Letrozol Apotex 2.5 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
agencia española de medicamentos y productos sanitarios
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Letrozol Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de letrozol.
Excipientes: Amarillo anaranjado S (E-110). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección
6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos recubiertos con película de color amarillo, redondos, biconvexos, con “2,5” grabado en una de sus caras y la otra cara lisa.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1Indicaciones terapéuticas
• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo en mujeres post-menopáusicas.
• Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormono-dependiente en mujeres post-menopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormono-dependiente en mujeres post-menopáusicas.
• Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado post-menopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con anti-estrógenos.
La eficacia no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal negativo.
4.2 Posología y forma de administración
Para uso oral.
Pacientes adultos y de edad avanzada
La dosis recomendada de Letrozol Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película es 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
En el tratamiento adyuvante, se recomienda seguir el tratamiento durante 5 años o hasta que se produzca una recidiva del tumor. En este tipo de terapia, la experiencia clínica de que se dispone es de 2 años (duración media del tratamiento 25 meses).
En el tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de experiencia clínica hasta 4 años (mediana de la duración del tratamiento).
En pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Letrozol 2.5 mg comprimidos recubiertos con película debe continuarse hasta que la progresión del tumor sea evidente.
Niños
No procede.
Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal
Correo electrónicoI
C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID
Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)
No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/mn.
No existen datos suficientes en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/mn o en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2)
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Estado endocrino premenopáusico; embarazo, lactancia (ver sección 4.6 y 5.3).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
En pacientes posmenopáusicas cuyo estado no parece claro, deben evaluarse los niveles de LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con el fin de establecer claramente el estado menopáusico.
Insuficiencia renal
Letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. El potencial riesgo/beneficio de estos pacientes debe ser cuidadosamente considerado antes de la administración de letrozol.
Insuficiencia hepática
Letrozol sólo se ha estudiado en un número limitado de pacientes sin metástasis, con diversos grados de función hepática: insuficiencia hepática leve a moderada y grave. En voluntarios varones sin cáncer con insuficiencia hepática grave (cirrosis hepática y puntuación de Child-Pugh C), la exposición sistémica y la vida media terminal se incrementaron 2-3-veces en comparación con voluntarios sanos. Por tanto, letrozol se debe administrar con precaución y después de una cuidadosa consideración de los posibles riesgos y beneficios en estos pacientes (ver sección 5.2).
Efectos óseos
Letrozol es un potente agente que disminuye los estrógenos. En el tratamiento adyuvante y en el tratamiento adyuvante de continuación, la mediana de la duración del seguimiento de 30 y 49 meses, respectivamente, es insuficiente para evaluar plenamente el riesgo de fractura a largo plazo asociado al uso de letrozol. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o que presenten mayor riesgo de osteoporosis deben someterse a una evaluación de densidad mineral ósea mediante densitometría ósea antes del comienzo del tratamiento, así como realizar un seguimiento del desarrollo de osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis debe iniciarse, según proceda, y vigilar cuidadosamente (ver sección 4.8).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la administración conjunta de letrozol con estos fármacos no produce interacciones clínicamente significativas.
Adicionalmente, la revisión de la base de datos de ensayos clínicos no ha puesto de manifiesto la existencia de evidencias de otras interacciones clínicas relevantes en pacientes tratados con otros medicamentos de prescripción habitual.
Hasta la fecha, no se dispone de experiencia clínica en el uso de letrozol en combinación otros agentes anti-cáncer.
In vitro, letrozol inhibe los isoenzimas 2A6 del citocromo P450 y, moderadamente, 2C19. Por ello, deberá tenerse precaución durante la administración concomitante de fármacos cuya disposición depende principalmente de estos isoenzimas y cuyo margen terapéutico es estrecho.
Este medicamento puede provocar reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicilíco.
Uso en deportistas
Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.
4.5 Embarazo y lactancia
Mujeres perimenopáusicas o en edad fértil
El médico debe examinar la necesidad de realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con letrozol, así como la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados en mujeres que pueden quedarse embarazadas, incluidas las mujeres perimenopáusicas o postmenopáusicas recientes, hasta que su estado postmenopáusico esté completamente establecido (ver secciones 4.4 y 5.3).
Embarazo
Letrozol 2,5 mg comprimidos recubiertos con película está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Lactancia
Letrozol 2,5 mg comprimidos recubiertos con película está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).
4.6 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Puesto que se ha observado fatiga y mareos con el uso de letrozol, y de forma poco frecuente se ha notificado somnolencia, se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.
4.7 Reacciones adversas
Letrozol es generalmente bien tolerado en todos los estudios de tratamiento de primera línea y segunda línea para el cáncer de mama avanzado y como tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz. Aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con letrozol en la indicación metastática, aproximadamente el 70-75% de las pacientes en la indicación adyuvante (en los brazos de letrozol y tamoxifeno), y hasta aproximadamente el 40% de las pacientes tratadas en la indicación adyuvante de continuación (letrozol y placebo) experimentaron reacciones adversas. En general, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada. La mayoría de las reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (por ejemplo, sofocos).
Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron sofocos, artralgia, náuseas y fatiga. Muchas reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia y sangrado vaginal).
Tras la terapia adyuvante estándar con tamoxifeno, y en base a una mediana de seguimiento de 28 meses, se comunicaron las siguientes reacciones adeversas, independientemente de la causalidad, significativamente más a menudo con letrozol que con placebo: sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/artritis (28,5% frente 23,2%) y mialgia (10,2% frente 7,0%). La mayoría de estos efectos adversos se observaron durante el primer año de tratamiento. Hubo una mayor incidencia, pero no significativa de osteoporosis y fracturas óseas en pacientes que recibieron letrozol que en pacientes que recibieron placebo (7,5% frente 6,3% y 6,7% frente 5,9%, respectivamente).
En un análisis actualizado del tratamiento adyuvante realizado en una mediana de duración del tratamiento de 47 meses para letrozol y 28 meses para placebo, se comunicaron los siguientes eventos adversos, independientemente de la causalidad, significativamente más a menudo con letrozol que con placebo: sofocos (60,3% frente 52,6%), artralgia/artritis (37,9% frente 26,8%) y mialgia (15,8% frente
8,9%). La mayoría de estos efectos adversos se observaron durante el primer año de tratamiento. En el grupo placebo, se ha observado un patrón de efectos adversos similar en pacientes que cambiaron a letrozol. Hubo una mayor incidencia de osteoporosis y fracturas óseas, en cualquier momento después de la aleatorización, en pacientes tratadas con letrozol que en pacientes que recibieron placebo (12,3% frente 7,4% y 10,9% frente a 7,2%, respectivamente). En pacientes que cambiaron a letrozol, los nuevos diagnósticos de osteoporosis, en cualquier momento tras el cambio, fueron informados en un 3,6% de pacientes, mientras que la fractura fue notificada en un 5,1% de pacientes en cualquier momento tras el cambio.
En la terapia adyuvante, independientemente de la causalidad, los siguientes efectos adversos ocurrieron en cualquier momento después de la aleatorización en el grupo de letrozol y tamoxifeno, respectivamente: accidentes tromboembólicos (1,5% frente 3,2%, P <0,001), angina de pecho (0,8% frente 0,8%), infarto de miocardio (0,7% frente 0,4%) e insuficiencia cardiaca (0,9% frente 0,4%, P = 0,006).
En los ensayos clínicos y en experiencia post-comercialización de letrozol, se registraron las siguientes reacciones adversas:
Tabla 1
Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, primero las más frecuentes, utilizando la convención siguiente:
• Muy frecuente > 10%.
• Frecuente > 1% a < 10%.
• Poco frecuente > 0,1 % a < 1 %.
• Rara >0,01% a <0,1%.
• Muy rara < 0,01%, incluidos los casos aislados.
|
Infecciones e infestaciones | |
|
Poco frecuente: |
Infección del tracto urinario |
|
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) | |
|
Poco frecuente: |
Dolor tumoral (6) no aplicable en la indicación adyuvante y adyuvante de continuación |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
|
Poco frecuente: |
Leucopenia |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
|
Frecuente: |
Anorexia, aumento del apetito, hipercolesterolemia. |
|
Poco frecuente: |
Edema generalizado |
|
Trastornos psiquiátricos | |
|
Frecuente: |
Depresión |
|
Poco frecuente: |
Ansiedad |
|
Trastornos del sistema nervioso | |
|
Frecuente: |
Cefaléa, mareo |
|
Poco frecuente: |
Somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia, trastornos del |
|
gusto. Accidente cerebrovacular | |
|
Trastornos oculares | |
|
Poco frecuente: |
Cataractas, irritación ocular, visión borrosa |
|
Trastornos cardíacos | |
|
Poco frecuente: |
Palpitaciones, taquicardia |
|
Trastornos vasculares | |
|
Poco frecuente: |
Tromboflebitis, hipertensión, acontencimientos cardiacos isquémicos |
|
Raro: |
Embolismo pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebrovascular |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
|
Poco frecuente: |
Disnea, tos |
|
Trastornos gastrointestinales | |
|
Frecuente: |
Náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarrea |
|
Poco frecuente: |
Dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca |
|
Trastornos hepatobiliares | |
|
Poco frecuente: |
Aumento de los enzimas hepáticos |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
|
Frecuente: |
Alopecia, aumento de la sudoración, erupciones |
|
Poco frecuente: |
Prurito, sequedad de piel, urticaria |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |
|
Muy frecuente: |
Artralgia |
|
Frecuente: |
Mialgia, dolor óseo, osteoporosis, fractura de huesos |
|
Poco frecuente: |
Artritis |
|
Trastornos renales y urinarios | |
|
Poco frecuente: |
Aumento de la frecuencia urinaria |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama | |
|
Poco frecuente: |
Hemorragias vaginales, pérdidas vaginales, sequedad vaginal, dolor de las mamas |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
|
Muy frecuente: |
Sofocos, fatiga incluido astenia |
|
Frecuente: |
, Malestar, edema periférico |
|
Poco frecuente: |
Pirexia, sequedad de mucosas, sed |
|
Exploraciones complementarias | |
|
Frecuente: |
Aumento de peso |
|
Poco frecuente: |
Pérdida de peso |
4.8 Sobredosis
Se han descrito casos aislados de sobredosis con letrozol.
No se conoce tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor enzimático. Inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico.
Código ATC: L02BG04.
Efectos farmacodinámicos
En terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En mujeres postmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte los andrógenos -principalmente androstendiona y testosterona- en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede conseguirse por lo tanto mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.
Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P 450 de dicha enzima, dando lugar a una reducción de la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.
En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1 a 0,5 y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona y estradiol séricos en un 75 - 78% y 78% de los niveles basales respectivamente. La supresión máxima se alcanzó en 48-78 h.
En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0,1 a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75 - 95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.
Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de 0,1 a 5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de la ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1; 0,25; 0,5, 1; 2,5 y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.
No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0,1; 0,5 y 2,5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstendiona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la función tiroidea evaluada por la captación de TSH, T4 y T3 no se vieron afectados por letrozol.
Tratamiento adyuvante
Se ha realizado un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado con más de 8000 mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor positivo tras resección, en base a una de las siguientes opciones:
Opción 1:
A. Tamoxifeno durante 5 años.
B. Letrozol durante 5 años.
C. Tamoxifeno durante 2 años seguido por letrozol durante 3 años
D. Letrozol durante 2 años seguido por tamoxifeno durante 3 años
Opción 2:
A. Tamoxifeno durante 5 años.
B. Letrozol durante 5 años.
Los datos en la Tabla 2 reflejan los resultados basados en los datos de los brazos con monoterapia (brazos A y B), en cada opción de aleatorización y datos de los dos brazos con cambio de tratamiento hasta 30 días después de la fecha del cambio (brazos C y D). El análisis de la monoterapia respecto a la secuenciación de tratamientos endocrinos se realizará cuando se alcance el número de acontecimientos necesarios.
Se ha realizado el seguimiento de las pacientes durante una mediana de 26 meses, un 76% de las pacientes durante más de 2 años y un 16% (1252 pacientes) durante 5 ó más años.
El objetivo principal del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE), que se evaluó como el tiempo desde la aleatorización hasta el evento que ocurra más pronto de recurrencia locoregional o a distancia (metástasis) de la enfermedad primaria, desarrollo de cáncer de mama contralateral invasivo, aparición de un segundo tumor primario no mamario o muerte por cualquier causa. Letrozol redujo el riesgo de recurrencia un 19% comparado con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,81; P=0,003). Las tasas de SLE a 5 años fueron del 84,0% para letrozol y del 81,4% para tamoxifeno. La mejoría en SLE con letrozol se observa ya a los 12 meses y se mantiene a lo largo de 5 años. Letrozol también redujo significativamente el riesgo de recurrencia comparado con tamoxifeno cuando se administró quimioterapia adyuvante previa (cociente de riesgo 0,72; P=0,018) o no se administró (cociente de riesgo 0,84; P=0,044).
Para el objetivo secundario de supervivencia global, se registraron un total de 358 muertes (166 con letrozol y 192 con tamoxifeno). No se observaron diferencias significativas entre tratamientos respecto a la supervivencia global (cociente de riesgo 0,86; P=0,15). La supervivencia libre de enfermedad a distancia (metástasis distante), un predictor de la supervivencia global, difiere significativamente a nivel global (cociente de riesgo (HR) 0,73; P=0,001) y en subgrupos de estratificación especificados previamente. Letrozol redujo significativamente el riesgo de fallo sistémico un 17% comparado con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,83; P=0,02).
Aunque se obtuvieron diferencias en el cáncer de mama contralateral a favor de letrozol, dichas diferencias no fueron significativas (cociente de riesgo 0,61; P=0,09). Un análisis exploratorio de la SLE en función del estado ganglionar mostró que letrozol fue significativamente superior a tamoxifeno en la reducción del riesgo de recurrencia en pacientes con enfermedad con ganglios positivos (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; p= 0,0002) mientras que no se observó diferencia significativa entre los tratamientos en pacientes con enfermedad con ganglios negativos (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25, P=0,89). Este beneficio reducido en pacientes con ganglios negativos se confirmó mediante un análisis de interacción exploratorio (p=0,03).
Las pacientes que recibieron tratamiento con letrozol tuvieron, en comparación con tamoxifeno, menos segundas neoplasias (1,9% frente a 2,4%). Particularmente la incidencia de cáncer de endometrio fue menor con letrozol en comparación con tamoxifeno (0,2% frente a 0,4%).
Ver tablas 2 y 3 que resumen los resultados. Los análisis resumidos en la tabla 4 no incluyen los 2 brazos secuenciales de la opción 1 de aleatorización, es decir, sólo tienen en cuenta los brazos en monoterapia.
Tabla 2 Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (población IT - Intención de tratar)
|
Letrozol |
Tamoxifeno |
Cociente de riesgo |
Valor P1 | |
|
n=4003 |
n=4007 |
(IC 95% | ||
|
Supervencia libre de enfermedad (primario) - acontecimientos (definición |
351 |
428 |
0,81 (0,70; 0,93) |
0,0030 |
|
por protocolo, totales) | ||||
|
Supervivencia libre de enfermedad distante (metastasis) (secundario) |
184 |
249 |
0,73 (0,60; 0,88) |
0,0012 |
|
Supervivencia global (secundario) |
166 |
192 |
0,86 (0,70; 1,06) |
0,1546 |
|
- número de muertes (total) | ||||
|
Supervivencia libre de enfermedad sistémica |
323 |
383 |
0,83 (0,72; 0,97) |
0,0172 |
|
(secundario) | ||||
|
Cáncer de mama contralateral (invasivo) (secundario) |
19 |
31 |
0,61 (0,35; 1,08) |
0,0910 |
IC = Intervalo de confianza.
1 Test de Logrank, estratificado por opción de aleatorización y uso de quimioterapia adyuvante previa
Tabla 3 Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global por estado nodal y
quimioterapia adyuvante previa (población IT)
|
Cociente de riesgo (IC 95% para cociente de riesgo) |
Valor P1 | |
|
Supervivencia libre de enfermedad | ||
|
Estado nodal Positivo |
0,71 (0,59; 0,85) |
0,0002 |
|
Negativo |
0,98 (0,77; 1,25) |
0,8875 |
|
Quimioterapia adyuvante previa Si No |
0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00) |
0,0178 0,0435 |
|
Supervivencia global | ||
|
Estado nodal Positivo |
0,81 (0,63; 1,05) |
0,1127 |
|
Negativo |
0,88 (0,59; 1,30) |
0,5070 |
|
Quimioterapia adyuvante previa Si No |
0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15) |
0,1848 0,3951 |
|
Supervivencia libre de enfermedad distante | ||
|
Estado nodal Positivo |
0,67 (0,54; 0,84) |
0,0005 |
|
Negativo |
0,90 (0,60; 1,34) |
0,5973 |
Quimioterapia adyuvante previa
Si 0,69 (0,50; 0,95) 0,0242
No_0,75 (0,60; 0,95)_0,0184
IC = Intervalo de confianza.
1 Modelo Cox nivel de significación.
Tabla 4 Análisis central primario: Objetivos de eficacia según la opción de randomización con los brazos de monoterapia (población IT)
|
Objetivo |
Opción |
Estadística |
Letrozol |
Tamoxifeno |
|
1 |
Acontecimientos/n |
100/1546 |
137/1548 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,73 (0,56; 0,94) |
0,0159 | ||
|
SLE (Primaria; definición de |
2 |
Acontecimientos/n |
177/917 |
202/911 |
|
protocolo) |
HR (IC 95%), P |
0,85 (0,69; 1,04) |
0,1128 | |
|
Global |
Acontecimientos/n |
277/2463 |
339/2459 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,80 (0,68; 0,94) |
0,0061 | ||
|
1 |
Acontecimientos/n |
80/1546 |
110/1548 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,73 (0,67; 1,02) |
0,1913 | ||
|
SLE (excluyendo |
2 |
Acontecimientos/n |
159/917 |
187/911 |
|
malignidades secundarias) |
HR (IC 95%), P |
0,82 (0,67; 1,02) |
0,0753 | |
|
Global |
Acontecimientos/n |
239/2463 |
297/2459 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,79 (0,66; 0,93) |
0,0063 | ||
|
1 |
Acontecimientos/n |
57/1546 |
72/1548 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,79 (0,56; 1,12) |
0,1913 | ||
|
SLE a distancia (secundario) |
2 |
Acontecimientos/n |
98/917 |
124/911 |
|
HR (IC 95%), P |
0,77 (0,59; 1,00) |
0,0532 | ||
|
Global |
Acontecimientos/n |
155/2463 |
196/2459 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,78 (0,63; 0,96) |
0,0195 | ||
|
1 |
Acontecimientos/n |
41/1546 |
72/1548 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,86 (0,56; 1,30) |
0,4617 | ||
|
Supervivencia global |
2 |
Acontecimientos/n |
98/917 |
116/911 |
|
(secundario) |
HR (IC 95%), P |
0,84 (0,64; 1,10) |
0,1907 | |
|
Global |
Acontecimientos/n |
139/2463 |
164/2459 | |
|
HR (IC 95%), P |
0,84 (0,67; 1,06) |
0,1340 |
Valor de P está basado en el test de Logrank, estratificado por quimioterapia adyuvante para cada opción de randomización, y por opción de ranfomización y quimioterapia adyuvante para el análisis global.
La mediana de la duración del tratamiento (población de seguridad) fue de 25 meses, el 73% de las pacientes fueron tratadas durante más de 2 años, el 22% de las pacientes durante más de 4 años. La mediana de la duración del seguimiento fue de 30 meses para letrozol y tamoxifeno.
Se notificaron efectos adversos sospechosos de estar relacionados con el medicamento en estudio en un 78% de las pacientes tratadas con letrozol frente al 73% de las tratadas con tamoxifeno. Los efectos adversos más comunes experimentados con letrozol fueron sofocos, sudores nocturnos, artralgia, aumento de peso y náuseas. De ellos, sólo la artralgia se produjo significativamente más a menudo con letrozol que con tamoxifeno (20% frente a 13% para tamoxifeno). El tratamiento con letrozol se asoció con un mayor riesgo de osteoporosis (2,2% frente a 1,2% para tamoxifeno). En general, independientemente de la causalidad, se notificaron efectos cardiovasculares/cerebrovasculares, en cualquier momento después de la aleatorización, y con proporciones similares de pacientes en ambos brazos de tratamiento (10,8% para letrozol, 12,2% para tamoxifeno). Entre estos efectos adversos, los efectos tromboembólicos se notificaron con frecuencia significativamente menor en letrozol (1,5%) que con tamoxifeno (3,2%) (P <0,001), mientras que la insuficiencia cardíaca se informó significativamente más a menudo con letrozol
POLÍTICA SOCIAL
E IGUALDAD
(0,9%) que con tamoxifeno (0,4%) (P = 0,006). Entre las pacientes que tenían valores basales de colesterol sérico total dentro del rango normal, se observó un aumento del colesterol sérico por encima de
1,5 veces el ULN en el 5,4% de las pacientes tratadas con letrozol, frente al 1,1% en las tratadas con tamoxifeno.
Tratamiento adyuvante de continuación
En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en más de 5.100 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor positivo o desconocido, las pacientes que se mantuvieron libres de la enfermedad tras completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron asignadas aleatoriamente a letrozol o placebo.
El primer análisis realizado con una mediana de seguimiento de alrededor de 28 meses (25% de las pacientes fueron seguidas durante al menos 38 meses) mostró que letrozol redujo el riesgo de recurrencia en un 42% en comparación con el placebo (cociente de riesgo 0,58; P = 0,00003). El beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia libre de enfermedad en favor de letrozol se observó independientemente de su estado ganglionar (ganglios negativos: cociente de riesgo 0,48; P = 0,002; ganglios positivos: cociente de riesgo 0,61; P = 0,002).
Para la variable secundaria de supervivencia global (OS) se registraron un total de 113 muertes (51 con letrozol, 62 con placebo). En general, no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en OS (cociente de riesgo 0,82; P = 0,29).
Posteriormente, el estudio continuó de modo no cegado, de manera que las pacientes tratadas con placebo podían cambiar a letrozol, si así lo deseaban. Tras abrir el código de aleatorización, más del 60% de las pacientes en el grupo placebo, con posibilidad de cambiar, eligieron cambiar a letrozol (ej.: población adyuvante ampliada tardía). Las pacientes que cambiaron de placebo a letrozol, no recibieron terapia adyuvante con tamoxifeno durante una mediana de 31 meses (de 14 a 79 meses).
Los estudios de intención de tratamiento se realizaron con una mediana de seguimiento de 49 meses. En el brazo de letrozol, al menos un 30% de las pacientes completaron 5 años de seguimiento y el 59% completó al menos 4 años de seguimiento. En el análisis actualizado de la supervivencia libre de enfermedad, letrozol redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en comparación con el placebo (cociente de riesgo 0,68, IC 95% 0,55, 0,83; P = 0,0001). Letrozol también redujo significativamente la probabilidad de un nuevo cáncer contralateral invasivo en un 41% en comparación con el placebo (odds-ratio 0,59, IC 95% 0,36, 0,96; P = 0,03). No hubo diferencias significativas en la superviviencia libre de enfermedad a largo plazo o en la supervivencia general.
Resultados actualizados (mediana de duración del seguimiento de 40 meses) del subestudio (226 pacientes) de densidad mineral ósea (DMO) demostraron que, en comparación con el placebo, al cabo de 2 años, las pacientes tratadas con letrozol experimentaron mayores descensos en la DMO total de la cadera (mediana de disminución de DMO de cadera 3,8% frente a 2,0% en el grupo placebo (P = 0,012, ajustado por uso de bisfosfonato, P = 0,018)). Las pacientes que recibieron letrozol se asociaron con un mayor descenso de DMO de la columna lumbar, aunque no significativamente diferente.
La administración concomitante de calcio y suplementos de vitamina D fue obligatoria en el subestudio de DMO.
Resultados actualizados (mediana de duración del seguimiento de 50 meses) del subestudio de lípidos (347 pacientes) no muestran diferencias significativas en los niveles de colesterol total o cualquier fracción de lípidos entre el brazo de letrozol y placebo.
En el análisis actualizado de la base de datos, el 11,1% de las pacientes tratadas con letrozol informaron reacciones adversas cardiovasculares durante el tratamiento en comparación con el 8,6% del grupo placebo hasta el cambio. Estas reacciones adversas incluyeron infarto de miocardio (letrozol 1,3%; placebo 0,9%), angina de pecho que requiere intervención quirúrgica (letrozol 1,0%; placebo 0,8%), aparición de angina de pecho o empeoramiento de la pre-existente (letrozol 1,7% frente a placebo 1,2%), acontecimientos tromboembólicos (letrozol 1,0%; placebo, 0,6%) y accidente cerebrovascular (letrozol 1,7% frente a placebo 1,3%).
No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones globales físicas y mentales, lo que sugiere que, en general, letrozol no empeoró la calidad de vida en relación con el placebo. Se observaron diferencias de tratamiento a favor del placebo, en las valoraciones de las pacientes, en particular las medidas de funcionamiento físico, dolor corporal, vitalidad y función sexual y vasomotora. A pesar de ello, estas diferencias estadísticamente significativas no se consideraron clínicamente relevantes.
Tratamiento de primera línea
Se llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego, controlado, comparando 2,5 mg de letrozol frente a 20 mg de tamoxifeno como terapia de primera línea en mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (objetivo principal) y en la respuesta global objetiva, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.
Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5._Resultados de una mediana de seguimiento de 32 meses
|
Variable |
Estadística |
Letrozol n = 453 |
Tamoxifeno n = 454 |
|
Tiempo hasta la progresión |
Mediana (IC 95% para la mediana) |
9,4 meses |
6,0 meses |
|
(IC 95% para la mediana) |
(8,9; 11,6 meses) |
(5,4; 6,3 meses) | |
|
Cociente de riesgo (IC 95% para HR) |
0,78 | ||
|
(IC 95% para HR) |
(0,62; 0,83) | ||
|
P |
< 0,0001 | ||
|
Tasa de respuesta objetiva (TRO) |
RC + RP |
145 (32%) |
95 (21%) |
|
(IC 95% por tasa) |
(28; 36%) |
(17; 25%) | |
|
Odds ratio |
1,78 | ||
|
(IC 95% para Odds ratio) |
(1,32; 2,40) | ||
|
P |
0,0002 | ||
|
Tasa de beneficio clínico total |
RC + RP + NC > 24 semanas |
226 (50%) |
173 (38%) |
|
Odds ratio |
1,62 | ||
|
(IC 95% para Odds ratio) |
(1,24; 2,11) | ||
|
P |
0,0004 | ||
|
Tiempo hasta el fracaso del tratamiento |
Mediana |
9,1 meses |
5,7 meses |
|
(IC 95% para la mediana) |
(8,6; 9,7 meses) |
(3,7; 6,1 meses) | |
|
Cociente de riesgo |
0,73 | ||
|
(IC 95% para HR) |
(0,64; 0,84) | ||
|
P |
< 0,0001 |
El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta fue significativamente superior para letrozol que para tamoxifeno en pacientes con tumores con estado de receptor desconocido, así como para aquéllos con estado de receptor positivo. De manera similar, el tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta
significativamente superior para letrozol independientemente de si se había administrado tratamiento adyuvante con antiestrógenos o no. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado para letrozol independientemente de la localización predominante de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta la progresión fue casi el doble para los pacientes con letrozol con sólo enfermedad en el tejido blando (mediana12,1 meses para letrozol, 6,4 meses para tamoxifeno) y para pacientes con metástasis viscerales (mediana 8,3 meses para letrozol, 4,6 meses para tamoxifeno). La tasa de respuesta fue significativamente superior para letrozol en pacientes con sólo enfermedad en el tejido blando (50% frente a 34% para letrozol y tamoxifeno, respectivamente), y para pacientes con metástasis viscerales (28% letrozol frente a 17% tamoxifeno).
El diseño del estudio permitía el cruce de las pacientes al otro tratamiento durante la progresión o salir del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamiento opuesto y el cruce se completó virtualmente en 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a letrozol).
La terapia con letrozol en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia total de 34 meses en comparación con los 30 meses de tamoxifeno (ensayo de log rank P=0,53, no significativo). Se asoció una mejor supervivencia con letrozol hasta un mínimo de 24 meses. La tasa de supervivencia a los 24 meses fue del 64% para el grupo tratado con letrozol frente al 58% del grupo tratado con tamoxifeno. La ausencia de ventaja de letrozol sobre la supervivencia total pudo explicarse mediante el diseño cruzado del estudio.
La duración total del tratamiento endocrino (“tiempo hasta la quimioterapia”) fue significativamente más prolongado para letrozol (mediana 16,3 meses, IC 95% 15 a 18 meses) que para tamoxifeno (mediana 9,3 meses, IC 95% 8 a 12 meses) (log rank P=0,0047).
Tratamiento de segunda línea
Se realizaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y
2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y previamente tratadas con antiestrógenos.
El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg comparado con acetato de megestrol en el índice de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04), y en el tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,04). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la supervivencia global de los dos grupos (P=0,2).
En el segundo estudio, el índice de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al tiempo hasta progresión (P=0,008), periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0,002).
5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción
Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción (tmax mediana: 1 hora en ayunas frente a 2 horas con comida; y Cmax media: 129 ±20,3 nmol/L en ayunas frente a 98,7 ± 18,6 nmol/L con comida), pero no altera la magnitud de la absorción (AUC). Este efecto menor en la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y, por tanto, letrozol puede administrarse con independencia de las comidas.
Distribución
Letrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 60% aproximadamente, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82% de la radioactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida y extensamente hacia los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1,87 ± 0,47 L/kg.
Metabolismo y eliminación
El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la principal vía de eliminación de letrozol (CLm = 2,1 L/h) pero es relativamente lento cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L/h). Se observó que los isoenzimas del citocromo P450, 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir letrozol en este metabolito.
La formación de metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. Durante las dos semanas siguientes a la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C a voluntarias postmenopáusicas sanas, se recuperó en orina un 88,2 ± 7,6% de la radioactividad y en heces un 3,8 ± 0,9%. Al menos un 75% de la radioactividad recuperada en orina hasta 216 horas (84,7 ±7,8% de la dosis) fue atribuida a un glucurónido del metabolito carbinol, alrededor del 9% a dos metabolitos no identificados y el 6% a letrozol inalterado.
La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es aproximadamente dos días. Tras la administración diaria de 2,5 mg los niveles en estado estacionario se alcanzaron en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentraciones alcanzadas tras una dosis única de 2,5 mg, mientras que son 1,5 a 2 veces mayores que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones tras una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2,5 mg. Dado que los niveles del estado estacionario se mantienen en el tiempo, puede concluirse que no se produce acumulación continua de letrozol.
La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol.
Poblaciones especiales
En un estudio con 19 voluntarios con diversos grados de disfunción renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas: 9-116 mL/min) no se observó efecto en la farmacocinética de letrozol después de que se les administrara una dosis única de 2,5 mg. En un estudio similar con pacientes con diversos grados de disfunción hepática, los valores medios del AUC de los voluntarios con deterioro hepático moderado (Child-Pugh grado B) fue un 37% mayor que los de los sujetos normales, pero dentro del rango observado en sujetos sin deterioro funcional.
En un estudio comparando la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos de sexo masculino con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (Child-Pugh grado C) con la farmacocinética en voluntarios sanos (N = 8), el AUC y el ti/2 aumentaron en un 95 y 187 % respectivamente. Por tanto, Letrozol 2,5 mg comprimidos recubiertos con película debe administrarse con precaución y después de considerar el posible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En los variados estudios preclínicos de seguridad realizados en las especies animales estándar, no se encontraron evidencias de efectos sistémicos o toxicidad en órganos diana.
Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2000 mg/kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.
En estudios de toxicidad por dosis repetidas de hasta 12 meses realizados en ratas y perros, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica de la sustancia activa. El nivel de no efecto adverso fue 0,3 mg/kg en ambas especies.
Los estudios sobre potencia mutagénico de letrozol llevados a cabo tanto in vitro como in vivo no pusieron de manifiesto indicios de genotoxicidad.
En un estudio de carcinogenidad en ratas de 104 semanas de duración, no se detectaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembra, se puso de manifiesto una menor incidencia de tumores mamarios benignos y malignos en todas las dosis de letrozol.
La administración oral de letrozol a ratas grávidas tuvo como resultado un ligero aumento en la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no fue posible demostrar si esto era consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo de letrozol (ver recomendaciones al respecto en la sección 4.3 y 4.6).
Las observaciones preclínicas se limitaron a las relacionadas con la acción farmacológica conocida, único aspecto de seguridad que afecta al uso en humanos, atendiendo a los estudios realizados en animales.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Carboximetilalmidón sódico (de patata)
Estearato de magnesio.
Recubrimiento del comprimido
Opadry II Amarillo 85F38026 consistente en polivinil alcohol, polietilenglicol, dióxido de titanio (E-171), talco, óxido de hierro amarillo (E-172) y Amarillo anaranjado S (E-110).
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Período de validez
48 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de PVC/PVdC/Lámina de aluminio templado duro. Estuches de 10, 14, 28, 30 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Abril 2010
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agencia española de
medicamentos y
productos sanitarios