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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Accord 5 mg/ml solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 5 mg de levofloxacino (como levofloxacino hemihidrato)

Cada 100 ml de solución para perfusión contiene 500 mg de levofloxacino (como levofloxacino hemihidrato)

Cada 50 ml de solución para perfusión contiene 250 mg de levofloxacino (como levofloxacino hemihidrato)

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml de solución para perfusión contiene 0,15 mmol (3,5 mg) de sodio (como cloruro) 50 ml de solución para perfusión contiene 7,7 mmol (177,1 mg) de sodio (como cloruro)

100 ml de solución para perfusión contiene 15,4 mmol (354,2 mg) de sodio (como cloruro)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión.

Es una solución isotónica amarillo-verdosa libre de partículas.

El pH de la solución para perfusión es aproximadamente 4.8

La osmolalidad de la solución para perfusión es aproximadamente 300 mOsm/kg

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino Accord solución para perfusión está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones (ver secciones 4.4 y 5.1):

•    Neumonía adquirida en la comunidad

•    Infecciones complicadas de la piel y de tejidos blandos.

Para las infecciones arriba mencionadas, Levofloxacino Accord sólo se debe usar cuando el uso de los agentes antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de estas infecciones se considere inapropiado.

•    Pielonefritis e infecciones complicadas del tracto urinario (ver sección 4.4)

•    Prostatitis bacteriana crónica

•    Ántrax por inhalación: profilaxis post-exposición y tratamiento curativo (ver sección 4.4)

Se deben tener en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Levofloxacino solución para perfusión se administra mediante perfusión intravenosa lenta una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección y de la susceptibilidad del probable agente patógeno causal. El tratamiento con levofloxacino tras el inicio con la preparación intravenosa, puede completarse con la presentación oral adecuada, según se indica en la ficha técnica de los comprimidos recubiertos con película y si se considera apropiado para cada paciente.

Dada la bioequivalencia de las formas parenteral y oral, puede usarse la misma dosis. Posología

Las dosis recomendadas para levofloxacino son las siguientes:

Dosis en los pacientes con_ función renal normal (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min)
Indicación	Pauta posología diaria (según gravedad)	Duración total del tratamiento (según la gravedad)r
Neumonía adquirida en la comunidad	500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días
Pielonefritis	500 mg una vez al día	7- 10 días
Infecciones complicadas del tracto urinario	500 mg1 una vez al día	7 - 14 días
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día	28 días
Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos	500 mg una o dos veces al día	7 - 14 días
Ántrax por inhalación	500 mg una vez al día	8 semanas
1La duración del tratamiento incluye el tratamiento intravenoso ad		emás del oral.

momento de pasar de tratamiento intravenoso a oral depende de la situación clínica pero normalmente es después de 2 a 4 días.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <50 ml/min)

Aclaramiento de creatinina	Pauta posología
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
	dosis inicial: 250 mg	dosis inicial: 500 mg	dosis inicial: 500 mg
50 - 20 ml/min	después: 125 mg/24 h	después: 250 mg/24 h	después : 250 mg/12 h
19-10 ml/min	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/12 h
< 10 ml/min	después: 125 mg/48 h	después: 125 mg/24 h	después: 125 mg/24 h

(incluyendo hemodiálisis y DPCA)¹

^!No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continúa ambulatoria (DPCA).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis, ya que el levofloxacino no se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo que se requiera por el deterioro de la función renal (ver sección 4.4.”Tendinitis y rotura de los tendones” y “Prolongación del intervalo QT”).

Población pediátrica

Levofloxacino solución para perfusión está contraindicado en niños y adolescentes en crecimiento (ver sección 4.3).

Forma de administración

Levofloxacino solución para perfusión sólo está indicado para perfusión intravenosa lenta; se administra una o dos veces al día. El tiempo de perfusión deberá ser como mínimo de 30 minutos para 250 mg o 60 minutos para 500 mg de levofloxacino solución para perfusión (ver sección 4.4).

Para instrucciones paso a paso ver la sección 6.6.

Para consultar incompatibilidades ver la sección 6.2 y para compatibilidades con otras soluciones de perfusión ver la sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Levofloxacino solución para perfusión no se debe administrar:

•    hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, incluidos en la sección 6.1

•    pacientes con epilepsia,

•    pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

•    niños o adolescentes en fase de crecimiento,

•    durante el embarazo (ver sección 4.6),

•    las mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es muy probable que S. aureus resistente a meticilina presente co-resistencia a las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. Por lo tanto, no se recomienda levofloxacino en el tratamiento de infecciones que se sabe o sospecha que son debidas a la SARM, a

menos que los resultados de laboratorio hayan confirmado la sensibilidad del organismo a levofloxacino (y los antibióticos normalmente recomendados para el tratamiento de infecciones por SARM se consideren inadecuados).

La resistencia a fluoroquinolonas de E. coli, el patógeno más común que provoca infecciones del tracto urinario, varía en la Unión Europea. Los prescriptores deben tener en cuenta las tasas de resistencia local de E. coli a las fluoroquinolonas.

Ántrax por inhalación: el uso en humanos está basado en los datos de sensibilidad in vitro de Bacillus anthracis y en datos procedentes de la experimentación animal, junto con datos limitados en humanos. Los médicos deben hacer referencia a los documentos consensuados nacionales e internacionales en cuanto al el tratamiento del ántrax.

Tiempo de perfusión

Debe respetarse el tiempo de perfusión recomendado de cómo mínimo 30 minutos para 250 mg y 60 minutos para levofloxacino 500 mg solución para perfusión. Es conocido para ofloxacino que durante la perfusión puede desarrollarse taquicardia y un descenso temporal de la presión sanguínea. En casos raros, puede producirse un colapso circulatorio como consecuencia de una caída profunda en la presión sanguínea. Si existe una caída remarcable en la presión sanguínea durante la perfusión con levofloxacino (l-isómero de ofloxacino), la perfusión debe detenerse inmediatamente.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene 7,7 mmol (177,1 mg) de sodio por 50 ml y 15,4 mmol (352,4 mg) de sodio por 100 ml, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Tendinitis y rotura de tendones

Raramente puede aparecer tendinitis. Frecuentemente afecta al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. Tendinitis y rotura de los tendones, algunas veces de forma bilateral, pueden producirse en las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento con levofloxacino y se han notificado hasta varios meses después de la interrupción del tratamiento. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes mayores de 60 años, en pacientes con dosis diarias de 1000 mg y en pacientes en tratamiento con corticosteroides. Se debe ajustar la dosis diaria en pacientes de edad avanzada en base al aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2). Por tanto, es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes si se les prescribe levofloxacino, Todos los pacientes deben consultar con su médico si presenta síntomas de tendinitis. Si se sospecha la existencia de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino e iniciarse el tratamiento apropiado (p. ej.: inmovilización) del tendón afectado (ver secciones 4.3 y 4.8).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

La diarrea, particularmente si es grave, persistente y/o sanguinolienta, durante o tras el tratamiento con levofloxacino (incluso varias semanas después del tratamiento), en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile (EACD). La gravedad de la EACD puede variar desde leve a amenazante para la vida, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa (ver sección 4.8). Por lo

tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea grave durante o después del tratamiento con levofloxacino. En caso de sospecha o de confirmación de EACD, debe suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino y los pacientes deben iniciar el tratamiento apropiado lo antes posible. En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a presentar convulsiones

Las quinolonas pueden disminuir el umbral epiléptico y pueden desencadenar convulsiones. Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia (ver sección 4.3) y, al igual que con otras quinolonas, se debe utilizar con extrema precaución en los pacientes con predisposición a presentar convulsiones, o en tratamiento concomitante con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5). En el caso de crisis convulsivas (ver sección 4.8) deberá suspenderse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos. Por lo tanto, en caso de tener que usar levofloxacino en estos pacientes, se debe monitorizar la posible aparición de hemólisis.

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en pacientes con alteración renal, dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema y shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración de la primera dosis (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y contactar a su médico o acudir a urgencias, los cuales tomarán las medidas urgentes necesarias.

Reacciones graves cutáneas (ampollas)

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves (ampollas) tales como el Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, con levofloxacino (ver sección 4.8). Si las reacciones de la piel y/o mucosas se producen, se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico inmediatamente antes de continuar el tratamiento.

Disglucemia

Como ocurre con todas las quinolonas, se han descrito alteraciones en la glucosa sanguínea, incluyendo hipoglucemia e hiperglucemia, normalmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p.ej. glibenclamida) o con insulina. Se han notificado casos de coma glucémico. En pacientes diabéticos, se recomienda un estrecho seguimiento de la glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la _ fotosensibilidad

Se ha notificado fotosensibilización con levofloxacino (ver sección 4.8). Se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar intensa ni a los rayos UV artificiales (p.ej. lámparas solares, solarium), durante el tratamiento y durante las siguientes 48 horas después de la finalización del mismo, a fin de prevenir la fotosensibilización.

Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K

Debido al posible aumento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino, en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), cuando estos fármacos se administren concomitantemente se deberán controlar las pruebas de la coagulación (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

Se han notificado reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluido levofloxacino. En casos muy raros han derivado en pensamientos suicidas y comportamiento autolesivo, a veces después de una dosis única de levofloxacino (ver sección 4.8.). Si el paciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con levofloxacino y se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si levofloxacino se administra a pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Prolongación del intervalo QT

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:

•    Síndrome congénito de intervalo QT largo

•    Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos y macrólidos).

•    Desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo hipopotasemia, hipomagnesemia).

•    Enfermedad cardíaca (por ejemplo insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, bradicardia)

Los pacientes de edad avanzada y las mujeres pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se usan las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en estas poblaciones.

(Ver secciones 4.2 Pacientes de edad avanzada, 4.5, 4.8 y 4.9).

Neuropatía periférica

Se han notificado casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que se pueden presentar poco tiempo después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8). Se deberá interrumpir el tratamiento con levofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición de un estado irreversible.

Alteraciones hepatobiliares

Se han notificados casos de necrosis hepática hasta insuficiencia hepática fulminante en

pacientes en tratamiento con levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves, p.e. sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan el tratamiento y contactar con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen sensible.

Exacerbación de la miastenia gravis

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, tienen actividad bloqueante neuromuscular y pueden agravar la debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis. Se han asociado reacciones adversas grave post-comercialización, incluida la muerte y la necesidad de asistencia respiratoria, con el uso de fluoroquinolonas en pacientes con miastenia gravis. Levofloxacino no está recomendado en pacientes con antecedentes conocidos de miastenia gravis.

Trastornos oculares

Se debe consultar inmediatamente a un oculista si se deteriora la visión o se experimenta cualquier efecto en los ojos (ver secciones 4.7 y 4.8).

Sobreinfección

El uso de levofloxacino, especialmente en tratamientos prolongados, puede producir un sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Si durante el tratamiento ocurriera una sobreinfección, deben tomarse las medidas apropiadas.

Interferencias con pruebas analíticas

En pacientes tratados con levofloxacino la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados falsos positivos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por algún otro método más específico.

El levofloxacino puede inhibir el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis, y por tanto, puede dar resultados falsos negativos en el diagnóstico bacteriológico de la tuberculosis.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre levofloxacino

Teofilina, fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares No se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina en ningún ensayo clínico. Sin embargo, puede producirse una marcada disminución del umbral convulsivo en la administración concomitante de quinolonas con teofilina, con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufeno que cuando se administró levofloxacino solo.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%)

y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. No obstante, en las dosis utilizadas en el estudio, las diferencias estadísticamente significativas observadas en la farmacocinética probablemente no tienen relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Otra información relevante

Estudios de farmacología clínica han demostrado que la farmacocinética de levofloxacino no se ve afectada en ningún grado clínicamente relevante cuando se administraba levofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efecto de levofloxacino otros medicamentos

Ciclosporina

La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej., warfarina). Por lo tanto, las pruebas de la coagulación deberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4.).

Fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QT

Levofloxacino, así como otras fluoroquinolonas, deben usarse con precaución en pacientes que estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos Clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) (ver sección 4.4 Prolongación del intervalo QT).

Otra información relevante

En un estudio de interacciones farmacocinéticas, levofloxacino no afectó la farmacocinética de teofilina (sustrato de referencia de CYP1A2), lo que indica que levofloxacino no es un inhibidor de CYP21A2.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Se dispone de datos limitados sobre el uso de levofloxacino en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron daños directos ni indirectos respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino solución para perfusión no se debe utilizar en la mujer embarazada, debido al hecho de que los datos experimentales sugieren un riesgo de lesión de los cartílagos que

soportan peso en el organismo en desarrollo, observado con las fluoroquinolonas (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Levofloxacino está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia. No se dispone de información suficiente sobre la excreción de levofloxacino en la leche humana, sin embargo, otras fluoroquinolonas se excretan en la leche materna. Levofloxacino no se debe utilizar en mujeres en periodo de lactancia, debido a la ausencia de datos en humanos y a que los datos experimentales sugieren un riesgo de lesión por fluoroquinolonas de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo (ver secciones 4.3 y 5.3).

Fertilidad

Levofloxacino no causó alteración de la fertilidad o de la función reproductora en ratas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de levofloxacino sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

Algunas reacciones adversas (p.ej. mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) (ver sección 4.8) podrían disminuir la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (por ejemplo, al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

4.8    Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de 8300 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Se ha utilizado la siguiente escala de frecuencias: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema	Frecuentes (>1/100, <1/10)	Poco frecuentes (>1/1000, <1/100)	Raras (>1/10000, <1/1000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones		Infecciones fúngicas incluida la infección por Cándida Patógenos resistentes

Clasificación de órganos del sistema	Frecuentes (>1/100, <1/10)	Poco frecuentes (>1/1000, <1/100)	Raras (>1/10000, <1/1000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
			pacientes con miastenia gravis (ver sección 4.4)
Trastornos renales y urinarios		Aumento de la creatinina en sangre	Insuficiencia renal aguda (p.ej. debido a nefritis intersticial)
Trastornos generales y lugar de administración	Aplica solo para la vía intravenosa: Reacción en el lugar de administración (dolor, enrojecimiento)	Astenia	Pirexia	Dolor (incluyendo dolor de espalda, dolor torácico y en las extremidades).

a: Las reacciones anafilácticas y anafilactoides en ocasiones pueden producirse incluso después de la primera dosis

b:Las reacciones mucocutáneas pueden producirse incluso después de la primera dosis

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen:

• crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios en animales o los estudios de farmacología clínica realizado con dosis supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino solución para perfusión son alteraciones del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia, ataques convulsivos y alargamiento del intervalo QT.

En la experiencia post-comercialización se han observado efectos sobre el SNC, incluyendo estado de confusión, convulsiones, alucinaciones y temblor.

En caso de que se produjera una sobredosis importante, deberá instituirse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización del ECG, debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QT.

La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar el levofloxacino. No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos del grupo de las quinolonas, fluoroquinolonas Código ATC: J01MA12

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) de la sustancia activa racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV.

Relación PK/PD

El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende del ratio de la concentración máxima en suero (Cmax) o el área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima inhibitoria (CMI).

Mecanismo de resistencia

La resistencia a levofloxacino se adquiere a través de un proceso gradual por mutaciones en el punto diana de la topoisomerasa II, ADN girasa y en la topoisomerasa IV. Otros mecanismos de resistencia como la disminución de permeabilidad de la membrana (común en Pseudomonas aeruginosa) y mecanismo de expulsión también pueden afectar la sensibilidad al levofloxacino.

Se ha observado la resistencia cruzada entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas.

Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencias cruzadas entre levofloxacino y otras clases de agentes antibacterianos.

Puntos de corte

EUCAST recomendó puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando organismos sensibles de los microorganismos de sensibilidad intermedia, y estos últimos de los resistentes. Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de CMI (mg/L).

EUCAST clinical CMI puntos de corte para levofloxacino (versión 2.0, 2012-01-01/

Patógenos	Sensibles	Resistentes
Enterobacteriacae	^ 1 mg/L	>2 mg/L
Pseudomonas spp.	i 1 mg/L	>2 mg/L
Acinetobacter spp.	^ 1 mg/L	>2 mg/L
Staphylococcus spp.	^ 1 mg/L	>2 mg/L
S.pneumoniae 1	^ 2 mg/L	>2 mg/L
Streptococcus A,B,C,G	^ 1 mg/L	>2 mg/L
H.influenzae	^ 1 mg/L	>1 mg/L
M.catarrhalis 2	^ 1 mg/L	>1 mg/L
Puntos de corte no relacionados con la especies3	^ 1 mg/L	>2 mg/L

1.    Los puntos de corte para levofloxacino están relacionados con la terapia de altas dosis.

2.    Nivel bajo de resistencia a las fluoroquinolonas (ciprofloxacino CMIs de 0,12-0,5 mg / l) puede ocurrir, pero no hay evidencia de que esta resistencia sea de importancia clínica en las infecciones del tracto respiratorio debidas a H. influenzae.

3.    Las cepas con valores de CMI por encima del punto de corte susceptible son muy raras o no se han notificado. Los ensayos de identificación y sensibilidad antimicrobiana en cualquier aislado deben repetirse y si se confirma el resultado, el asilado debe enviarse a un laboratorio de referencia. Hasta que no tengamos una evidencia en relación a la respuesta clínica para el extracto confirmado con CMI por encima del punto de corte actual resistente, se deberá notificar como resistente

4.    Los puntos de corte se aplican a una dosis oral de 500 mg x 1 a 500 mg x 2 y una dosis intravenosa de 500 mg x 1 a 500 mg x 2.

La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se debe buscar la opinión de un

experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable.

ESPECIES PARA LAS CUALES LA RESISTENCIA ADQUIRIDA PUEDE SER UN PROBLEMA

Bacterias aeróbicas Gram-positivas

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus resistentes a meticilina#

Staphylococcus spp Coagulasa negativo

Bacterias aeróbicas Gram-negativas

Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Bacterias anaeróbicas

Bacteroides fragilis

Cepas intrínsecamente resistentes Bacterias aerobias Gram-positivas

Enterococcus faecium

# Es muy probable que Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, presenten co-resistencia a las fluorquinolonas, incluyendo levofloxacino.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Levofloxacino se absorbe rápida y casi completamente, tras su administración oral, obteniéndose las concentraciones plasmáticas pico en el plazo de 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 99-100%.

Los alimentos afectan poco a la absorción de levofloxacino.

El estado estacionario se alcanza dentro de las 48 horas después de una pauta de 500 mg una vez o dos veces al día dosis.

Distribución

Aproximadamente el 30-40% de levofloxacino se une a las proteínas séricas.

El volumen de distribución medio del levofloxacino es de aproximadamente 100 l después de únicas y repetidas dosis de 500 mg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos corporales.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos

Se ha visto que levofloxacino penetra en la mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial, macrófagos alveolares, tejido pulmonar, piel (líquido de la ampolla), tejido prostático y orina. Sin embargo, levofloxacino tiene una penetración muy pequeña en líquido cefalorraquídeo.

Biotransformación

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y

el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen menos del 5% de la dosis y se eliminan por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t 1/2: 6-8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada).

El aclaramiento corporal total promedio de levofloxacino tras una dosis única de 500 mg fue 175 +/- 29,2 ml/min.

No existen diferencias importantes en la farmacocinética del levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad

Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 1000mg.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla:

Farmacocinética en insuficiencia renal después de la dosis oral única de 500 mg

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 49	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [h]	35	27	9

Pacientes de edad avanzada

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y pacientes de edad avanzada, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexos

En los análisis separados para hombres y mujeres se observaron diferencias por sexo pequeñas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. La significación clínica de estas diferencias parece poco relevante.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hay datos preclínicos que revelen un especial riesgo en humanos basándose en los estudios convencionales de toxicidad de dosis única, toxicidad a dosis repetida, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva y del desarrollo.

Levofloxacino no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la actividad reproductiva en ratas y su único efecto sobre el feto fue el retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto en las madres.

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas en células pulmonares de hámster chino in vitro. Estos efectos se pueden atribuir a la inhibición de la topoisomerasa II. En ensayos in vivo (test del micronúcleo, test de intercambio de cromátidas hermanas, test de síntesis de ADN no programada, y ensayo letal dominante) no mostró ningún potencial genotóxico.

Los estudios realizados en el ratón, mostraron que levofloxacino tiene actividad fototóxica sólo a dosis muy altas. Levofloxacino no mostró ser potencialmente genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en ratas y perros. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no se debe mezclar con heparina o soluciones alcalinas (por ejemplo, bicarbonato sódico).

Este medicamento no se debe mezclar con ningún otro medicamento excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Periodo de validez en su envase comercial (sin abrir): 36 meses

Periodo de validez tras su extracción del acondicionamiento exterior: 24 horas (bajo condiciones de luz interior).

Periodo de validez tras dilución adicional con soluciones compatibles: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 8 horas a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de abrir/diluir obvie el riesgo de contaminación microbiana, la solución para perfusión debe usarse

inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones en uso son responsabilidad del usuario.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar la bolsa en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento una vez diluido ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

100 ml, bolsa de polietileno de baja densidad que contiene 100 ml o 50 ml de solución para perfusión. Tamaños de envase: 1, 5 y 20 bolsas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación para la administración

1.    Revise la bolsa antes de usarlo. Sólo debe usarse si la solución es transparente, de color amarillo-verdosa, y libre partículas.

2.    Aguante la bolsa de plástico con los puntos de conexión arriba.

3.    Con un movimiento de torsión romper el protector del punto de conexión.

4.    Conectar el equipo para perfusión con el punto de conexión de la bolsa.

5.    Suspende la bolsa del colgador Ver el dibujo en el envase de cartón

Durante la perfusión no se precisa protección frente a la luz.

Este medicamento es para un solo uso. Desechar la solución no utilizada.

Mezcla con otras soluciones para perfusión:

Levofloxacino Accord solución para perfusión es compatible con las siguientes soluciones para perfusión:

-    Solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0.9%)

-    Glucosa 50 mg/ml (5%)

-    Glucosa 25 mg/ml (2,5%) en solución de Ringer.

Para las incompatibilidades, ver sección 6.2.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare, S.L.U.

Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona España

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

74208

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2014