado con las fluoroquinolonas de lesión de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres en periodo de lactancia, debido al riesgo experimental observado con las fluoroquinolonas de lesión de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Levofloxacino Actavis sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. Algunas reacciones adversas (p.ej. mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) pueden perjudicar la habilidad del paciente para concentrarse y reaccionar, constituyendo un factor de riesgo en las situaciones en las que estas habilidades son de especial importancia (p.ej. conducir un automóvil o utilizar maquinaria).

4.8    Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de 5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se describen según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA que se da a continuación.

Las frecuencias se definen siguiendo la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Desconocida (no pueden estimarse a partir de los datos de que se dispone)

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden descendente según su gravedad.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: infecciones fúngicas y proliferación de otros microorganismos resistentes.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: leucopenia, eosinofilia.

Raras: trombocitopenia, neutropenia.

Muy raras: agranulocitosis.

Desconocida: pancitopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros: choque anafiláctico (ver sección 4.4). Algunas veces pueden ocurrir reacciones anafilácticas y anafilactoides incluso tras la primera dosis.

Desconocida: hipersensibilidad (ver sección 4.4)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: anorexia.

Muy raros: hipoglucemia, en especial en los pacientes diabéticos (ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: insomnio, nerviosismo.

Raros: trastornos psicótico, depresión, estado de confusión, agitación, ansiedad.

Muy raros: reacciones psicóticas con conductas autolesivas, incluyendo ideas o actos suicidas (ver sección 4.4), alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: mareos, cefalea, somnolencia.

Raras: convulsiones, temblor, parestesia.

Muy raras: neuropatía periférica sensorial o sensomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia

Trastornos oculares

Muy raros: trastornos visuales

Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: vértigo.

Muy raros: trastornos auditivos.

Desconocidos: tinnitus

Trastornos cardiacos Raro: taquicardia.

Desconocidos: arritmia ventricular y torsades de pointes (notificadas primcipalmente en pacientes con factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT), prolongación del intervalo QT del ECG (ver secciones 4.4 y 4.9).

Trastornos vasculares Raros: hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raros: broncoespasmo / disnea.

Muy raros: neumonitis alérgica

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: diarrea, náuseas.

Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento.

Raros: diarrea sanguinolenta que, en casos muy raros puede ser indicadora de enterocolitis, incluyendo colitis pseudomembranosa

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: aumento de los enzimas hepáticos (p.ej. ALT / AST).

Poco frecuentes: aumento de la bilirrubina en sangre Muy raros: hepatitis.

Desconocidos: se han observado con levofloxacino ictericia y lesión hepática grave, incluyendo casos con fallo hepático agudo, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Raros: urticaria

Muy raros: edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad

Desconocidos: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupciones vesiculares graves como

síndrome de Steven Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis

Algunas veces pueden ocurrir reacciones mucocutáneas incluso tras la primera dosis.

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: trastornos tendinosos incluida tendinitis (p.ej. del tendón de Aquiles) (ver sección 4.4), artralgias, mialgias

Muy raras: ruptura tendinosa (ver sección 4.4). Esta reacción adversa puede producirse dentro de las 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral (ver sección 4.4). Debilidad muscular, que puede ser de especial importancia en pacientes con miastenia gravis.

Desconocidos: rabdomiolisis

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: aumento de la creatinina en sangre

Muy raros: fallo renal agudo (p.ej. debido a nefritis intersticial)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: astenia.

Muy raros: pirexia.

Desconocidos: dolor (incluyendo dolor en la espalda, pecho y extremidades).

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas:

-    síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular,

-    vasculitis por hipersensibilidad

-    ataques de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad animal o con los estudios clínicos farmacológicos llevados a cabo con dosis supraterapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino son alteraciones del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia y crisis convulsivas, así como aumentos del intervalo QT y síntomas gastrointestinales en la forma de náuseas y erosiones mucosas.

En caso de que se produjera una sobredosis, deberá instituirse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Para la protección de la mucosa gástrica, pueden utilizarse antiácidos. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA, no son efectivas para eliminar el levofloxacino. No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos del grupo de las quinolonas, fluoroquinolonas, código ATC: J01MA12

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de amplio espectro, de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) del principio activo racémico ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La importancia de la actividad bactericida del levofloxacino depende de la proporción de la concentración máxima en suero (Cmáx) o del área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima inhibitoria (CMI).

Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia se debe a la mutación a gir-A. Hay una resistencia in vitro entre levofloxacino y las otras fluoroquinolonas.

Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencias cruzadas entre levofloxacino y otras clases de agentes antibacterianos.

Puntos de corte

El EUCAST recomendó unos puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando los organismos sensibles de los de sensibilidad intermedios y estos últimos de los resistentes que se presentan para el análisis de CMI (mg/L) en la tabla adjunta:

EUCAST clinical CMI puntos de corte para levofloxacino (2009-04-07):

Patógeno	Sensibles	Resistentes
Enterobacteriacae	<1 mg/L	>2 mg/L
Pseudomonas spp.	<1 mg/L	>2 mg/L
Acinetobacter spp.	<1 mg/L	>2 mg/L
Staphylococcus spp.	<1 mg/L	>2 mg/L
S. pneumoniae 1	<2 mg/L	>2 mg/L
Streptococcus A,B,C,G	<1 mg/L	>2 mg/L
H. influenzae M. catarrhalis 2	<1 mg/L	>1 mg/L
Puntos de corte no relacionados con especies 3	<1 mg/L	>2 mg/L

1

El punto de corte en cuanto a S/I se aumentó de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución de CMI de cepas salvajes. Los puntos de corte están relacionados con la terapia de altas dosis.

Las cepas con valores de CMI por encima de los puntos de corte S/I son muy raras, o no se han observado. Los ensayos de identificación y sensibilidad antimicrobiológica sobre cualquier aislado deben repetirse y, en el caso de confirmarse el resultado, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

Los puntos de corte no relacionados con especies se han determinado principalmente sobre la base de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de CMI específicas de especies. Se usan solamente para especies para las que no se dispone de puntos de corte específicos para dicha especie y no para el uso con especies para las que no se recomiendan los ensayos de sensibilidad o para las que hay una evidencia insuficiente de que sea una buena diana (Enterococcus, Neisseria, anaerobios Gram negativos)

El CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, anteriormente NCCLS) recomienda unos puntos de corte CMI para levofloxacino, separando los organismos sensibles de los sensibles intermedios y estos de los resistentes como se presentan en la siguiente tabla para el análisis CMI (pg/mL) o ensayo de difusión en disco (diámetro de la zona [mm] utilizando un disco de levofloxacino de 5 pg).

CMI y puntos de corte de difusión en disco recomendados por el CLSIpara levofloxacino (M100-S17, 2007):

Patógeno	Sensible	Resistente
Enterobacteriaceas	<2 pg/mL	>8 pg/mL
	>17 mm	<13 mm
No enterobacteriaceas	<2 pg/mL	>8 pg/mL
	>17 mm	<13 mm
Acinetobacter spp.	<2 pg/mL	>8 pg/mL
	>17 mm	<13 mm
Stenotrophomonas maltophilia	<2 pg/mL	>8 pg/mL
	>17 mm	<13 mm
Staphylococcus spp.	<1 pg/mL	>4 pg/mL
	>19 mm	<15 mm
Enterococcus spp.	<2 pg/mL	>8 pg/mL
	>17 mm	<13 mm
H.influenzae	<2 pg/mL
M. catarrhalis1	>17 mm
Streptococcuspneumoniae	<2 pg/mL	>8 pg/mL
	>17 mm	<13 mm
Streptococcus beta-hemolítico	<2 pg/mL	>8 pg/mL
	>17 mm	<13 mm

La ausencia o rara ocurrencia de cepas resistentes excluye la definición de algunos resultados en otras categorías distintas de “sensibles”. Para las cepas que den resultados que sugieran una categoría de “no sensible”, los resultados de los ensayos de la identificación del microorganismo y de sensibilidad antimicrobiana deben confirmarse por un laboratorio de referencia utilizando el método de dilución de referencia de CLSI

Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando la prevalencia local de resistencias es tal que es cuestionable la utilidad del agente en por lo menos alguno de los tipos de infecciones, es preciso disponer del consejo de un experto.

Especies frecuentemente sensibles

Bacterias aerobias Gram-positivas Staphylococcus aureus* sensible a meticilina Staphylococcus saprophyticus Estreptococos, grupo C y G

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes *

Bacterias aerobias Gram -negativas Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae *

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2008030636/2011017335/PH_FT_000_0(

Bacterias anaerobias

Peptostreptococcus

Otros

Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae *

Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Especies para las cuales la resistencia adquirida puede ser un problema

Bacterias aerobias Gram-positivas

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus resistente a meticilina Staphylococcus coagulasa spp

Bacterias aerobias Gram-negativas

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis *

Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens *

Bacterias anaeróbias

Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$

* Se ha demostrado la eficacia clínica para aislados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas. $ Sensibilidad intermedia natural.

Otra información

Las infecciones nosocomiales debidas a Pseudomonas aeruginosa pueden requerir tratamiento combinado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Levofloxacino se absorbe rápida y casi completamente, tras su administración oral, obteniéndose las concentraciones plasmáticas máximas en el plazo de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%. Los alimentos afectan poco a la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino se une a las proteínas séricas. El tratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado de equilibrio se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos:

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE)

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 pg/g y 10,8 pg/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 pg/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

Las concentraciones máximas de levofloxacino de aproximadamente 4,0 y 6,7 pg/ml en el líquido de vesículas cutáneas se alcanzaron a las 2-4 horas tras la administración después de 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día respectivamente.

Penetración en el líquido cefalorraquídeo

Levofloxacino presenta baja penetración en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 pg/g, 8,2 pg/g, y 2,0 pg/g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Las concentraciones medias en orina tras 8-12 horas de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino fueron 44 mg/L, 91 mg/L y 200 mg/L, respectivamente.

Metabolismo

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen menos del 5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t_1/2: 6 - 8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

No existen diferencias importantes en la farmacocinética del levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad

Levofloxacino sigue una farmacocinética lineal en un rango de 50 a 600 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla:

ClCR [ml/min]	<20	20 - 40	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
f/2 [h]	35	27	9

Pacientes ancianos

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexos

En los análisis separados para hombres y mujeres se observaron pequeñas o insignificantes diferencias en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. La significación clínica de estas diferencias es poco clara.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

Los valores medios de la dosis letal (DL₅₀) en ratones se situaron en el rango de los 1.500-2.000 mg/kg.

La administración de 500 mg/kg por vía oral a monos

Toxicidad a dosis repetidas Se han realizado estudios de uno y seis meses de duración con administración por sonda en ratas y monos. En ratas se administraron dosis de 50, 200, 600 mg/kg/día y 20, 80, 320 mg/kg/día durante 1 y 6 meses mientras que en monos fueron de 10, 30, 100 mg/kg/día y 10, 25, 62,5 mg/kg/día durante 1 y 6 meses.

Los signos de reacción al tratamiento fueron mínimos en ratas, y se iniciaron con las dosis de 200 mg/kg/día y dosis superiores, produciéndose una reducción del consumo de alimentos y una leve alteración de los parámetros hematológicos y bioquímicos. En estos estudios se concluyó que los “Niveles Sin Observación de Efectos Adversos” (NOELs) eran 200 y 20 mg/kg/día después de 1 y 6 meses, respectivamente.

En monos la toxicidad después de la administración oral fue mínima produciéndose una reducción en el peso corporal a la dosis de 100 mg/kg/día. Además a esta dosis, en algunos animales, se produjo salivación, diarrea y descenso en el pH urinario. No se observó toxicidad en el estudio de 6 meses de duración. Los NOELs fueron de 30 y 62,5 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente.

Los NOELs en los estudios de 6 meses fueron de 20 y 62,5 mg/kg/día en ratas y monos, respectivamente.

Toxicidad para la reproducción

Levofloxacino no afectó la fertilidad o la capacidad reproductora en ratas a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o dosis de hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino careció de efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 gg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (tests del micronúcleo,

de intercambio de cromátidas hermanas, de síntesis de ADN no programada, y letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Potencial fototóxico

Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tenía actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en la rata administrándolo con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad en las articulaciones

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Estearil fumarato sódico,

Crospovidona,

Sílice coloidal anhidra,

Copovidona,

Celulosa microcristalina silicificada (98% de celulosa microcristalina y 2% de sílice coloidal) Recubrimiento del comprimido:

Opadry II Rosa (Lactosa monohidrato, Hipromelosa 15 cP, dióxido de titanio (E171), triacetina, óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172)).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blíster Al/PVC:

Tamaño de los envases: 3, 5, 7, 10, 20, 50, 100 comprimidos Envase de comprimidos:

Tamaño de los envases: 10, 50 y 100 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Islandia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2011

Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2008030636/2011017335/PH_FT_000_0( mátamenos*

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