Levetiracetam Sandoz 500 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Levetiracetam Sandoz 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG Levetiracetam Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG Levetiracetam Sandoz 1.000 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Levetiracetam Sandoz 250 mg: cada comprimido recubierto contiene 250 mg de levetiracetam. Levetiracetam Sandoz 500 mg: cada comprimido recubierto contiene 500 mg de levetiracetam. Levetiracetam Sandoz 1.000 mg: cada comprimido recubierto contiene 1.000 mg de levetiracetam.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Levetiracetam Sandoz 250 mg : comprimidos ligeramente azules, ovalados, biconvexos, con ranura en ambas caras y con la marca LVT/250 en una cara.
Levetiracetam Sandoz 500 mg : comprimidos amarillos, ovalados, biconvexos, con ranura en ambas caras y con la marca LVT/500 en una cara.
Levetiracetam Sandoz 1.000 mg : comprimidos blancos, ovalados, biconvexos, con ranura en ambas caras y con la marca LVT/1000 en una cara.
Los comprimidos se pueden dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.
Levetiracetam está indicado como terapia concomitante:
- en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes, niños y lactantes desde 1 mes de edad con epilepsia,
- en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil,
- en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.
4.2 Posología y forma de administración
4.2.1 Posología
Monoterapia en adultos y adolescentes mayores de 16 años
La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosis máxima es de 1.500 mg dos veces al día.
Terapia concomitante en adultos (>18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior
La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1.500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores)
Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada con función renal comprometida (ver “Insuficiencia renal”).
Insuficiencia renal
La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal.
La tabla siguiente indica cómo debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar esta tabla de dosificación se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min, del paciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) para adultos y adolescentes que pesen 50 kg o más utilizando la fórmula siguiente:
[140-edad (años)] x peso (kg)
CLcr (ml/min) =.........................................(x 0,85 para mujeres)
72 x creatinina sérica (mg/dl)
Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2 ) =............................x 1,73
ASC del sujeto (m2)
Ajuste de la dosificación en pacientes adultos y adolescentes con un peso superior a 50 kg con insuficiencia renal:
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Grupo |
Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m2) |
Dosis y frecuencia |
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Normal |
> 80 |
500 a 1.500 mg dos veces al día |
|
Leve |
50-79 |
500 a 1.000 mg dos veces al día |
|
Moderada |
30-49 |
250 a 750 mg dos veces al día |
|
Grave |
< 30 |
250 a 500 mg dos veces al día |
|
Pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis (1) |
- |
500 a 1.000 mg una vez al día (2) |
(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.
(2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.
En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ser ajustada en base a la función renal, puesto que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.
El CLcr en ml/min/1,73 m2 se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) para adolescentes jóvenes, niños y lactantes, utilizando la siguiente fórmula (fórmula Schwartz):
Altura (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2 ) =...........................................
Creatinina sérica (mg/dl)
ks= 0,45 en recién nacidos a término hasta 1 año de edad; ks= 0,55 en niños menores de 13 años y en adolescentes femeninas; ks= 0,7 en adolescentes varones.
Ajuste de la dosificación en lactantes, niños y adolescentes con un peso inferior a 50 kg con insuficiencia renal:
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Grupo |
Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m2) |
Dosis y frecuencia (1) | |
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Lactantes de 1 a menos de 6 meses de edad |
Lactantes de 6 a 23 meses de edad, niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg | ||
|
Normal |
> 80 |
7 a 21 mg/kg (0,07 a 0,21 ml/kg) dos veces al día |
10 a 30 mg/kg (0,10 a 0,30 ml/kg) dos veces al día |
|
Leve |
50-79 |
7 a 14 mg/kg (0,07 a 0,14 ml/kg) dos veces al día |
10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 ml/kg) dos veces al día |
|
Moderada |
30-49 |
3,5 a 10,5 mg/kg (0,035 a 0,105 ml/kg) dos veces al día |
5 a 15 mg/kg (0,05 a 0,15 ml/kg) dos veces al día |
|
Grave |
< 30 |
3,5 a 7 mg/kg (0,035 a 0,07 ml/kg) dos veces al día |
5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 ml/kg) dos veces al día |
|
Pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis |
7 a 14 mg/kg (0,07 a 0,14 ml/kg) una vez al día (2) (4) |
10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 ml/kg) una vez al día (3) (5) | |
(1) Levetiracetam solución oral se debe utilizar para administrar dosis por debajo de 250 mg y para pacientes que no puedan tragar los comprimidos.
(2) Se recomienda una dosis de carga de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) en el primer día de tratamiento con levetiracetam.
(3) Se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) en el primer día de tratamiento con levetiracetam.
(4) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 3,5 a 7 mg/kg (0,035 a 0,07 ml/kg).
(5) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 ml/kg).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento diario cuando el aclaramiento de creatinina es < 60 ml/min/1,73 m2.
Población pediátrica
El médico debe prescribir la forma farmacéutica, presentación y concentración más apropiada de acuerdo con la edad, el peso y la dosis.
La formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. Levetiracetam solución oral es la formulación más adecuada para su administración en esta población. Además, las concentraciones de comprimidos disponibles no son apropiadas para el tratamiento inicial en niños que pesen menos de 25 kg, para pacientes que no puedan tragar los comprimidos o para la administración de dosis por debajo de 250 mg. En todos estos casos se debe utilizar levetiracetam solución oral.
Monoterapia
No se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años. No hay datos disponibles.
Terapia concomitante en lactantes de 6 a 23 meses, niños (de 2 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a 50 kg
Levetiracetam solución oral es la formulación es más adecuada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años
La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.
En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deben exceder de aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis menor eficaz.
La dosis en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.
Dosis recomendada para lactantes desde 6 meses de edad, niños y adolescentes:
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Peso |
Dosis inicial: 10 mg/kg dos veces al día |
Dosis máxima: 30 mg/kg dos veces al día |
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6 kg (1) |
60 mg (0,6 ml) dos veces al día |
180 mg (1,8 ml) dos veces al día |
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10 kg (1) |
100 mg (1 ml) dos veces al día |
300 mg (3 ml) dos veces al día |
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15 kg (1) |
150 mg (1,5 ml) dos veces al día |
450 mg (4,5 ml) dos veces al día |
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20 kg (1) |
200 mg (2 ml) dos veces al día |
600 mg (6 ml) dos veces al día |
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25 kg |
250 mg dos veces al día |
750 mg dos veces al día |
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A partir de 50 kg (2) |
500 mg dos veces al día |
1500 mg dos veces al día |
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(1) Niños con un peso de 25 kg o inf |
'erior deben preferiblemente iniciar el tratamiento con levetiracetam 100 | |
mg/ml solución oral.
(2) La dosis en niños y adolescentes con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.
Terapia concomitante en lactantes desde 1 mes a menos de 6 meses de edad La solución oral es la formulación que debe usarse en lactantes.
4.2.2 Forma de administración
Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de pirrolidona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Supresión del tratamiento
De acuerdo con la práctica clínica habitual, si se ha de suprimir la medicación con levetiracetam se recomienda retirarlo de forma gradual (p. ej., en adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en lactantes mayores de 6 meses, niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: las reducciones de dosis no deberían exceder de los 10 mg/kg dos veces al día, cada dos semanas; en lactantes menores de 6 meses: las reducciones de dosis no deberían exceder de los 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).
Insuficiencia renal
La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede requerir el ajuste de la dosis.
En pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda valorar la función renal antes de la selección de la dosis (ver sección 4.2).
Suicidio
Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio y pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.
Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos suicidas.
Población pediátrica
La formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años.
Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No obstante, siguen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños.
La seguridad y eficacia de levetiracetam no han sido evaluadas en profundidad en lactantes con epilepsia menores de 1 año. Sólo 35 lactantes menores de 1 año con crisis de inicio parcial estuvieron expuestos en los ensayos clínicos, de los cuales sólo 13 eran < 6 meses.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Medicamentos antiepilépticos
Los datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización, indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos convencionales (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.
Como en adultos, no hay una evidencia clara de interacciones farmacológicas clínicamente significativas en pacientes pediátricos que hayan tomado hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam. Una evaluación retrospectiva de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que el tratamiento coadyuvante con levetiracetam administrado por vía oral, no tuvo influencia en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato. Sin embargo los datos sugieren un incremento del aclaramiento de levetiracetam del 20 % en niños que toman medicamentos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos. No es necesario ajuste de dosis.
Probenecid
Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), agente bloqueante de la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal pero no el de levetiracetam. Sin embargo, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puedan reducir también el aclaramiento renal del metabolito.
No se ha estudiado el efecto de levetiracetam sobre probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros medicamentos secretados activamente, p. ej. AINES, sulfonamidas y metotrexato.
Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas
Dosis diarias de 1.000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2.000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de digoxina y de warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética de levetiracetam.
Antiácidos
No se dispone de datos sobre la influencia de los antiácidos sobre la absorción de levetiracetam.
Laxantes
Se han aislado datos de disminución de la eficacia de levetiracetam cuando se administra el laxante osmótico macrogol junto con levetiracetam oral. Por tanto, no debe tomarse macrogol por via oral desde una hora antes hasta una hora después de tomar levetiracetam.
Alimentos y alcohol
El grado de absorción de levetiracetam no se alteró por los alimentos, aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente.
No se dispone de datos sobre la interacción de levetiracetam con alcohol.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Con los datos postcomercialización de varios registros prospectivos de embarazo se han documentado resultados en más de 1000 mujeres expuestas a monoterapia con levetiracetam durante el primer trimestre de embarazo. En total, estos datos no sugieren un incremento sustancial en el riesgo de más malformaciones congénitas, aunque no puede excluirse totalmente un riesgo teratógeno. El tratamiento con varios medicamentos se asocian con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que monoterapia, y por tanto debe considerarse la monoterapia. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Levetiracetam no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos a menos que sea estrictamente necesario. Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar a las concentraciones de levetiracetam. Se ha observado la disminución de las concentraciones plasmáticas de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta el 60 % de la concentración inicial antes del embarazo). Debe asegurarse un control clínico adecuado de la mujer embarazada tratada con levetiracetam. La retirada de los tratamientos antiepilépticos puede dar lugar a una exacerbación de la enfermedad, que podría perjudicar a la madre y al feto.
Lactancia
Levetiracetam se excreta en la leche materna humana, por lo que no se recomienda la lactancia natural.
Sin embargo, si durante el periodo de lactancia es necesario el tratamiento con levetiracetam, debe considerarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento teniéndose en cuenta la importancia de la lactancia natural.
Fertilidad
En los estudios en animales no se detectó impacto sobre la fertilidad (ver sección 5.3). No hay datos clínicos disponibles, se desconoce el posible riesgo en humanos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a las posibles diferencias de sensibilidad individual algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o después de un incremento de la dosis. Por tanto, se recomienda precaución a los pacientes cuando realicen tareas que requieran habilidad específica, p. ej. conducir vehículos o utilizar maquinas. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de reacciones adversas que se presentan a continuación se basa en el análisis agrupado de los ensayos controlados con placebo con todas las indicaciones clínicas estudiadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en los correspondientes estudios de extensión de etiqueta abierta, así como la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, dolor de
cabeza, fatiga y mareos. El perfil de seguridad de levetiracetam es generalmente similar entre los grupos de edad (pacientes adultos y pediátricos) y en las indicaciones aprobadas epilepsia.
Lista tabulada de reacciones adversas
A continuación se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes mayores de 1 mes) y en la experiencia post-comercialización clasificadas por Órganos y Sistemas y por frecuencia. En los ensayos clínicos la frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Los datos sobre la experiencia postcomercialización son insuficientes para apoyar una estimación de su incidencia en la población a tratar.
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MedDRA SOC |
Frequency category | |||
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Muy Frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Rara | |
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Infecciones e infestaciones |
Nasofaringitis |
Infección | ||
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Trastornos de la sanare y del sistema linfático |
Thrombocitopenia, leucopenia |
Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosos | ||
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Trastornos del sistema inmunológico |
Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) | |||
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia |
Disminución de peso, aumento de peso |
Hiponatremia | |
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Trastornos psiauiátricos |
Depresión, hostilidad/ agresion, anxiedad, insomnio, nerviosismo/irritabili dad |
Intent de suicido, idea de suicido, alteraciones psicóticas, comportamiento anormal, alucinaciones, ira, estado de confusión, ataque de pánico labilidad afectiva, cambios de humor, agitación |
Completed suicide, personality disorder, thinking abnormal | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Somnolencia, dolor de cabeza |
Convulsion, trastorno del equilibrio, mareos, letargo, temblores |
Amnesia, deterioro de la memoria, coordinación anormal / ataxia, parestesias, trastornos de la atención |
parestesia, coreoatetosis, discinesia |
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Trastornos oculares |
diplopía, visión borrosa | |||
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Trastornos del oído y del laberinto |
Vertigo | |||
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Trastornos respiratorios, |
Tos | |||
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torácicos y mediastínicos | ||||
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Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, nausea |
Pancreatitis | ||
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Trastornos hepatobiliares |
pruebas alteradas de la función hepática |
Alteración hepatica hepatitis | ||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Rash |
Alopecia, eczema, prurito, |
síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme | |
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Trastornos musculoesauelétic os y del tejido conjuntivo |
astenia/fatiga | |||
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
lesion |
Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
El riesgo de anorexia es mayor cuando topiramato se administra junto con levetiracetam. En varios casos de alopecia, se observó una recuperación al suspender el tratamiento con levetiracetam.
En algunos de los casos de pancitopenia se identificó supresión de la médula ósea.
Población pediátrica
En pacientes entre 1 mes y menos de 4 años, de un total de 190 pacientes han sido tratados con levetiracetam en estudios de extensión controlados con placebo y abiertos. Sesenta (60) de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en estudios controlados con placebo. En pacientes de 4-16 años, un total de 645 pacientes han sido tratados con levetiracetam en los estudios controlados con placebo de extensión y de código abierto de la etiqueta. 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad pediátricos, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización de la utilización de levetiracetam.
El perfil de acontecimientos adversos de levetiracetam es generalmente similar entre los grupos de edad y en las indicaciones aprobadas epilepsia. Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos en estudios controlados con placebo clínicos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las reacciones adversas psiquiátricas y del comportamiento que son más comunes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, vómitos (muy frecuentes, el 11,2%), agitación (común, 3,4%), cambios de humor (común, 2,1%), labilidad afectiva (común, 1,7%), agresión (común, 8,2 %), comportamiento anormal (común, 5,6%) y letargo (común, el 3,9%) se comunicaron con mayor frecuencia que en otros rangos de edad o en el perfil de seguridad global. En los lactantes y los niños entre 1 mes y menos de 4 años, la irritabilidad (muy frecuente, 11,7%) y la coordinación anormal (común, 3,3%) se comunicaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil de seguridad global.
Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego controlado con placebo con diseño de no-inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial. Se concluyó que levetiracetam no era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntuación en la escala “Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” desde el inicio en la población por protocolo. Los resultados relacionados con la función emocional y el comportamiento, medidos de forma estandarizada y sistemática usando un instrumento validado (cuestionario CBCL de Achenbach), indicaron un empeoramiento del comportamiento agresivo en
los pacientes tratados con levetiracetam. Sin embargo los sujetos que tomaron levetiracetam en el ensayo de seguimiento a largo plazo abierto no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su función emocional y comportamiento; en concreto, las medidas del comportamiento agresivo no empeoraron con respecto al inicio.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Se ha observado somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresión respiratoria y coma con sobredosis de levetiracetam.
Tratamiento de la sobredosificación
En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 % para levetiracetam y del 74 % para el metabolito principal.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX14.
El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticos existentes.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de levetiracetam está todavía por dilucidar, pero parece ser diferente de los mecanismos de acción de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que levetiracetam no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula. Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y reduciendo la liberación de Ca2+ de la reserva intraneuronal. Además, invierte parcialmente la reducción dependiente de corriente de GABA y glicina inducidas por zinc y B-carbolinas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetam se une a un punto específico en el tejido cerebral de roedor. Este punto de unión específico es la proteína 2A de las vesículas sinápticas, el cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y en la exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidad por la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de la protección contra los ataques epilépticos en el modelo audiogénico de epilepsia en ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parece contribuir en el mecanismo de acción del medicamento como antiepiléptico.
Efectos farmacodinámicos
Levetiracetam induce una protección frente a la crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsia parcial y de generalizada primaria sin tener un efecto pro-convulsivante. El metabolito primario es inactivo. En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descarga epileptiforme/respuesta fotoparoxismal), ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico de levetiracetam.
Eficacia y seguridad clínica
Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes, niños y lactantes desde 1 mes de edad, con epilepsia.
En adultos, la eficacia de levetiracetam ha sido demostrada en 3 ensayos doble ciego, controlados con placebo a dosis de 1.000 mg, 2.000 mg ó 3.000 mg/día, administrados en dos dosis separadas, con una duración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes que alcanzó una reducción de al menos el 50 %, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27,7 %, 31,6 % y 41,3 % para los pacientes en tratamiento con 1.000, 2.000 ó 3.000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12,6 % para los pacientes tratados con placebo.
Población pediátrica
En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo dobleciego, controlado con placebo en el que se incluyeron 198 pacientes y con una duración de tratamiento de 14 semanas. En este ensayo, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de 60 mg/kg/día (administrada dos veces al día). El 44,6 % de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6 % de los pacientes tratados con placebo tuvieron una reducción de al menos el 50 % desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4 % de los pacientes estuvieron libres de crisis durante al menos 6 meses y el 7,2 % estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.
La eficacia de levetiracetam en pacientes pediátricos (de 1 mes a menos de 4 años de edad) se estableció en un ensayo doble ciego, controlado con placebo que incluyó 116 pacientes y tuvo una duración del tratamiento de 5 días. En este ensayo a los pacientes se les prescribieron dosis diarias de solución oral de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ó 50 mg/kg según el programa de ajuste de dosis por edad. En este ensayo se utilizaron dosis de 20 mg/kg/día a 40 mg/kg/día para lactantes de 1 mes a menos de 6 meses de edad y dosis de 25 mg/kg/día a 50 mg/kg/día para lactantes de 6 meses a niños menores de 4 años de edad. La dosis diaria total se administró en dos veces al día. La medida principal de la efectividad fue la tasa de respondedores (porcentaje de pacientes con una reducción de > 50 % en promedio de la frecuencia de las crisis de inicio parcial diarias desde el inicio) evaluada por medio de un lector central ciego utilizando un video-electroencefalograma (EEG) durante 48 horas. El análisis de la eficacia consistió en 109 pacientes que tuvieron al menos 24 horas de video EEG tanto al inicio como en periodos de evaluación. El 43,6 % de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6 % de los pacientes con placebo se consideraron como respondedores. Los resultados coincidieron a través de los grupos de edad. Con tratamiento continuado a largo plazo, el 8,6 % de los pacientes estuvieron libres de crisis durante al menos 6 meses y el 7,8 % estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.
Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.
La eficacia de levetiracetam en monoterapia se demostró en un ensayo doble-ciego, de grupos paralelos, de no inferioridad frente a carbamazepina de liberación controlada en 576 pacientes a partir de los 16 años con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis parciales no provocadas o únicamente crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron aleatorizados a carbamazepina de liberación controlada de 400 - 1.200 mg/día o a levetiracetam de 1.000 - 3.000 mg/día, y la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas en función de la respuesta. El 73,0 % de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8 % de los pacientes tratados con carbamazepina de liberación controlada alcanzaron un periodo de 6 meses libres de crisis; la diferencia absoluta ajustada entre los tratamientos fue de 0,2 %
(95 % IC: -7,8 8,2). Más de la mitad de los pacientes permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56,6 % y 58,5 % de los sujetos con levetiracetam y con carbamazepina de liberación controlada respectivamente).
En un estudio que refleja la práctica clínica, se pudo retirar la medicación antiepiléptica concomitante en un número limitado de pacientes que habían respondido a la terapia concomitante con levetiracetam (36 de 69 pacientes adultos).
Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y en adolescentes mayores de 12 años, con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo de 16 semanas de duración, en pacientes a partir de los 12 años que sufrían epilepsia generalizada idiopática con crisis
mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes presentaban epilepsia mioclónica juvenil. En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día repartida en dos dosis. El 58,3 % de los pacientes tratados con levetiracetam y el 23,3 % de los pacientes tratados con placebo, tuvieron una reducción de al menos el 50 % de días con crisis mioclónicas por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 28,6 % de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 6 meses y el 21,0 % estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.
Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años, con epilepsia generalizada idiopática.
La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego de 24 semanas, controlado con placebo en el que se incluyeron adultos, adolescentes y un número limitado de niños con epilepsia generalizada idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en diferentes síndromes (epilepsia mioclónica juvenil, ausencia juvenil, ausencia infantil o epilepsia con crisis de Gran Mal al despertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día para adultos y adolescentes o de 60 mg/kg/día para niños, administrados en dos dosis separadas. El 72,2 % de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2 % de los pacientes tratados con placebo tuvieron una reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4 % de los pacientes estuvieron libres de crisis tónicoclónicas durante al menos 6 meses y el 31,5 % estuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal y con poca variabilidad intra- e inter-individual. No hay modificación del aclaramiento después de la administración repetida. No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o circadiana. El perfil farmacocinético en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia es comparable. Debido a que su absorción es completa y lineal, se pueden predecir los niveles plasmáticos, expresados como mg/kg de peso corporal, tras la administración oral de levetiracetam. Por consiguiente, no se necesita monitorizar los niveles plasmáticos de levetiracetam.
En adultos y niños se ha mostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva y en plasma (tasa de concentraciones saliva/plasma van de 1 a 1,7 para la formulación de comprimidos y para la formulación de solución oral tras 4 horas después de la dosis).
Adultos y adolescentes
Absorción
Levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %.
El pico de nivel plasmático (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas de su administración. Los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio se obtienen a los dos días con la pauta de administración de dos veces al día.
Los valores normales de las concentraciones pico (Cmax) después de una dosis única de 1.000 mg y de una dosis repetida de 1.000 mg dos veces al día son de 31 y 43 pg/ml respectivamente.
El grado de absorción es dosis-independiente y no está alterado por los alimentos.
Distribución
No se dispone de datos de distribución tisular en humanos.
Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (< 10 %).
El volumen de distribución de levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, valor cercano al volumen total del agua corporal.
Biotransformación
Levetiracetam no se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito principal, ucb L057, no está
soportada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue medible en un gran número de tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
Se identificaron también dos metabolitos minoritarios. Uno estaba formado por la hidroxilación del anillo de la pirrolidona (1,6 % de la dosis) y el otro por la apertura del anillo de la pirrolidona (0,9 % de la dosis). Otros compuestos no identificados representaban solamente el 0,6 % de la dosis.
No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o para su metabolito principal.
Los estudios in vitro han mostrado que levetiracetam y su metabolito principal no inhiben las isoformas principales del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y la actividad de la epóxido hidroxilasa. Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro de ácido valproico. En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo poco o ningún efecto sobre el CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam provocó una leve inducción del CYP2B6 y del CYP3A4. Los datos de interacciones in vitro e in vivo con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera que exista una inducción enzimática significativa in vivo. Por consiguiente, es muy poco probable que levetiracetam interaccione con otras sustancias, o viceversa.
Eliminación
La vida media plasmática en adultos fue de 7± 1 horas y no varió con la dosis, con la vía de administración o con la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de 0,96 ml/min/kg.
La principal vía de excreción fue por vía urinaria, alcanzando una media del 95 % de la dosis (aproximadamente un 93 % de la dosis se excretaba dentro de las primeras 48 horas). La excreción por vía fecal representaba solamente el 0,3 % de la dosis. La excreción urinaria acumulada de levetiracetam y de su metabolito principal durante las primeras 48 horas alcanzó, respectivamente, el 66 % y el 24 % de la dosis. El aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y de 4,2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que levetiracetam se excreta por filtración glomerular con subsiguiente reabsorción tubular y que el metabolito principal se excreta también por secreción tubular
activa en adición a la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina.
Pacientes de edad avanzada
En la vejez, la vida media se incrementa alrededor de un 40 % (10 a 11 horas). Esto está relacionado con la disminución de la función renal en esta población (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
El aclaramiento corporal aparente está correlacionado con el aclaramiento de creatinina, tanto para levetiracetam como para su metabolito principal. Así, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam en función del aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2).
En sujetos adultos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de 3,1 horas durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente.
La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 horas fue de un 51 %. Insuficiencia hepática
En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante del aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave el aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50 % como consecuencia de la insuficiencia renal concomitante (ver sección 4.2).
Población pediátrica Niños (de 4 a 12 años)
Después de la administración de una dosis oral única (20 mg/kg) a niños epilépticos (de 6 a 12 años), la vida media de levetiracetam fue de 6,0 horas. El aclaramiento corporal aparente ajustado al peso fue alrededor de un 30 % más alto que en los adultos epilépticos.
Tras la administración de dosis orales repetidas (de 20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. El pico de concentración plasmática se observó entre 0,5 y 1,0 horas después de la administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para los picos de concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue aproximadamente de 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,1 ml/min/kg.
Lactantes y niños (de 1 mes a 4 años)
Tras la administración de dosis únicas (20 mg/kg) de solución oral 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1 mes a 4 años), levetiracetam fue rápidamente absorbido y los picos de concentraciones plasmáticas se observaron aproximadamente 1 hora tras la administración. Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media era inferior (5,3 horas) que para adultos (7,2 horas) y el aclaramiento aparente era más rápido (1,5 ml/min/kg) que para adultos (0,96 ml/min/kg).
En el análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes desde 1 mes a 16 años de edad, el peso corporal estuvo significativamente relacionado con el aclaramiento aparente (aumento en el aclaramiento con aumento del peso corporal) y con el volumen de distribución aparente. La edad también tuvo influencia sobre ambos parámetros. Este efecto fue pronunciado para los lactantes más pequeños y decreció al ir aumentando la edad hasta hacerse insignificante alrededor de los 4 años de edad.
En ambos análisis farmacocinéticos poblacionales hubo alrededor de un 20 % de aumento en el aclaramiento aparente de levetiracetam cuando se administró conjuntamente con un medicamento antiepiléptico inductor enzimático.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos, pero vistos en la rata y en menor grado en el ratón a niveles de exposición similares a los niveles de exposición en humanos y con posible repercusión en el uso clínico, fueron modificaciones hepáticas que indican una respuesta adaptativa con incremento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltración de grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.
No se observó ninguna reacción adversa sobre el rendimiento reproductivo o la fertilidad en ratas macho o hembra a dosis de hasta 1.800 mg/kg/día (6 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos en base a los mg/m2 o a la exposición) en los padres y en la generación F1.
Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas a 400, 1200 y 3.600 mg/kg/día. A 3.600 mg/kg/día, sólo en uno de los dos estudios EFD hubo una ligera disminución en el peso fetal asociada con un aumento mínimo de variaciones en el esqueleto/anomalías menores. No hubo efecto sobre la embriomortalidad y no aumentó la incidencia de malformaciones. El NOAEL (nivel sin efecto adverso observable) fue 3.600 mg/kg/día para ratas hembra preñadas (12 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD) en base a los mg/m2) y 1.200 mg/kg/día para los fetos.
Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos cubriendo dosis de 200, 600, 800, 1.200 y 1.800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1.800 mg/kg/día indujo una marcada toxicidad materna y un descenso del peso fetal asociado con un aumento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovasculares/esqueléticas. El NOAEL fue <200 mg/kg/día para las madres y 200 mg/kg/día para los fetos (igual a la MRHD en base a los mg/m2).
Se realizó un estudio de desarrollo peri- y post-natal en ratas con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1.800 mg/kg /día. El NOAEL fue > 1.800 mg/kg/día para las hembras F0 y para la supervivencia, crecimiento y desarrollo de las crías F1 hasta el destete (6 veces la MRHD en base a los mg/m2).
Estudios en ratas y perros neonatos y jóvenes demostraron que no había reacciones adversas en ninguno de los parámetros estándar de desarrollo o maduración a dosis hasta 1.800 mg/kg/día (6-17 veces la MRHD en base a los mg/m2).
Evaluación del Riesgo Ambiental (ERA)
El uso de Levetiracetam Sandoz de acuerdo con la información del producto no es probable que que suponga un impacto ambiental inaceptable (ver sección 6.6).
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo Povidona K25 Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Crospovidona (Tipo A)
Silica coloidal anhidra Talco
Estearato magnésico
Recubrimiento para 250 mg Hipromelosa Hidroxipropilcelulosa Macrogol tipo 6000 Dióxido de titanio (E 171)
Talco
Carmín de índigo (E132)
Recubrimiento para 500 mg Hipromelosa Hidroxipropilcelulosa Macrogol tipo 6000 Dióxido de titanio (E 171)
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172)
Recubrimiento para 1000 mg Hipromelosa Hidroxipropilcelulosa Macrogol tipo 3000 Dióxido de titanio (E 171)
Talco
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
Tras la primera apertura del frasco HDPE: 100 días.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Levetiracetam Sandoz 250 mg: blíster de OPA/AL/PVC-Al incluidos en envases de cartón de 10, 20, 28, 30, 50, 50x1, 60, 100, 120 y 200 comprimidos recubiertos con película o frascos de HDPE con tapón de
rosca de polipropileno y una cápsula de gel de sílice en envases de cartón de 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 y 200 comprimidos recubiertos con película.
Levetiracetam Sandoz 500 mg. y 1000 mg: blíster de OPA/AL/PVC-Al incluidos en envases de cartón de 10, 28, 30, 50, 50x1, 60, 100, 120 y 200 comprimidos recubiertos con película o frascos de HDPE con tapón de rosca de polipropileno y una cápsula de gel de sílice en envases de cartón de 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 y 200 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España
e -mail: registros.spain@sandoz .es Teléfono: 902118765
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
75136,75134,75135
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio de 2014
15 de 15