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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Letrozol Cadiasun 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo: 4,4’-[1#-1,2,4-triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo

(INN/USAN = letrozol).

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de letrozol.

Excipientes: 63,5 mg de lactosa monohidrato, 0.108 mg de tartrazina (E102) y 0.03 mg de amarillo ocaso

(E110).Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimido redondo de color amarillo oscuro, recubierto con película, ligeramente biconvexo y con

bordes biselados (con la inscripción HR en una cara y LE en la otra cara).

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

•    Tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama invasivo temprano con receptor hormonal positivo.

•    Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama invasivo hormonodependiente en mujeres posmenopáusicas que hayan recibido anteriormente el tratamiento adyuvante habitual con tamoxifeno durante 5 años.

•    Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres posmenopáusicas.

•    Cáncer de mama avanzado tras una recidiva o la progresión de la enfermedad en mujeres en estado posmenopáusico natural o provocado que hayan sido tratadas previamente con fármacos antiestrogénicos.

•    Tratamiento neoadyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor hormonal positivo o con HER-2 negativo cuando no es adecuado utilizar quimioterapia y no está indicada una operación quirúrgica inmediata.

No se ha demostrado la eficacia en pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal negativo.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Pacientes adultas y de edad avanzada

La dosis recomendada de Letrozol Cadiasun es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis de las pacientes ancianas.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, debe continuarse el tratamiento con Letrozol Cadiasun hasta que la progresión del tumor sea manifiesta.

En la indicación como tratamiento adyuvante y como tratamiento adyuvante de continuación, el tratamiento con Letrozol Cadiasun debe continuar a lo largo de cinco años o hasta que se produzca la recidiva del tumor, lo que ocurra antes.

En la indicación como tratamiento adyuvante también puede contemplarse la aplicación de un programa de tratamiento secuencial (letrozol durante dos años seguido de tamoxifeno durante tres años; ver secciones 4.4 y 5.1).

En la indicación como tratamiento neoadyuvante, puede continuarse la administración de Letrozol Cadiasun durante cuatro a ocho meses para establecer una reducción óptima del tumor. Si la respuesta no es suficiente, es preciso interrumpir el tratamiento con Letrozol Cadiasun y programar una operación quirúrgica y/u otras opciones terapéuticas comentadas con el paciente.

Población pediátrica

Letrozol Cadiasun está contraindicado en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Letrozol Cadiasun en niños y adolescentes de hasta 17 años de edad. Los datos actualmente disponibles son limitados; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Letrozol Cadiasun a las pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/min. No se dispone de datos suficientes en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Letrozol Cadiasun a las pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (grado A o B de Child-Pugh). Los datos disponibles sobre las pacientes con insuficiencia hepática grave son insuficientes. Las pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh) deben someterse a una supervisión estricta (ver secciones 4.4 y 5.2).

Forma de administración

Letrozol Cadiasun debe administrarse por vía oral y puede tomarse con o sin comida.

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Estado endocrino premenopáusico

•    Embarazo (ver sección 4.6)

•    Durante el período de lactancia (ver sección 4.6)

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4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estado menopáusico

En pacientes cuyo estado menopáusico no se haya podido determinar con precisión, deben medirse las concentraciones de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de comenzar el tratamiento con Letrozol Cadiasun. Solo las mujeres en estado endocrino posmenopáusico deben recibir Letrozol Cadiasun.

Insuficiencia renal

No se ha investigado Letrozol Cadiasun en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Es preciso ponderar atentamente los posibles riesgos y beneficios para estos pacientes antes de administrar Letrozol Cadiasun.

Insuficienciahepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh), la exposición general y la semivida terminal prácticamente se duplicaron en comparación con las voluntarias sanas. Por lo tanto, debe someterse a estos pacientes a una supervisión estricta (ver sección 5.2).

Efectos óseos

Letrozol Cadiasun es un fármaco antiestrogénico potente. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o que tienen un riesgo mayor de sufrir osteoporosis deben someterse a una determinación formal de la densidad mineral ósea antes de comenzar el tratamiento adyuvante y el tratamiento adyuvante de continuación y a un seguimiento durante y después del tratamiento con letrozol. Debe comenzarse el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis cuando sea adecuado y efectuar un seguimiento estricto. En la indicación como tratamiento adyuvante también puede contemplarse la aplicación de un programa de tratamiento secuencial (letrozol durante dos años seguido de tamoxifeno durante tres años) en función de las características de seguridad del paciente (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.1).

Otras advertencias

Debe evitarse la administración concomitante de Letrozol Cadiasun con tamoxifeno, otros fármacos antiestrogénicos u otros tratamientos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden reducir la acción farmacológica del letrozol (ver sección 4.5).

Dado que los comprimidos de Letrozol Cadiasun contienen lactosa, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene tartrazina y amarillo ocaso.

Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetil salicílico.

Uso en deportistas

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene letrozol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En el metabolismo del letrozol participan en cierto grado las isoenzimas CYP2A6 y CYP3A4. La cimetidina, un inhibidor inespecífico suave de las enzimas CYP450, no afectó a las concentraciones plasmáticas de letrozol.

Se desconoce el efecto de los inhibidores potentes de las enzimas CYP450.

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Hasta la fecha no se han efectuado estudios clínicos sobre el uso del letrozol en combinación con estrógenos u otros fármacos antineoplásicos aparte del tamoxifeno. El tamoxifeno y otros fármacos antiestrogénicos o que contengan estrógenos pueden reducir la acción farmacológica del letrozol.

Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno con letrozol disminuye considerablemente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Debe evitarse la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno y otros fármacos antiestrogénicos o que contengan estrógenos.

In vitro, el letrozol inhibe la isoenzima 2A6 del citocromo P450 y, moderadamente, la 2C19, pero se desconoce la reelevancia clínica de este dato. Por lo tanto, se recomienda actuar con precaución cuando se administre letrozol de forma simultánea con otros medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de estas isoenzimas y cuyo índice terapéutico sea estrecho (p. ej. fenitoína, clopidogrel).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en estado perimenopáusico o en edad fértil

Letrozol Cadiasun solo debe usarse en mujeres con un estado posmenopáusico confirmado (ver sección 4.4). Dado que existen informes de mujeres que recuperan la función ovárica durante el tratamiento con Letrozol a pesar de presentar un estado posmenopáusico confirmado al principio del tratamiento, el médico debe comentar con la paciente los métodos anticonceptivos adecuados cuando corresponda.

Embarazo

Teniendo en cuenta los datos derivados de la experiencia en humanos, donde se han dado casos de malformaciones congénitas (sinequia de los labios menores, genitales externos ambiguos), Letrozol Cadiasun puede provocar anomalías congénitas cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Letrozol Cadiasun está contraindicado durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Se desconoce si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Letrozol Cadiasun está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

La acción farmacológica del letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En las mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógeno deriva en un aumento por retroalimentación de las concentraciones de gonadotropina (LH, FSH). El aumento de las concentraciones de FSH estimula a su vez el crecimiento folicular y puede inducir la ovulación.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Letrozol Cadiasun sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Dado que se han observado fatiga y mareo mientras se utilizaba letrozol y se han notificado casos poco frecuentes de somnolencia, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

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Las frecuencias indicadas de las reacciones adversas del letrozol se basan principalmente en los datos recogidos de ensayos clínicos.

Casi un tercio de las pacientes tratadas con letrozol en la indicación como tratamiento para el cáncer metastásico y aproximadamente el 80% de las pacientes que lo recibieron como tratamiento adyuvante, así como en el tratamiento adyuvante de continuación, sufrieron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas tuvieron lugar durante las primeras semanas de tratamiento.

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Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Las reacciones adversas importantes que pueden producirse con el letrozol son: trastornos esqueléticos como osteoporosis y/o fracturas y episodios cardiovasculares (entre ellos episodios cerebrovasculares y tromboembólicos). Las categorías de frecuencias de estas reacciones adversas se describen en la Tabla 1.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias indicadas de las reacciones adversas del letrozol se basan principalmente en los datos recogidos de ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas, que se listan en la Tabla 1, se notificaron en los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización con letrozol:

Tabla 1

Las reacciones adversas se clasifican por orden de frecuencia, de mayor a menor, según la siguiente convención: muy frecuentes (>10%), frecuentes (>1% a <10%), poco frecuentes (>0,1% a <1%), raras (>0,01% a <0,1%), muy raras (<0,01%), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes:	infección de las vías urinarias
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Poco frecuentes:	dolor tumoral1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes:	leucocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario
Frecuencia no conocida:	reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	hipercolesterolemia
Frecuentes:	anorexia, aumento del apetito
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	depresión
Poco frecuentes:	ansiedad (incluido nerviosismo), irritabilidad
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	cefalea, mareo
Poco frecuentes:	somnolencia, insomnio, alteración de la memoria, disestesia (incluyendo parestesia, hipoestesia), alteración del gusto, accidente cerebrovascular
Trastornos oculares
Poco frecuentes:	cataratas, irritación ocular, visión borrosa

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Reacciones adversas cardíacas

En la indicación como tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la Tabla 2, se han notificado las siguientes reacciones adversas con letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que obliga a una operación quirúrgica (1,0% en comp. con 1,0%), insuficiencia cardíaca (1,1% en comp. con 0,6%), hipertensión (5,6% en comp. con 5,7%), accidente cerebrovascular/accidente isquémico transitorio (2,1% en comp. con 1,9%).

En la indicación como tratamiento adyuvante con letrozol (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y con placebo (mediana de duración del tratamiento de 3 años), respectivamente: se refirieron casos de angina que obligó a una operación quirúrgica (0,8% en comp. con 0,6%), angina de nueva aparición o empeoramiento de una angina previa (1,4% en comp. con 1,0%), infarto de miocardio (1,0% en comp. con 0,7%), episodio tromboembólico* (0,9% en comp. con 0,3%), accidente cerebrovascular /accidente isquémico transitorio* (1,5% en comp. con 0,8%).

Los eventos marcados con un asterisco (*) mostraban una diferencia estadísticamente significativa en los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas óseas

Para consultar los datos de seguridad ósea en la indicación como tratamiento adyuvante, véase la Tabla 2.

En la indicación como tratamiento adyuvante de continuación, significativamente más pacientes tratados con letrozol sufrieron fracturas u osteoporosis (fracturas, el 10,4%, y osteoporosis, el 12,2%) que los del grupo del placebo (el 5,8% y el 6,4%, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de cinco años con el letrozol en comparación con los tres años con el placebo.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis de este medicamento; el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: terapia endocrina. Antagonista de hormonas y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa. Código ATC: L02B G04

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de los efectos estimulantes mediados por los estrógenos es un requisito previo de la respuesta tumoral en casos en los que el crecimiento del tejido tumoral dependa de la presencia de estrógenos y se utilice una terapia endocrina.

En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales —principalmente androstenodiona y testosterona— a estrona y estradiol. Por tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y el propio tejido tumoral puede obtenerse inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

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El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa uniéndose de forma competitiva al grupo hemo del citocromo P450 de la aromatasa, causando una reducción de la biosíntesis de estrógeno en todos los tejidos donde está presente.

En las mujeres posmenopáusicas sanas, las dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona y el estradiol séricos en un 75%, un 78% y un 78% desde la situación basal, respectivamente. La supresión máxima se alcanza entre las 48 y las 72 horas.

En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg suprimieron las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona entre un 75% y un 95% desde la situación basal en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y sulfato de estrona se encontraban por debajo del límite de detección en los análisis, lo que indica que se obtiene una supresión superior del estrógeno con estas dosis. La supresión del estrógeno se mantuvo durante todo el tratamiento en todas estas pacientes.

Letrozol es uninhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado ninguna afectación de la esteroidogenia suprarrenal. No se han observado alteraciones clínicamente significativas en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH ni en la actividad plasmática de la renina entre las mujeres posmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozol de 0,1 mg a 5 mg. Las pruebas de estimulación con ACTH realizadas tras 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no indicaron ninguna disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesario administrar aportes complementarios de glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron alteraciones en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenodiona y testosterona) entre las mujeres posmenopáusicas sanas tras dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstenodiona entre las pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, lo que indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no deriva en la acumulación de precursores androgénicos. Las concentraciones plasmáticas de LH y FSH y la función tiroidea valorada mediante la absorción de TSF, T4 y T3 no se vieron afectadas por el letrozol.

Tratamiento adyuvante Ensayo BIG 1-98

El BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico y con doble ciego en el que se aleatorizó a más de 8000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo a uno de los siguientes tratamientos:

•    A. Tamoxifeno durante 5 años

•    B. Letrozol durante 5 años

•    C. Tamoxifeno durante 2 años seguido de letrozol durante 3 años

•    D. Letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años

El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin enfermedad (SSE), los criterios secundarios de valoración de la eficacia fueron el tiempo hasta la aparición de metástasis (THAM), la supervivencia global (SG), la supervivencia sin metástasis (SSM), la supervivencia sin enfermedad generalizada (SSEG), el cáncer de mama contralateral invasivo y el tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

Resultados de eficacia con una mediana de seguimiento de 26y 60 meses

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Los datos de la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Central Principal (ACP) basado en los datos de los grupos de monoterapia (A y B) y de los dos grupos de cambio de tratamiento (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y con una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses.

Las tasas de SSE a los 5 años fueron del 84% con letrozol y del 81,4% con tamoxifeno.

Tabla 4. Análisis Central Principal: supervivencia sin enfermedad y supervivencia global, con una mediana de seguimiento de 26 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses (población por IDT)

	Análisis Central Principal
	Mediana de seguimiento de 26 meses			Mediana de seguimiento de 60 meses
	Letrozol	Tamoxifen	HR1	Letrozol	Tamoxifen	HR1
		o			o
	N = 4003	N = 4007	(IC del 95%) P	N = 4003	N = 4007	(IC del 95%) P
Supervivencia sin enfermedad (SSE, principal): acontecimientos (definición por protocolo2)	351	428	0,81 (0,70, 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77, 0,96) 0,008
Supervivencia	166	192	0,86	330	374	0,87
global (secundario) Número de muertes			(0,76, 1,06)			(0,75, 1,01)

HR: cociente de riesgos instantáneos, IC: intervalo de confianza

Prueba del orden logarítmico, estratificada por opción de aleatorización y empleo de quimioterapia (sí/no) Acontecimientos de SSE: recurrencia locorregional, metástasis, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria (extramamaria), muerte por cualquier causa sin un episodio previo de cáncer.

Resultados con una mediana de seguimiento de 73 meses (únicamente en los grupos de monoterapia)

En la Tabla 5 se presenta el Análisis de los Grupos de Monoterapia (AGM), actualización a largo plazo de la eficacia de la monoterapia con letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno (mediana de duración del tratamiento adyuvante: 5 años).

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Tabla 5. Análisis de los grupos de monoterapia: supervivencia sin enfermedad y supervivencia global con _ una mediana de seguimiento de 73 meses (población por IDT)_

	Letrozol N = 2463	Tamoxifeno N = 2459	Cociente de riesgos instantáneos 1 (IC del 95%)	Valor de P
Acontecimientos de supervivencia sin enfermedad (primario)2	509	565	0,88 (0,78, 0,99)	0,03
Tiempo hasta la metástasis (secundario)	257	298	0,85 (0,72, 1,00)	0,045
Supervivencia global (secundario): muertes	303	343	0,87 (0,75, 1,02)	0,08
Análisis censurado de la SSE3	509	543	0,85 (0,75, 0,96)
Análisis censurado de la SG3	303	338	0,82 (0,70, 0,96)

Tabla 6. Análisis de los tratamientos secuenciales de la supervivencia sin enfermedad con letrozol como _fármaco endocrino ^ inicial (ATS de la población con cambio de tratamiento)_

	N	Número de acontecimiento s1	Cociente de riesgos instantáneos2	(Intervalo de confianza del 97,5%)	Valor de P en el modelo de Cox
[Letrozol ^Tamoxifeno	1460	160	0,92	(0,72, 1,17)	0,42
Letrozol	1463	178

Definición por protocolo, incluyendo segundas neoplasias malignas primarias extramamarias, tras el cambio de tratamiento y transcurridos dos años ²Ajustado por uso de quimioterapia

No se observaron diferencias significativas en la SSE, la SG, la SSEG o la SSM en ninguna de las comparaciones por pares de los ATS desde la aleatorización (Tabla 7).

Tabla 7. Análisis de los Tratamientos Secuenciales desde la aleatorización (ATS-A) de la supervivencia sin _enfermedad (población por IDT de los ATS-A) _

	Letrozol ^•Tamoxifeno	Letrozol
Número de pacientes	1540	1546
Número de pacientes con acontecimientos de SSE (definición por protocolo)	236	248
Cociente de riesgos instantáneos1 (HR, IC del 99%)	0,96 (0,76, 1,21)
	Letrozol ^•Tamoxifeno	Tamoxifeno2
Número de pacientes	1540	1548
Número de pacientes con acontecimientos de SSE (definición por protocolo)	236	269
Cociente de riesgos instantáneos1 (HR, IC del 99%)	0,87 (0,69, 1,09)
1Ajustado por uso de quimioterapia (sí/no) 2Un total de 624 (el 40%) pacientes cambiaron de forma selectiva al letrozol tras desenmascarar el grupo del tamoxifeno en 2005

Ensayo D2407

El ensayo D2407 es un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y de seguridad tras la autorización diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno en la densidad mineral ósea (DMO) y los lipidogramas séricos. Se aleatorizó a un total de 262 pacientes a recibir bien letrozol durante 5 años o bien tamoxifeno durante 2 años seguido de letrozol durante 3 años.

A los 24 meses se observó una diferencia estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración; en la DMO de la columna lumbar (L2-L4) se detectó una mediana de reducción del 4,1% con el letrozol en comparación con una mediana de aumento del 0,3% con el tamoxifeno.

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Ninguna paciente con una DMO normal en la situación basal sufrió osteoporosis durante 2 años de tratamiento y solo una paciente con osteopenia en la situación basal (puntuación T de -1,9) manifestó osteoporosis durante el período de tratamiento (valoración por revisión central).

Los resultados de la DMO en toda la cadera fueron similares a los que arrojó la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos en la tasa de fracturas, del 15% en el grupo del letrozol y del 17% en el grupo del tamoxifeno.

Las concentraciones de colesterol total medianas del grupo del tamoxifeno se redujeron en un 16% tras seis meses en comparación con la situación basal, y esta reducción se mantuvo en las visitas posteriores hasta los 24 meses. En el grupo del letrozol, las concentraciones totales de colesterol se mantuvieron relativamente estables con el transcurso del tiempo, otorgando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada momento de evaluación.

Tratamiento adyuvante de continuación (MA-17)

En un estudio multicéntrico, con doble ciego, aleatorizado y comparado con un placebo (MA-17), más de 5100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor positivo o desconocido que habían finalizado un tratamiento adyuvante con tamoxifeno (de 4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas para recibir letrozol o un placebo durante 5 años.

El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin enfermedad, definida como el intervalo transcurrido entre la aleatorización y el acontecimiento que aparezca antes: recurrencia locorregional, metástasis o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis preliminar planificado con una mediana de seguimiento de aproximadamente 28 meses (el 25% de las pacientes se sometieron a un seguimiento durante al menos 38 meses) demostró que el letrozol reducía significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% en comparación con el placebo (HR de 0,58, IC del 95% entre 0,45 y 0,76; P = 0,00003). Se observó este beneficio a favor del letrozol independientemente del estado ganglionar. No se detectó ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global: (51 muertes con letrozol, 62 con el placebo; HR de 0,82, IC del 95% entre 0,56 y 1,19).

En consecuencia, tras el primer análisis preliminar se desenmascaró el estudio y se continuó con un diseño abierto, y se permitió que las pacientes del grupo del placebo cambiasen a letrozol durante un máximo de cinco años. Más del 60% de las pacientes aptas para el estudio (sin enfermedad en el momento del desenmascaramiento) optaron por cambiar a letrozol. En el análisis final se incluyeron 1551 mujeres que cambiaron del placebo al letrozol en una mediana de tiempo de 31 meses (intervalo comprendido entre los 12 y los 106 meses) tras la finalización del tratamiento adyuvante con tamoxifeno. La mediana de la duración del tratamiento con letrozol tras el cambio fue de 40 meses.

El análisis final efectuado con una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama con el letrozol.

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En el subestudio óseo del MA-17, en el que se administraron calcio y vitamina D de forma concomitante, se produjeron reducciones mayores de la DMO con respecto a la situación basal con el tratamiento con letrozol en comparación con el tratamiento con el placebo. La única diferencia estadísticamente significativa tuvo lugar a los 2 años y se observó en la DMO de toda la cadera (mediana de la reducción con letrozol del 3,8% en comparación con una mediana de reducción con el placebo del 2,0%).

En el subestudio de lípidos del MA-17 no se observaron diferencias significativas entre el letrozol y el placebo en cuanto al colesterol total ni en ninguna otra fracción lipídica.

En el subestudio de calidad de vida actualizado no se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación resumida del componente físico ni en la puntuación resumida del componente mental, ni tampoco en la puntuación de ningún elemento de la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres del grupo del letrozol que del grupo del placebo manifestaron más molestias (generalmente en el primer año de tratamiento) por estos síntomas que derivaban de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que presentó más molestias para la mayoría de las pacientes de ambos grupos de tratamiento fue el dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo.

Tratamiento neoadyuvante

Se efectuó un ensayo con doble ciego (P024) en 337 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama que fueron aleatorizadas a recibir bien 2,5 mg de letrozol durante 4 meses o bien tamoxifeno durante 4 meses. En la situación basal todas las pacientes sufrían tumores en estadios T2-T4c, N0-2, M0 y RE y/o con RPG positivo y ninguna de ellas habría sido apta para someterse a una operación quirúrgica conservadora de la mama. En función de la valoración clínica, se observó un 55% de respuestas objetivas en el grupo del letrozol en comparación con el 36% en el grupo del tamoxifeno (P < 0,001). Este dato se confirmó de forma sistemática mediante ecografía (un 35% con letrozol en comp. con un 25% con tamoxifeno, P = 0,04) y mamografía (un 34% con letrozol en comp. con un 16% con tamoxifeno, P < 0,001). En total, el 45% de las pacientes del grupo del letrozol en comparación con el 35% de las pacientes del grupo del tamoxifeno (P = 0,02) se sometieron a un tratamiento conservador de la mama. Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de las pacientes tratadas con letrozol y el 17% de las pacientes tratadas con tamoxifeno presentaron progresión de la enfermedad en la valoración clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo comparativo con doble ciego en el que se comparó la administración de 2,5 mg de letrozol con 20 mg de tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, el letrozol fue superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (criterio principal de valoración) y en la respuesta objetiva global, en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y en el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9:

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Tabla 9. Resultados con una mediana de seguimiento de 32 meses

Variable	Estadística	Letrozol N =453	Tamoxifeno N = 454
Tiempo hasta la progresión	Mediana	9,4 meses	6,0 meses
	(IC del 95% de la mediana)	(entre 8,9 y 11,6 meses)	(entre 5,4 y 6,3 meses)
	Cociente de riesgos instantáneos (HR)	0,72
	(IC del 95% del HR)	(0,62, 0,83)
	P	<0,0001
Tasa de respuesta objetiva (TRO)	RC+RP	145 (32%)	95 (21%)
	(IC del 95% de la tasa)	(28, 36%)	(17, 25%)
	Cociente de posibilidades (OR)	1,78
	(IC del 95% del cociente de posibilidades)	(1,32, 2,40)
	P	0,0002

El tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor y la tasa de respuesta significativamente superior con el letrozol, independientemente de si se había administrado un tratamiento antiestrogénico adyuvante o no. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado con el letrozol, independientemente del lugar predominante del cáncer. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses con el letrozol y de

6.4    meses con el tamoxifeno en pacientes con enfermedad en los tejidos blandos únicamente, y de 8,3 meses con el letrozol y de 4,6 meses con el tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a las pacientes cambiar al otro tratamiento tras la progresión o retirarse del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamiento opuesto, y el cambio cruzado se finalizó prácticamente por completo a los 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cambio fue de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a letrozol).

El tratamiento con letrozol como tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado derivó en una supervivencia global mediana de 34 meses en comparación con los 30 meses con el tamoxifeno (prueba de orden logarítmico, P = 0,53, no significativa). La ausencia de ventajas con el letrozol en la supervivencia global podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se efectuaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (de 0,5 mg y

2.5    mg) con acetato de sodio y con aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y tratadas previamente con fármacos antiestrogénicos.

El tiempo hasta la progresión no se mostró significativamente diferente entre la dosis de 2,5 mg de letrozol y el acetato de megestrol (P = 0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de la dosis de

2.5    mg de letrozol en comparación con el acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva global (del 24% en comp. con el 16%, P = 0,04) y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P =0,04). La supervivencia global no se observó significativamente diferente entre los dos grupos (P = 0,2).

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sm

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no se mostró significativamente diferente entre la dosis de 2,5 mg de letrozol y la aminoglutetimida (P = 0,06). La dosis de 2,5 mg de letrozol se mostró significativamente superior a la aminoglutetimida en el tiempo hasta la progresión (P = 0,008), el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P = 0,003) y la supervivencia global (P =0,002).

Cáncer de mama en los hombres

No se ha estudiado el uso de Letrozol Cadiasun en hombres con cáncer de mama.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

El letrozol se absorbe rápida y completamente en el tubo digestivo (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%).

Los alimentos reducen ligeramente la velocidad de absorción (mediana del t_máx: una hora en ayunas en comparación con dos horas con alimentos, y C_máx media: 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas en comparación con 98,7 ± 18,6 nmol/l con la comida), pero no alteran el grado de absorción (ABC). El efecto mínimo en la tasa de absorción no se considera de importancia clínica y, por lo tanto, el letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas del letrozol es de aproximadamente el 60%, principalmente a la albúmina (el 55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es de aproximadamente el 80% de la concentración plasmática. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol radiomarcado con ¹⁴C, aproximadamente el 82% de la radioactividad plasmática se correspondía con el compuesto inalterado. Por lo tanto, la exposición general a los metabolitos es baja. El letrozol se distribuye rápida y ampliamente por los tejidos. Su volumen de distribución aparente en equilibrio dinámico es de aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico en un metabolito carbinol inactivo constituye la vía de eliminación principal del letrozol (CL_m = 2,1 l/h), pero es relativamente lento cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se halló que las isoenzimas del citocromo P450 3A4 y 2A6 tenían la capacidad de convertir el letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos secundarios no identificados y la excreción renal y fecal directa desempeñan apenas una función mínima en la eliminación global del letrozol. Durante las dos semanas siguientes a la administración de 2,5 mg de letrozol radiomarcado con ¹⁴C a voluntarias posmenopáusicas sanas, el 88,2% ± 7,6% de la radiactividad se recuperó en la orina, y el 3,8% ± 0,9% en las heces. Al menos el 75% de la radioactividad recuperada en la orina hasta las 216 horas (84,7% ± 7,8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% a dos metabolitos no identificados y el 6% al letrozol inalterado.

La semivida de eliminación terminal aparente en el plasma es de dos días más o menos. Tras la administración diaria de 2,5 mg se alcanza el equilibrio dinámico en un período de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio dinámico son aproximadamente siete veces superiores a las concentraciones medidas tras una dosis única de 2,5 mg, mientras que son de 1,5 a 2 veces superiores a los valores en equilibrio dinámico previstos según las concentraciones medidas tras una dosis única, lo que indica una ligera alinealidad en la farmacocinética del letrozol tras la administración diaria de 2,5 mg. Dado que las concentraciones en equilibrio dinámico se mantuvieron con el transcurso del tiempo, puede concluirse que no se produce ninguna acumulación continua de letrozol.

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Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La edad no ejerce ningún efecto en la farmacocinética del letrozol.

Insuficiencia renal

En un estudio en el que participaron 19 voluntarias con diversos grados de disfunción renal (aclaramiento de creatinina en 24 horas de 9 a 116 ml/min) no se observó ningún efecto en la farmacocinética del letrozol tras una dosis única de 2,5 mg.

Insuficiencia hepática

En un estudio similar en el que participaron sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática, los valores medios del ABC de las voluntarias con insuficiencia hepática moderada (grado B de Child-Pugh) fueron un 37% mayores que los observados en voluntarias sanas, pero seguían manteniéndose dentro del intervalo observado en sujetos sin ningún deterioro de la función hepática. En un estudio en el que se comparó la farmacocinética del letrozol tras una dosis oral única en ocho sujetos varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh) con la de voluntarios sanos (N = 8), el ABC aumentó en un 95% y el t_i/2 aumentó en un 187%. Por lo tanto, Letrozol Cadiasun debe administrarse con precaución a las pacientes con insuficiencia hepática grave y después de ponderar los riesgos y beneficios en este tipo de pacientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En varios estudios preclínicos de seguridad efectuados con las especies animales habituales no se detectaron signos de toxicidad generalizada o en el órgano de actuación.

Se observó un grado escaso de toxicidad aguda del letrozol en roedores expuestos a una dosis de hasta 2000 mg/kg. En los perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada con la dosis de 100 mg/kg.

En los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y perros de hasta 12 meses de duración, los signos principales observados pueden ser atribuidos a la acción farmacológica del compuesto. La concentración sin reacciones adversas fue de 0,3 mg en ambas especies.

Los análisis in vitro e in vivo del potencial mutágeno del letrozol no revelaron ningún signo de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas no se detectaron tumores asociados al tratamiento en ratas macho. En las ratas hembras se observó una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.

Letrozol presentó embriotoxicidad y fetotoxicidad en ratas y conejas embarazadas tras la administración de dosis orales con importancia clínica. En ratas que tenían fetos vivos, se observó un aumento de la incidencia de malformaciones fetales que abarcaron cabeza abovedada y fusión de las vértebras cervicales y centrales. No se observó ningún aumento de la incidencia de malformaciones fetales en los conejos. Se desconoce si esto se debió a una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del fármaco (ver secciones 4.3 y 4.6).

Las observaciones preclínicas se limitaron a aquellas asociadas a la acción farmacológica ya conocida, que es la única de interés para la seguridad en humanos derivada de estudios en animales.

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6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460)

Almidón pregelatinizado de maíz Carboximetilalmidón sódico de patata Dióxido de silicio coloidal (E552)

Estearato magnésico (E572)

Opadry amarillo (OY-62902)

•    Hidroxipropilmetilcelulosa (E464)

•    Polietilenglicol

•    Dióxido de titanio (E171)

•    Óxido de hierro amarillo (E172)

•    T artrazina (E102)

•    Amarillo ocaso (E110)

•    Carmín de índigo (E132)

•

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster con lámina de PVC/aluminio de 10 comprimidos.

Envase de 30 comprimidos.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Cadiasun Pharma GmbH Lendersweg 27,

47877 Willich Alemania

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8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN <Para completar a nivel nacional>

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Septiembre de 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero/2013

1

Prueba del orden logarítmico, estratificada por opción de aleatorización y empleo de quimioterapia (sí/no)

2

Acontecimientos de SSE: recurrencia locorregional, metástasis, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia primaria (extramamaria), muerte por cualquier causa sin un episodio previo de cáncer

3

Observaciones en el grupo del tamoxifeno incompletas en el momento de cambiar de forma selectiva el tratamiento a letrozol

Análisis de los Tratamientos Secuenciales (ATS)

El análisis de los tratamientos secuenciales (ATS) trata la segunda cuestión principal del BIG 1-98, concretamente si la secuenciación del tamoxifeno y el letrozol sería superior a la monoterapia. No se observaron diferencias significativas en la SSE, la SG, la SSEG o la SSM desde el cambio de tratamiento con respecto a la monoterapia (Tabla 6).

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