Leflunomida Stada 100 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Leflunomida Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Leflunomida Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Leflunomida Stada 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Leflunomida Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido contiene 10 mg de leflunomida.
Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 18,5 mg de lactosa monohidrato.
Leflunomida Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido contiene 20 mg de leflunomida.
Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 37 mg de lactosa monohidrato.
Leflunomida Stada 100 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido contiene 100 mg de leflunomida.
Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 185 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Leflunomida Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos recubiertos con película de blanco a blanquecinos, redondos y biconvexos.
Leflunomida Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos recubiertos con película amarillos, redondos y biconvexos.
Leflunomida Stada 100 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos recubiertos con película de blanco a blanquecinos, redondos y biconvexos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con:
• artritis reumatoide activa como un “fármaco antirreumático modificador de la enfermedad” (FARME),
• artritis psoriásica activa.
El tratamiento reciente o concomitante con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede producir un aumento del riesgo de aparición de reacciones adversas graves; por tanto, en estos casos, el inicio del tratamiento con leflunomida debe considerarse en función del balance beneficio/riesgo.
Más aún, el sustituir la leflunomida por otro FARME sin realizar el procedimiento de lavado (ver sección 4.4), puede incrementar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves incluso durante un largo período de tiempo después del cambio.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento se debe iniciar y supervisar por especialistas con experiencia en el tratamiento de artritis reumatoide y artritis psoriásica.
Los niveles de alanina transaminasa (ALT) o transaminasa piruvato glutamato sérico (SGPT) y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia en las siguientes situaciones:
• antes de iniciar el tratamiento con leflunomida,
• cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y
• posteriormente, cada ocho semanas (ver sección 4.4).
Posología
El tratamiento con leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días.
• La dosis de mantenimiento recomendada para artritis reumatoide es de 10 mg a 20 mg de leflunomida una vez al día. El tratamiento de los pacientes se puede iniciar con 10 mg o con 20 mg de leflunomida dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.
• La dosis de mantenimiento recomendada para pacientes con artritis psoriásica es de 20 mg una vez al día (ver sección 5.1).
El efecto terapéutico normalmente empieza después de 4 ó 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 ó 6 meses.
No hay un ajuste de dosis recomendable en pacientes con insuficiencia renal leve.
No se requiere realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años. Población pediátrica
No se recomienda la utilización de leflunomida en pacientes menores de 18 años, ya que no se ha establecido la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ) (ver secciones 5.1 y 5.2).
Forma de administración
Los comprimidos de leflunomida deben ingerirse enteros con suficiente líquido. La ingesta de alimentos no modifica la absorción de la leflunomida.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Historial previo de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.
• Pacientes con insuficiencia hepática.
• Pacientes con estados de inmunodeficiencia grave, por ejemplo, SIDA.
• Pacientes con afectación significativa de la función de la médula ósea o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia importante debida a causas distintas de la artritis reumatoide o psoriásica.
• Pacientes con infecciones graves (ver sección 4.4).
• Pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, debido a que la experiencia clínica de la que se dispone en este grupo de pacientes es insuficiente.
• Pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo en el síndrome nefrótico.
• Mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con leflunomida y después de finalizar el mismo mientras los niveles plasmáticos del metabolito activo estén por encima de 0,02 mg/l (ver sección 4.6). Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, debe descartarse el embarazo.
• Mujeres que se encuentren en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
No se aconseja la administración conjunta con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato).
El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1 a 4 semanas. Pueden producirse efectos adversos graves (por ejemplo: hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), aunque se haya interrumpido el tratamiento con leflunomida. Por tanto, cuando aparezcan estos efectos adversos o si por cualquier otro motivo se necesita eliminar rápidamente del organismo el metabolito A771726, se deberá realizar el procedimiento de lavado. Este proceso deberá repetirse las veces que sea clínicamente necesario.
Para consultar el procedimiento para realizar el periodo de lavado en caso de embarazo tanto deseado como no planificado, ver sección 4.6.
Reacciones hepáticas
Durante el tratamiento con leflunomida, raramente se han notificado casos de lesiones hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos se produjeron durante los primeros seis meses de tratamiento. En estos casos, fue frecuente el tratamiento concomitante con otros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se cumplan estrictamente las recomendaciones de monitorización.
Los niveles de ALT (SGPT) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida durante los primeros seis meses de tratamiento con la misma frecuencia que el recuento hemático completo (cada dos semanas) y posteriormente, cada ocho semanas.
En el caso de elevaciones de ALT (SGPT) entre dos y tres veces el límite superior del rango normal, debe considerarse una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar un control de la función hepática semanal. En el caso de que persista un aumento de los niveles de ALT (SGPT) de más de dos veces el límite superior del rango normal, o si se produjeran elevaciones de más de tres veces el límite superior del rango normal debe suspenderse el tratamiento con leflunomida e iniciar el periodo de lavado. Después de suspender el tratamiento, se recomienda mantener la monitorización de las enzimas hepáticas hasta su completa normalización.
Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con leflunomida.
Dado que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 se incrementen en pacientes con hipoproteinemia. leflunomida está contraindicado en los pacientes con hipoproteinemia grave o afectación grave de la función hepática (ver sección 4.3).
Reacciones hematológicas
Junto con los niveles de ALT, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8 semanas.
En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, así como en pacientes con la función alterada de la médula ósea o aquéllos con riesgo de supresión de la médula ósea, es mayor el riesgo de aparición de alteraciones hematológicas. En estos casos, se debe considerar un periodo de lavado (ver más adelante) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.
En el caso de que se produzcan reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, se debe suspender el tratamiento con leflunomida y con cualquier tratamiento concomitante mielosupresor e iniciar el procedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida.
Combinaciones con otros tratamientos
Hasta el momento no se ha estudiado el empleo de la leflunomida con los antipalúdicos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), las sales de oro intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina u otros agentes inmunosupresores (a excepción del metotrexato, ver sección 4.5). Se desconoce el riesgo asociado con una terapia de combinación, sobre todo a largo plazo. No se recomienda la combinación de leflunomida con otros FARMEs (por ejemplo metotrexato) debido a que este tipo de tratamiento puede causar toxicidad aditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo: hepato o hematotoxicidad).
Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon y tolbutamida.
Cambio a otros tratamientos
Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otro FARME (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento para realizar un periodo de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso después de un período de tiempo prolongado tras ese cambio (ej. interacciones cinéticas, toxicidad órganoespecífica).
De forma similar, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo: metotrexato) puede producir un aumento de los efectos adversos; por tanto, debe considerarse cuidadosamente si se inicia el tratamiento con leflunomida teniendo en cuenta el beneficio/riesgo que se espere alcanzar y se recomienda una monitorización más cuidadosa en la fase inicial tras el cambio.
Reacciones cutáneas
En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida.
Se han notificado pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica y de reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones epidérmicas y/o de las mucosas, que susciten la sospecha de tales efectos adversos, debe suspenderse el tratamiento con leflunomida y con cualquier otro tratamiento con el que se pueda asociar e iniciar inmediatamente el procedimiento para realizar un periodo de lavado de leflunomida. En estos casos es esencial llevar a cabo un periodo de lavado completo. En estos casos está contraindicada la reexposición a leflunomida (ver sección 4.3).
Tras el uso de leflunomida se han notificado psoriasis pustular así como empeoramiento de la psoriasis. Debe considerarse la interrupción del tratamiento teniendo en cuenta la enfermedad del paciente y sus antecedentes.
Infecciones
Se sabe que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras - como la leflunomida-pueden producir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Las infecciones pueden ser de naturaleza más grave y por tanto, pueden requerir un tratamiento precoz y enérgico. En caso de que se presentara una infección grave no controlada, podría ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida y realizar un procedimiento de lavado, tal como se describe más adelante.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar si los pacientes tienen tuberculosis activa o inactiva (latente), de acuerdo a las recomendaciones locales. Esto puede incluir la historia clínica, el posible contacto previo con la tuberculosis, y/o un examen adecuado como radiografía pulmonar, prueba de la tuberculina y/o ensayo de liberación del interferón gamma, según corresponda. Los médicos deben tener en cuenta el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes con enfermedades graves o inmunodeprimidos. Los pacientes con antecedentes de tuberculosis deben ser controlados debido a la posibilidad de reactivación de la infección.
Reacciones respiratorias
Durante el tratamiento con leflunomida se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8). El riesgo de aparición aumenta en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es una alteración potencialmente fatal, que puede aparecer de forma aguda durante la terapia. Síntomas pulmonares, como tos y disnea pueden ser una razón para interrumpir el tratamiento y para realizar un estudio, si se considera apropiado.
Neuropatía periférica
Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes en tratamiento con leflunomida. La mayoría de pacientes mejoraron tras la interrupción de leflunomida. Sin embargo, existe una gran variabilidad en la resolución, es decir, en algunos pacientes la neuropatía se resolvió y otros tuvieron síntomas persistentes. Una edad superior a 60 años, medicamentos neurotóxicos concomitantes y diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente en tratamiento con leflunomida desarrolla neuropatía periférica, se debe considerar la interrupción del tratamiento con leflunomida y realizar un procedimiento de eliminación del medicamento (ver sección 4.4).
Presión sanguínea
La presión sanguínea debe comprobarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida y posteriormente de forma periódica.
Procreación (recomendaciones para los hombres)
Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal mediada por el varón. Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.
No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada a través del varón. A pesar de ello, no se han realizado estudios en animales para evaluar este posible riesgo. Para minimizar este posible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días ó 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días.
En cualquiera de estos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726. Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726 después de un intervalo mínimo de 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l y se espera un periodo mínimo de 3 meses desde la suspensión del tratamiento, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.
Procedimiento para realizar un periodo de lavado
Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día o como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día. Por lo general, la duración de un periodo de lavado completo es de 11 días. La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.
Lactosa
Leflunomida Stada contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, así como la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con leflunomida sin un período de lavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos (ver también las pautas relativas a la combinación con otros tratamientos, sección 4.4). Por tanto, se recomienda una monitorización rigurosa de los parámetros de enzimas hepáticos y hematológicos en la fase inicial después del cambio.
En un pequeño ensayo (n=30) en el que se estudió la administración concomitante de leflunomida (10 a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una elevación de las enzimas hepáticas de entre 2 a 3 veces los valores normales, en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones se solucionaron, en 2 pacientes se resolvieron manteniendo la administración de los dos fármacos y en 3 pacientes se resolvieron al interrumpir el tratamiento con leflunomida. En otros 5 pacientes se observó una elevación de las enzimas hepáticas superior a 3 veces los valores normales. Todas las elevaciones se resolvieron, en 2 pacientes con la continuación de ambos fármacos y en 3 pacientes tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.
En pacientes con artritis reumatoide, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas entre leflunomida (10 - 20 mg/día) y metotrexato (10 - 25 mg/semana).
Se recomienda que los pacientes en tratamiento con leflunomida no reciban colestiramina o carbón activo en polvo, ya que se produciría un descenso rápido y significativo de la concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver sección 5). Es posible que esto se deba a la interrupción del ciclo enterohepático y/o diálisis gastrointestinal del A771726.
Si el paciente está en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticosteroides, puede mantenerse la administración de los mismos después de iniciar el tratamiento con leflunomida.
No se conocen con exactitud las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y sus metabolitos. En un estudio in vivo de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) se ha demostrado la falta de interacción significativa entre ambos. Tras la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos en tratamiento con dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles máximos de A771726 se incrementaron en aproximadamente el 40%, mientras que el AUC no varió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.
Estudios in vitro indican que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). En los ensayos clínicos, no se observaron problemas de seguridad cuando se administraron concomitantemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida.
En un ensayo con voluntarias sanas en el que se administró leflunomida junto con un anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 pg de etinilestradiol, no se produjo ninguna reducción en la eficacia anticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los niveles previstos.
Vacunaciones
No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas. Cuando se considere la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización del tratamiento con Leflunomida Stada, debe tenerse en cuenta que la leflunomida posee una semivida larga.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, provoca graves defectos natales si se administra durante el embarazo. El tratamiento con leflunomida está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después del mismo (ver “Período de espera” más adelante) o hasta 11 días después del tratamiento (ver “Período de lavado” más adelante).
La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier otra razón por la que se sospeche un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para que le realice una prueba de embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben discutir el riesgo para el embarazo. Es posible que el riesgo para el feto producido por la leflunomida disminuya si en el primer retraso de la menstruación se reducen los niveles plasmáticos del
metabolito activo mediante la instauración de los procesos de eliminación descritos posteriormente.
En un pequeño estudio prospectivo en mujeres (n=64) que se quedaron embarazadas de forman no intencionada mientras estaban tomando leflunomida durante un periodo de no más de tres semanas después de la concepción y seguido de un procedimiento de eliminación del producto, no se observaron diferencias significativas (p=0.13) en la tasa global de los principales defectos estructurales (5,4%) comparada con cualquiera de los grupos de comparación (el 4,2% en el grupo en el que se presenta la enfermedad [n=108] y el 4,2% en mujeres sanas embarazadas [n=78]).
En las mujeres en tratamiento con leflunomida que deseen quedarse embarazadas se recomienda el seguimiento de uno de los siguientes procedimientos, para asegurar que el feto no sea expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración diana inferior a 0,02 mg/l).
Período de espera
Es esperable que los niveles plasmáticos de A771726 sean superiores a 0,02 mg/l durante un período de tiempo prolongado. La concentración de este metabolito podría descender por debajo de 0,02 mg/l después de aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento con leflunomida.
Tras un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática de A771726. Después, tras un intervalo mínimo de 14 días, debe determinarse nuevamente la concentración plasmática de A771726. No es esperable que se produzca riesgo teratogénico si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l.
Para más información sobre las muestras para los análisis, contacte con el Titular de la Autorización de Comercialización o con sus representantes locales (ver sección 7).
Período de lavado
Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:
• administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un período de 11 días.
• como alternativa, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante un período de 11 días.
Sin embargo, incluso siguiendo cualquiera de los dos procedimientos de lavado, es necesario que se verifique que los niveles plasmáticos del metabolito son inferiores a 0,02 mg/l mediante la realización de dos análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y también se requiere un período de espera de un mes y medio desde la primera medición en la que se obtenga un valor inferior a 0,02 mg/l y la fertilización.
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas, que se requiere un período de espera de 2 años después de finalizar el tratamiento con leflunomida. Si no es posible que la paciente cumpla un periodo de espera de aproximadamente 2 años con una contracepción eficaz, se recomienda la realización de un procedimiento de lavado.
Tanto la colestiramina como el carbón activo en polvo pueden modificar la absorción de estrógenos y progestágenos, por lo que la contracepción con anticonceptivos orales no está garantizada durante el período de lavado con colestiramina o carbón activo en polvo. Se recomienda el uso de medidas contraceptivas alternativas.
Lactancia
Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Por tanto, las mujeres en período de lactancia, no deben recibir tratamiento con leflunomida.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
En caso de que se produzcan efectos adversos como el mareo, puede verse afectada la capacidad de concentración y reacción del paciente. En estos casos, los pacientes deberán abstenerse de conducir coches y utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas frecuentemente (>1/100 a <1/10) durante el tratamiento con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK), anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).
Clasificación de las frecuencias esperadas:
Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Infecciones e infestaciones
Raras: infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal.
Como otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad del paciente de padecer infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección 4.4). Por tanto la incidencia global de infecciones puede incrementarse (en particular, rinitis, bronquitis y pneumonía).
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos).
El riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, es mayor con el uso de algunos agentes inmunosupresores.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: leucopenia (leucocitos > 2 G/l)
Poco frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 G/l)
Raras: pancitopenia (probablemente mediada por un mecanismo antiproliferativo), leucopenia (leucocitos < 2 G/l), eosinofilia Muy raras: agranulocitosis
El uso reciente, concomitante o consecutivo de medicamentos potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un mayor riesgo de reacciones hematológicas.
Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: reacciones alérgicas leves
Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis necrotizante cutánea
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: incremento de CPK
Poco frecuentes: hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Raras: incremento de LDH Frecuencia no conocida: hipouricemia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes: ansiedad
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: parestesia, cefalea, mareo, neuropatía periférica
Trastornos cardiacos
Frecuentes: leve aumento de la presión arterial Raras: aumento grave de la presión arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo pneumonitis intersticial) que puede llegar a ser mortal
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal Poco frecuentes: alteraciones del gusto Muy raras: pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente elevación de los niveles de gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina)
Raras: hepatitis, ictericia/colestasis
Muy raras: daño hepático grave, tal como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda que pueden llegar a ser mortales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel Poco frecuentes: urticaria
Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme Frecuencia no conocida: lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustular o empeoramiento de la psoriasis, DRESS.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: tenosinovitis Poco frecuentes: rotura de tendón
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida: fallo renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuencia no conocida: leve disminución (reversible) de la concentración de esperma, recuento total de esperma y de la motilidad progresiva rápida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https: //www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de leflunomida, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños. No se observaron reacciones adversas en la mayoría de los casos notificados de sobredosis. Las reacciones adversas fueron coherentes con el perfil de seguridad de leflunomida; las más frecuentes fueron dolor abdominal, náuseas, diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción.
Tratamiento
En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbón activo para acelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a tres voluntarios sanos, a dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas, disminuyó los niveles plasmáticos de A771726 aproximadamente en un 40%, en 24 horas, y en un 49 % a 65%, en 48 horas.
La administración de carbón activo (polvo para suspensión), por vía oral o intubación nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.
Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, Código ATC: L04AA13.
Farmacología humana
Leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad, con propiedades antiproliferativas.
Farmacología animal
La leflunomida es eficaz tanto en los modelos animales de artritis como en los de otras enfermedades autoinmunes y de trasplante, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización. Posee efectos inmunomoduladores/inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y desarrolla propiedades antiinflamatorias. Los mejores efectos protectores de la leflunomida en modelos de enfermedad autoinmune en animales se obtienen si se administra en las fases iniciales de la evolución (progresión) de la enfermedad.
In vivo, la leflunomida se metaboliza rápidamente y casi por completo al metabolito activo in Vitro A771726, que se supone que es el responsable del efecto terapéutico.
Mecanismo de acción
El A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.
Artritis reumatoide
Se ha demostrado la eficacia de leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide en 4 ensayos clínicos controlados (1 en fase II y 3 en fase III). En el ensayo YU203 en fase II, se randomizaron 402 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir placebo (n=102), 5 mg de leflunomida (n=95), 10 mg de leflunomida (n=101) ó 25 mg/día de leflunomida (n=104). La duración del tratamiento fue de 6 meses.
En los ensayos clínicos en fase III, todos los pacientes tratados con leflunomida recibieron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.
En el ensayo MN301, se randomizaron 358 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/día de leflunomida (n=133), 2 g/día de sulfasalazina (n=133) o placebo (n=92). La duración del tratamiento fue de 6 meses.
El ensayo MN303 fue un estudio de continuación del MN301 de 6 meses de duración, sin brazo placebo, ciego y opcional que permitió obtener datos comparativos entre leflunomida y sulfasalazina en un periodo de 12 meses.
En el ensayo MN302 se randomizaron 999 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/día de leflunomida (n=501) o metotrexato a 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/semana (n=498). La administración de un suplemento fólico fue opcional y sólo se utilizó en el 10% de los pacientes. La duración del tratamiento fue de 12 meses.
En el ensayo US301 se randomizaron 482 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg/día de leflunomida (n=182), metotrexato 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/semana (n=182) o placebo (n=118). Todos los pacientes recibieron 1 mg bid de folato. La duración del tratamiento fue de 12 meses.
Leflunomida, administrada diariamente en una dosis mínima de 10 mg (10 a 25 mg en el ensayo YU203, 20 mg en los ensayos MN301 y US301) resultó estadísticamente superior a placebo reduciendo signos y síntomas de la artritis reumatoide en los tres ensayos controlados con placebo. Las tasas de respuesta del ensayo YU203 según el ACR (American College of Rheumatology) fueron 27,7% para placebo, 31,9% para leflunomida 5 mg, 50,5% para
leflunomida 10 mg y 54,5% para leflunomida 25 mg/día. En los ensayos fase III las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg/día versus placebo, fueron 54,6% vs. 28,6% (ensayo MN301) y 49,4% vs. 26,3% (ensayo US301). Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en los pacientes tratados con leflunomida fueron del 52,3% (ensayos MN301/303), 50,5% (ensayo MN302) y 49,4% (ensayo US301), comparado con la tasa de respuesta de la sulfasalazina que fue del 53,8% (ensayos MN301/303) y del metotrexato 64,8% (ensayo MN302) y 43,9% (ensayo US301). En el ensayo MN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que metotrexato. Sin embargo, en el ensayo US301 no se observaron diferencias significativas entre leflunomida y metotrexato en las variables primarias de eficacia. No se observaron diferencias entre leflunomida y sulfasalazina (ensayo MN301). El efecto del tratamiento con leflunomida fue evidente después de aproximadamente un mes de tratamiento, se estabilizó entre 3 a 6 meses y continuó a lo largo del curso del tratamiento.
Un ensayo clínico doble ciego, randomizado, de grupos paralelos y de no inferioridad, comparó la eficacia relativa de dos dosis diarias de mantenimiento diferentes de leflunomida, 10 y 20 mg. De los resultados se puede concluir que la eficacia de la dosis de mantenimiento de 20 mg fue más favorable aunque, por otro lado, los resultados de seguridad favorecieron la dosis de mantenimiento de 10 mg diarios.
Población pediátrica
Se ha realizado un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con comparador activo para estudiar el efecto de la administración de leflunomida en 94 pacientes (47 por brazo) con artritis reumatoide juvenil de evolución poliarticular. Los pacientes se reclutaron con un rango de edad entre 3-17 años, con artritis reumatoide juvenil de evolución poliarticular independientemente del tipo de inicio de la enfermedad y no tratados previamente con metotrexato o leflunomida. En este ensayo, la dosis inicial y de mantenimiento de leflunomida se basó en tres categorías de pesos: < 20 kg, 20-40 kg y > de 40 kg. Después de 16 semanas de tratamiento, la diferencia en las tasas de respuesta fue estadísticamente significativa a favor del metotrexato, siguiendo la definición de mejoría de la artritis reumatoide juvenil Q30 % (p=0.02) (ARJ “Definition of improvement” (DOI)). En los pacientes que respondieron al tratamiento, esta respuesta se mantuvo durante 48 semanas (ver sección 4.2).
El perfil de efectos adversos de leflunomida y metotrexato parece ser similar, pero la dosis utilizada en pacientes de bajo peso produjo una exposición relativamente baja (ver sección 5.2). Estos datos no permiten recomendar una dosis segura y eficaz en esta población.
Artritis psoriásica
La eficacia de leflunomida se demostró en el ensayo 3L01, doble ciego, controlado, aleatorizado, en el que se administró 20 mg al día de leflunomida a 188 pacientes con artritis psoriásica. La duración del tratamiento fue de 6 meses. La administración de 20 mg diarios de leflunomida resultó significativamente superior a placebo en la reducción de los síntomas de la artritis en pacientes con artritis psoriásica. Después de 6 meses de tratamiento y siguiendo el criterio de respuesta del tratamiento de la Artritis Psoriásica (PsARC), el 59 % de los pacientes en el grupo de leflunomida respondió, frente al 29,7 % en grupo placebo (p<0,0001). El efecto de la leflunomida sobre la mejora de la función y en la reducción de las lesiones cutáneas fue moderado.
Estudios post-comercialización
Un estudio aleatorizado evaluó la tasa de eficacia clínica en pacientes no tratados previamente con DMARD (n = 121) con AR inicial, que recibieron ya sea 20 mg o 100 mg de leflunomida en dos grupos paralelos durante el periodo doble ciego inicial de tres días. El periodo inicial fue seguido por un período de mantenimiento no enmascarado de tres meses, durante el cual ambos grupos recibieron diariamente 20 mg de leflunomida. No se observó un incremento general del
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beneficio en la población estudiada con el uso de un régimen con dosis de carga. Los datos de seguridad obtenidos de ambos grupos de tratamiento fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de leflunomida, sin embargo, la incidencia de eventos adversos gastrointestinales y de enzimas hepáticas elevadas tendió a ser mayor en los pacientes que recibieron la dosis de carga de 100 mg de leflunomida.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo, A771726, mediante un metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado. En un ensayo con leflunomida marcada radiactivamente (14C-leflunomida) en tres voluntarios sanos, no se detectó leflunomida inalterada en plasma, orina o heces. En otros ensayos, raramente se han podido detectar niveles plasmáticos de leflunomida inalterada, aunque a niveles plasmáticos de ng/ml. El único metabolito radiomarcado detectado en plasma fue el A771726. Este metabolito es mayoritariamente el responsable de la actividad total in vivo de leflunomida.
Absorción
Los datos de excreción del ensayo con 14C, indican que al menos se absorbe de un 82 a un 95 % de la dosis. El tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muy variable; los niveles plasmáticos máximos pueden aparecer entre 1 hora y 24 horas tras la administración única. Leflunomida puede administrarse con la comida ya que el grado de absorción es comparable tanto si se administra en ayunas como con las comidas. Teniendo en cuenta que la semivida de A771726 es larga (aproximadamente 2 semanas), en los ensayos clínicos se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionarios de A771726. Sin una dosis de carga, se estima que la obtención de los niveles plasmáticos estacionarios puede requerir cerca de dos meses de dosificación. En ensayos a dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó con las concentraciones plasmáticas de A771726 y la dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de 20 mg/día, las concentraciones plasmáticas medias de A771726 en el estado estacionario es de aproximadamente 35 pg/ml. En el estado estacionario, los niveles plasmáticos se acumularon aproximadamente 33 a 35 veces en comparación con la dosis única.
Distribución
En el plasma humano, A771726 se une extensamente a las proteínas (albúmina). La fracción de A771726 no ligada a proteínas es de, aproximadamente, el 0,62 %. La unión de A771276 es lineal en el rango de concentración terapéutico. La unión de A771726 aparece ligeramente reducida y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. El hecho de que A771726 se una extensamente a las proteínas puede originar el desplazamiento de otros fármacos altamente ligados. Sin embargo, los estudios in vitro de interacción con warfarina en la unión a las proteínas plasmáticas a concentraciones clínicamente relevantes, no mostraron ninguna interacción. Estudios similares muestran que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al A771726, mientras que la tolbutamida produce un incremento de 2 o 3 veces en la fracción no unida a proteínas del metabolito A771726. Este metabolito desplaza de su unión a proteínas al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción no ligada de estos fármacos se incrementa solamente entre un 10 % y un 50 %. No hay indicios de que estos efectos sean clínicamente relevantes. En consistencia con la importante unión a proteínas, A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11 litros). No hay una captación preferencial en los eritrocitos.
Biotransformación
Leflunomida se metaboliza a un metabolito principal (A771726) y otros muchos metabolitos menores incluyendo a TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de leflunomida a A771726 y el metabolismo subsecuente de A771726 no están controlados por un único enzima y se ha visto que ocurre en las fracciones celulares citosólicas y microsomales. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), indican que, in vivo, los enzimas CYP están involucrados en el metabolismo de leflunomida solamente en una pequeña parte.
Eliminación
La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml/h. La semivida de eliminación en pacientes es de aproximadamente 2 semanas. Tras la administración de una dosis radiomarcada de leflunomida, la radioactividad fue igualmente excretada en orina y heces, probablemente por eliminación biliar y urinaria. A771726 fue aún detectable en orina y heces 36 días después de una administración única. Los principales metabolitos en orina fueron compuestos glucurónidos derivados de leflunomida (principalmente en las muestras de 0 a 24 horas) y un ácido oxalínico derivado de A771726. El principal componente en heces fue A771726.
En el hombre, se ha demostrado que la administración de una suspensión oral de carbón activo en polvo o de colestiramina produce un aumento rápido y significativo de la tasa de eliminación y disminución de las concentraciones plasmáticas de A771726 (ver sección 4.9). Se considera que esto puede deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del ciclo enterohepático.
Farmacocinética en insuficiencia renal
La leflunomida se administró en una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes sometidos a hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (DPCA). Parece que la farmacocinética de A771726 en pacientes sometidos a DPCA es similar a la de voluntarios sanos. Se ha observado que en individuos hemodializados A771726 se elimina más rápidamente aunque esta rápida eliminación no se debe a la extracción del fármaco durante la diálisis.
Farmacocinética en insuficiencia hepática
No se dispone de datos del tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo A771726 se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina a través de metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos podrían verse afectados por una disfunción hepática.
Farmacocinética en población pediátrica
Se ha estudiado la farmacocinética de A771726 después de la administración de leflunomida por vía oral en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide infantil poliarticular (artritis reumatoide juvenil o ARJ) en un rango de edad comprendido entre 3 y 17 años.
Los resultados de los análisis farmacocinéticos del ensayo en esta población han demostrado que los pacientes pediátricos con un peso corporal ^ 40 kg tienen una exposición sistémica reducida (medida con Css) de A771726 comparados con pacientes adultos con artritis reumatoide (ver sección 4.2).
Farmacocinética en pacientes de edad avanzada
Los datos farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada (>65 años) son limitados pero consistentes con la farmacocinética en adultos jóvenes.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
La leflunomida se ha evaluado en estudios de toxicidad aguda en el ratón y la rata, tras administración oral e intraperitoneal. La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un periodo de hasta 3 meses, a ratas y a perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y nódulos linfáticos.
Los efectos adversos más importantes fueron anemia, leucopenia, disminución del número de plaquetas y panmielopatía, y reflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN). En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz y Howell-Jolly. Se observaron otros efectos adversos en el corazón, hígado, córnea y tracto respiratorio que podrían explicarse como infecciones debidas a la inmunosupresión. La toxicidad en animales se encontró a dosis equivalentes a las dosis terapéuticas humanas.
Leflunomida no fue mutagénica. Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente información para conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo.
En un estudio de carcinogénesis en rata, la leflunomida no mostró potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogénesis en ratón, se observó un aumento en la incidencia de linfomas malignos en los machos del grupo que recibía la dosis más alta, que se consideró producido por la actividad inmunosupresora de la leflunomida. En el ratón hembra se observó un aumento dosis-dependiente en la incidencia de adenomas bronquiolo-alveolares y de carcinomas de pulmón. La relevancia de estos hallazgos en el ratón respecto al uso clínico de leflunomida es incierta.
La leflunomida no fue antigénica en modelos animales.
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la leflunomida resultó embriotóxica y teratogénica a dosis en el rango terapéutico humano en ratas y conejos, también se observó que produce reacciones adversas en los órganos reproductores masculinos. La fertilidad no se redujo.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Almidón de maíz Povidona (E1201)
Crospovidona (E1202)
Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio (E470b)
Lactosa monohidrato
Recubrimiento del comprimido:
Talco (E553b)
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (sólo para la dosis de 20 mg)
Macrogol 8000
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Período de validez
5 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister: Blister de aluminio/aluminio.
Leflunomida Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película está disponible en envases conteniendo 30, 90, 100, 150 y 200 comprimidos recubiertos con película.
Leflunomida Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película está disponible en envases conteniendo 30, 90, 100, 150 y 200 comprimidos recubiertos con película.
Leflunomida Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película está disponible en envases conteniendo 3 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorio STADA, S.L.
Frederic Mompou, 5
08960 Sant Just Desvern (Barcelona)
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2014