RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lercanidipino SPI 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Lercanidipino SPI 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto de Lercanidipino SPI 10 mg contiene 10 mg de lercanidipino hidrocloruro, equivalente a 9,4 mg de lercanidipino.

Un comprimido recubierto de Lercanidipino SPI 20 mg contiene 20 mg de lercanidipino hidrocloruro, equivalente a 18,8 mg de lercanidipino.

Excipientes:

Lercanidipino SPI 10 mg: lactosa monohidrato 30 mg.

Lercanidipino SPI 20 mg: lactosa monohidrato 60 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICA:

Comprimido recubierto con película

Lercanidipino SPI 10 mg: comprimidos recubiertos con película de color amarillo, redondos, biconvexos de 6,5 mm, ranurados por una cara y marcados con “L” en la otra.

Lercanidipino SPI 20 mg: comprimidos recubiertos con película de color rosa, redondos, biconvexos de

8,5 mm, ranurados por una cara y marcados con “L” en la otra.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Lercanidipino SPI está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial leve o moderada.

4.2    Posología y forma de administración Para administración por vía oral.

La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral, una vez al día, por lo menos 15 minutos antes de las comidas; la dosis puede incrementarse a 20 mg dependiendo de la respuesta individual del paciente.

El aumento de la dosis debe ser gradual ya que pueden transcurrir aproximadamente 2 semanas hasta que se manifieste el efecto antihipertensivo máximo.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Algunos individuos no controlados adecuadamente con un solo agente antihipertensivo pueden beneficiarse de la adición de lercanidipino a la terapia con un medicamento bloqueante de los receptores beta-adrenérgicos, un diurético (hidroclorotiazida) o un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina.

Debido a que la curva dosis-respuesta es escalonada, con una meseta entre las dosis 20-30 mg, es poco probable que la eficacia aumente a dosis más altas, mientras que los efectos secundarios pueden incrementarse.

Ancianos

Aunque los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica sugieren que no se requiere hacer ajustes en la dosificación diaria, se debe tener especial cuidado cuando se inicia el tratamiento en pacientes ancianos.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de lercanidipino en niños y adolescentes menores de 18 años ya que no existe experiencia clínica.

Insuficiencia hepática o renal

Se debe tener especial cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. Aunque la posología normal recomendada puede ser tolerada por estos subgrupos, se debe tener precaución al aumentar la dosis a 20 mg al día. El efecto antihipertensivo puede incrementarse en pacientes con insuficiencia hepática y, en consecuencia, debe considerarse un ajuste de la dosis.

No se recomienda el uso de lercanidipino en pacientes con insuficiencia hepática grave o en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Administración

Los comprimidos deben tomarse con agua al menos 15 minutos antes de una comida

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al lercanidipino, a cualquier dihidropiridina o a alguno de los excipientes.

•    Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.

•    Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.

•    Angina de pecho inestable.

•    Durante el primer mes tras un infarto de miocardio

•    Insuficiencia renal o hepática grave.

•    Co-administración con:

-    Inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5),

-    Ciclosporina (ver sección 4.5),

-    Zumo de pomelo (ver sección 4.5).

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

•    Mujeres en edad fértil a menos que se emplee un método anticonceptivo eficaz.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Síndrome del seno cardíaco

Se debe tener especial cuidado al usar lercanidipino en pacientes con patología del seno cardíaco (si no

tienen colocado un marcapasos). Aunque los estudios hemodinámicos controlados revelaron la ausencia

de alteraciones en la función ventricular, también se requiere tener cuidado en pacientes con disfunción

del ventrículo izquierdo. Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar

E IGUALDAD_

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asociadas a un riesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. Aunque lercanidipino es una dihidropiridina con larga duración de acción, también se debe tener precaución con este tipo de pacientes.

Angina de pecho

Algunas dihidropiridinas pueden, raramente, producir dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar aumento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden observar casos aislados de infarto de miocardio (ver sección 4.8).

Uso en pacientes con disfunción renal o hepática

Se debe tener especial cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. Aunque la posología normal recomendada puede ser tolerada por estos subgrupos, se debe tener precaución al aumentar la dosis a 20 mg al día. El efecto antihipertensivo puede incrementarse en pacientes con insuficiencia hepática y, en consecuencia, debe considerarse un ajuste de la dosis.

No se recomienda el uso de lercanidipino en pacientes con insuficiencia hepática grave o en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.2).

Se debe evitar el consumo de alcohol, dado que puede potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos vasodilatadores (ver sección 4.5).

Inductores de CYP3A4

Los inductores de CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (ej: fenitoína, carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y por consiguiente, la eficacia de lercanidipino puede ser menor de la esperada (ver sección 4.5).

Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones metabólicas

Como ya se conoce, lercanidipino se metaboliza mediante el enzima CYP3A4 y, por consiguiente, tanto los inhibidores como los inductores de este enzima administrados junto a lercanidipino interaccionan en su metabolismo y eliminación.

Inhibidores del CYP3A4

Debe evitarse la administración conjunta de lercanidipino con inhibidores de CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).

Un estudio de interacción con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, ha demostrado un incremento considerable en los niveles plasmáticos de lercanidipino (un incremento 15 veces superior en la AUC y 8 veces superior en la C_max para el eutómero S-lercanidipino).

Se ha observado un incremento de los niveles plasmáticos tanto para lercanidipino como para ciclosporina cuando se administran concomitantemente. Un estudio en jóvenes voluntarios sanos ha demostrado que, cuando la ciclosporina se administró 3 horas después de lercanidipino, los niveles plasmáticos de lercanidipino no variaban, mientras que la AUC de ciclosporina se incremento en un 27%.

Sin embargo, la administración conjunta de lercanidipino con ciclosporina causó un incremento 3 veces

superior de los niveles en plasma de lercanidipino y un aumento del 21% de la AUC de ciclosporina. Ciclosporina y lercanidipino no deben administrarse juntos.

Como para otras dihidropiridinas, lercanidipino es sensible a la inhibición del metabolismo por el zumo de pomelo, con una consiguiente elevación en su disponibilidad sistémica y un aumento de su efecto hipotensor. Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo.

Cuando se administró a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por vía oral a voluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino se incrementó (en un 40%) y la tasa de absorción descendió (t_max se retrasó entre 1,75 y 3 horas). Las concentraciones de midazolam no variaron.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de lercanidipino con inductores de CYP3A4 tales como anticonvulsivantes (p.ej. fenitoína, carbamazepina) y rifampicina, se realizará con precaución ya que el efecto antihipertensivo puede reducirse y la presión sanguínea se debe controlar con más frecuencia de lo habitual.

Sustratos del CYP3A4

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados crónicamente con B-metildigoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Voluntarios sanos tratados con digoxina después de la administración de 20 mg de lercanidipino, mostraron un incremento medio en la C_max de un 33% de digoxina, mientras que la AUC y el aclaramiento renal no se modificaron sustancialmente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben ser observados cuidadosamente para controlar los signos clínicos de toxicidad por digoxina.

La administración conjunta de 800 mg diarios de cimetidina no causa modificaciones significativas de los niveles plasmáticos de lercanidipino, si bien se requiere precaución a dosis más elevadas, ya que pueden incrementarse la biodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino.

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado a cabo en voluntarios sanos dentro del rango 65 ± 7 años (media ± d.e.) ha demostrado una modificación no clínicamente relevante en la farmacocinética de lercanidipino.

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayuno no altera la farmacocinética de la warfarina.

Se deberá tener precaución al prescribir lercanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, tales como terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrítmicos clase III como amiodarona, quinidina.

Alcohol

Se debe evitar el consumo de alcohol, dado que puede potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos vasodilatadores.

Otras interacciones

Cuando se administró lercanidipino conjuntamente con metoprolol, un betabloqueante eliminado principalmente por vía hepática, la biodisponibilidad del metoprolol no se vio modificada mientras que la de lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede ser debido a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado por betabloqueantes y por lo tanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. En consecuencia, lercanidipino puede administrarse de forma segura con fármacos bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos, pero se requerirá un ajuste de la dosis.

Cuando se administra simultáneamente y repetidamente 20 mg de lercanidipino con 40 mg de simvastatina, la AUC de lercanidipino no se modifica significativamente, mientras que la AUC de simvastatina se incrementa un 56% y para su metabolito activo B-hidroxiacido en un 28%. Es poco probable que tales cambios sean clínicamente relevantes. No se espera interacción cuando lercanidipino se administra por la mañana y la simvastatina por la noche, tal y como está indicado para tales medicamentos.

Lercanidipino ha sido administrado de forma segura con diuréticos e inhibidores ECA

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de lercanidipino en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no proporcionan evidencia de un efecto teratogénico en la rata ni en el conejo y la función reproductora en la rata no se vio alterada. Sin embargo, como se ha comprobado que otras dihidropiridinas son teratogénas en animales, no se debe administrar lercanidipino durante el embarazo o a mujeres con capacidad de procrear a menos que empleen un método anticonceptivo eficaz.

Lactancia

Debido a la elevada lipofilia de lercanidipino, es de esperar que pase a la leche materna. Por ello no se debe administrar a madres en período de lactancia.

4.7    Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de lercanidipino sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe tener precaución porque puede producir mareos, astenia, fatiga y raramente somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas en los estudios clínicos y en la experiencia postcomercialización:

Estimación de las frecuencias:

Muy frecuente: > 1/10;

Frecuente:    >1/100, <1/10;

Poco frecuente: >1/1.000, <1/100;

Raras:    >1/10.000, <1/1.000;

Muy raras:    <1/10.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Sistema orgánico		Reacciones adversas
Exploraciones complementarias	Muy raras	Aumento reversible de los niveles séricos de transaminasas hepáticas
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Taquicardia, palpitaciones, edema periférico
	Raras:	angina de pecho
	Muy raras	Dolor en el pecho, infarto de miocardio, hipotensión
	En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial localizado o angina de pecho. En los pacientes que ya

Lercanidipino no parece tener ningún efecto adverso sobre las concentraciones sanguíneas de glucosa ni sobre las concentraciones séricas de lípidos.

4.9 Sobredosis

Después de la comercialización, se han comunicado tres casos de sobredosis (150 mg, 280 mg y 800 mg de lercanidipino, respectivamente, ingeridos en un intento de suicidio).

Dosis	Signos /síntomas	Tratamiento	Resultado
150 mg + cantidad de alcohol sin definir	Somnolencia	Lavado gástrico Carbón activado	Recuperación
280 mg + 5,6 mg moxonidina	Shock cardiogénico Isquemia miocárdica grave Fallo renal moderado	Altas dosis de catecolaminas Furosemida Digitálicos Expansores de plasma parenteral	Recuperación
800 mg	Emesis Hipotensión	Carbón activado Catárticos	Recuperación

Se puede esperar que una sobredosis produzca vasodilatación periférica excesiva con una marcada hipotensión y taquicardia refleja. En caso de hipotensión grave, bradicardia y pérdida de conocimiento podría resultar de ayuda un apoyo cardiovascular mediante la administración de atropina intravenosa para la bradicardia.

En vista del efecto farmacológico prolongado de lercanidipino, es esencial que el estado cardiovascular de los pacientes que tomen una sobredosis se controle durante al menos 24 horas. No se tiene información sobre el valor de la diálisis. Debido a que el fármaco es altamente lipofílico es muy probable que sus concentraciones plasmáticas no sean una buena guía para determinar la duración del período de riesgo y la diálisis puede no resultar eficaz.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bloqueante selectivo de los canales del calcio con efectos principalmente vasculares.

Código ATC: C08CA13.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de entrada del calcio a través de la membrana al músculo liso y cardíaco. El mecanismo de su acción antihipertensiva se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, reduciendo así la resistencia periférica total. A pesar de su corta vida media farmacocinética en plasma, lercanidipino está dotado de una actividad antihipertensiva prolongada debido a su alto coeficiente de reparto en la membrana, y carece de efectos inotrópicos negativos debido a su elevada selectividad vascular.

Como la vasodilatación inducida por lercanidipino tiene un inicio gradual, raramente se ha observado hipotensión aguda con taquicardia refleja en los pacientes hipertensos.

Al igual que para otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero-(S).

Adicionalmente a los estudios clínicos llevados a cabo para confirmar las indicaciones terapéuticas, un estudio pequeño posterior no controlado pero aleatorio de pacientes con hipertensión grave (presión sanguínea diastólica de 114,5 ± 3,7 mmHg, media ± DE) mostró que la presión sanguínea se normalizó en el 40% de los 25 pacientes con una única dosis diaria de 20 mg y en el 56% de los 25 pacientes con una dosis de lercanidipino de 10 mg dos veces al día. En un estudio doble-ciego, aleatorio, controlado frente a placebo en pacientes con hipertensión sistólica aislada, lercanidipino fue eficaz haciendo disminuir la presión sanguínea sistólica de valores medios iniciales de 172,6 ± 5,6 mmHg a 140,2 ± 8,7 mmHg.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Lercanidipino se absorbe completamente después de la administración oral de 10-20 mg y las concentraciones plasmáticas máximas, 3,30 ng/ml ± 2,09 d.e. y 7,66 ng/ml ± 5,90 d.e. respectivamente, se producen aproximadamente 1,5-3 horas después de la administración de la dosis.

Los dos enantiómeros de lercanidipino muestran un perfil de concentraciones plasmáticas similar: el tiempo hasta el pico de concentración plasmática es el mismo, el pico de concentración plasmática y AUC son, como promedio, 1,2 veces más altas para el enantiómero (S) y las semividas de eliminación de los dos enantiómeros son esencialmente las mismas. No se observó interconversión de enantiómeros "in vivo".

Debido al alto metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino administrado por vía oral a pacientes que hayan comido es de alrededor de un 10%, aunque se reduce a 1/3 cuando se administra a pacientes en condiciones de ayuno.

La administración oral de lercanidipino conduce a concentraciones plasmáticas de lercanidipino que no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Tras la administración de 10, 20 ó 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas observadas estuvieron en la proporción de 1:3:8 y las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo estuvieron en la proporción de 1:4:18, lo que sugiere una saturación progresiva del metabolismo de primer paso. Por consiguiente, la biodisponibilidad aumenta con el incremento de la dosis.

La disponibilidad oral de lercanidipino aumenta cuatro veces cuando lercanidipino se ingiere hasta dos horas después de una comida rica en grasas. Por lo tanto lercanidipino debe tomarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y amplia.

El grado de fijación a las proteínas plasmáticas de lercanidipino excede el 98 %. Debido a que las concentraciones de proteínas plasmáticas están reducidas en pacientes con disfunción hepática o renal grave, la fracción libre del medicamento puede incrementarse.

Metabolismo

Lercanidipino se metaboliza extensamente mediante CYP 3A4; no encontrándose vestigio alguno del fármaco en orina o en heces. Se transforma predominantemente en metabolitos inactivos y alrededor de un 50% de la dosis se excreta por la orina.

Estudios ”in vitro ” con microsomas hepáticos humanos han demostrado que lercanidipino presenta cierto grado de inhibición de los enzimas CYP 3A4 y CYP 2D6, a concentraciones 160 y 40 veces, respectivamente, más altas que las alcanzadas con los niveles plasmáticos máximos tras la administración de la dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacción en humanos han mostrado que lercanidipino no modifica los niveles plasmáticos de midazolam, sustrato típico del CYP3A4 o de metoprolol, sustrato típico de CYP2D6. Por lo tanto no es previsible que se produzca inhibición de la biotransformación de los fármacos metabolizados por medio de CYP3A4 y CYP2D6 a la dosis terapéutica de lercanidipino.

Eliminación

La eliminación se produce esencialmente por biotransformación.

Se ha determinado que la semivida terminal es de 8 a 10 horas y la actividad terapéutica se prolonga 24 horas debido a su elevada afinidad por la membrana lipídica. No se ha observado acumulación alguna después de administraciones repetidas.

Ancianos, insuficiencia hepática y renal

En pacientes ancianos y en pacientes con una disfunción renal leve o moderada o deterioro hepático leve o moderado, el comportamiento farmacocinético de lercanidipino fue similar al observado en el resto de

los pacientes; los pacientes con disfunción renal grave o dependientes de diálisis mostraron niveles más altos (alrededor del 70%) de medicamento. En pacientes con deterioro hepático moderado o grave, la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino es probable que aumente ya que el fármaco se metaboliza normalmente en el hígado en gran medida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios farmacológicos de seguridad en animales no mostraron efectos sobre el sistema nervioso autónomo, el sistema nervioso central ni sobre la función gastrointestinal a dosis antihipertensivas.

Los efectos más relevantes que se han observado en los estudios a largo plazo realizados en ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosis elevadas de antagonistas del calcio, reflejando sobre todo una actividad farmacodinámica exagerada.

Lercanidipino no fue genotóxico y no mostró evidencia de potencial carcinogénico.

La fertilidad y el funcionamiento reproductivo general en ratas no se vieron afectados por el tratamiento con lercanidipino.

No hubo evidencia de efectos teratogénicos en ratas y conejos; sin embargo en las ratas las dosis más elevadas de lercanidipino indujeron pérdidas de pre- y post- implantación y un retraso en el desarrollo fetal.

El lercanidipino hidrocloruro administrado a dosis elevadas (12 mg/kg/día) durante el parto produjo distocia.

No se ha investigado la distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes ni su excreción a la leche materna.

Los metabolitos no han sido valorados de forma separada en los estudios de toxicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Estearato magnésico,

Povidona,

Glicolato sódico almidón tipo A,

Lactosa monohidrato,

Celulosa microcristalina

Recubrimiento:

Macrogol,

Alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado, Talco,

Dióxido de titanio (E 171),

Óxido de hierro amarillo (E 172).

Óxido de hierro rojo (E 172) (solo 20 mg)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases blister (Aluminio/PVC) o (Aluminio/PVDC) con lámina rasgable.

Tamaños de envase: 28 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swan Pond Investments Ltd 50 Lothian Road Festival Square Edinburgh (Midlothian)

EH3 9WJ

8.    NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lercanidipino SPI 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Lercanidipino SPI 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA AUTORIZACION

Marzo 2010

10.    FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios